Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с неуклонным ростом заболеваемости и смертности, уровень которых выведет эту патологию на третье место в мире по прогнозам ученых к 2020 году [1]. На сегодняшний день разработаны практические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD), где подробно учтены разносторонние аспекты курации этой нозологии. Однако, сложность клинической картины заставляет ученых искать новые подходы к оценке заболевания, в том числе - прогноза летального исхода в связи с декомпенсацией легочных функций. Таким инструментом, предложенным и успешно применяемым с 2004 года, является индекс BODE [2]. Шкала BODE используется, в том числе для работы с пациентами, имеющими целый ряд сопутствующих соматических заболеваний, как показатель, интегрирующий топические и системные показатели.
Синдром алкогольной зависимости (САЗ) - не менее распространенная проблема современного общества, сопровождающаяся поражением всех органов и систем, и, как следствие, часто встречается среди пациентов пульмонологического профиля [3]. Табакокурение, основная причина бронхообструктивной болезни легких, как правило, сочетается со злоупотреблением спиртным и алкоголизмом [4]. При работе с пациентами, зависимыми от алкоголя, необходимо принимать во внимание не только психиатрическую составляющую болезни, но и полиорганность поражения, повышающую риск летальности и требующую пристального внимания врачей многих специальностей [3]. В какой степени алкоголизм, как самостоятельный фактор, оказывает влияние на прогноз летальности у лиц с ХОБЛ, на сегодняшний день изучено недостаточно.
Цель исследования: изучить прогноз риска смерти у больных ХОБЛ, подверженных алкогольной аддикции (алкоголизму), с использованием интегральных значений шкалы BODE.
Материал и методы. В ходе выполнения работы было обследовано 78 мужчин с ХОБЛ в возрасте от 54 до 69 лет (средний возраст составил 60,83 года), обратившихся за медицинской помощью в Смоленскую центральную районную больницу. Пациенты предъявляли классические жалобы на кашель, одышку и отделение мокроты. Диагностический поиск проведен согласно существующим стандартам оказания медицинской помощи больным ХОБЛ, что позволило исключить другие бронхо-легочные заболевания со схожей клинической симптоматикой [1].
Критерии включения: мужчины в возрасте старше 40 лет, наличие ХОБЛ вне обострения (диагноз установлен и верифицирован согласно критериям Global initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) 2016), назначенное базисное лечение согласно GOLD 2016, стандарту оказания медицинской помощи пациентам ХОБЛ; подтверждение пациентом факта приема назначенной терапии; проживание в Смоленском районе Смоленской области.
Из исследования исключались лица с декомпенсацией соматической патологии, в том числе связанной с наличием синдрома алкогольной зависимости (САЗ).
Спирометрия выполнена на спирографе MicroSpiro I с оценкой стандартных показателей функции внешнего дыхания. Обратимость бронхиальной обструкции оценивалась по динамике объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV1,%) в ответ на 400мгк сальбутамола [3]. В зависимости от постбронходилятационных показателей (FEV1, %) больные распределены в группы согласно степени тяжести бронхиальной обструкции.
Оценка прогноза летальности произведена с использованием шкалы BODE. Индекс предполагал присвоение 0 баллов при FEV1>64%, 1 балл - при FEV1=50-64%, 2 балла - при FEV1=36-49%, 3 балла - при FEV1<36%. В рамках методики проведена объективизация одышки по шкале модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета - по шкале mMRC (0 баллов при mMRC=0-1, 1 балл - при mMRC=2, 2 балла - при mMRC=3, 3 балла - при mMRC=4); оценена толерантность к физической нагрузке - по итогам выполнения теста с шестиминутной ходьбой (6МWT) [8] (0 баллов при пройденном расстоянии>350м, 1 балл - при 6МWT=250-349м, 2 балла - при 6МWT =150-249м, 3 балла - при 6МWT<150м). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитан по формуле: вес,кг/рост,м2 (0 баллов при ИМТ>21кг/м2, 1 балл при ИМТ<21кг/м2).
Полученное число баллов соответствовало вероятности летального исхода по истечении года, двух лет, 52 месяцев: 0-2 балла - 2%, 6%, 19%; 3-4 балла - 2%, 8%, 32%; 4-6 баллов - 2%, 14%, 40%; 7-10 баллов - 5%, 31%, 80% соответственно.
Распределение пациентов по стадиям САЗ проведено на основании критериев, изложенных в Национальных рекомендациях по наркологии (2016) [3]. О признаках САЗ свидетельствовало наличие как минимум трех из ниже перечисленных критериев за определенное время в прошедшем году: сильная потребность или необходимость принимать алкоголь; нарушение способности контролировать прием спиртного - начало употребления, окончание, дозировку; синдром отмены алкоголя, при котором прием психически активного вещества прекращается или уменьшается; признаки изменения толерантности - увеличение дозы вещества, необходимой для достижения эффекта, ранее производимого более низкими дозами, либо ее снижение; прогрессирующий отказ от альтернативных интересов в пользу употребления алкоголя; увеличение времени, необходимого для приобретения и приема вещества или восстановления после его действия; продолжение употребления спиртного, несмотря на очевидные вредные последствия.
Стратификация по стадиям САЗ проведена с использованием международной классификации болезней (рубрика F1), описывающей 3 стадии алкогольной зависимости: начальную (I), развернутую (II), терминальную (III)[3]. В ходе клинического интервью с пациентом устанавливались признаки, соответствующие той или иной стадии САЗ. К I стадии САЗ относили пациентов со следующими особенностями анамнеза: частые, более 3 раз в неделю, злоупотребления алкоголем; первичное влечение к алкоголю; рост толерантности к алкоголю; снижение количественного контроля; эпизодические псевдозапои по 2-3 дня злоупотребления алкоголем без изменения аффекта с возможностями прекращения его приема под влиянием окружающей обстановки; начало формирования синдрома отмены с возможностью ситуационного контроля; первые признаки изменения простого алкогольного опьянения. При II стадии САЗ у пациентов выявлялись четко выраженные псевдозапои или постоянное злоупотребление; максимальная толерантность; максимальные дозы спиртного, необходимые для достижения состояния эйфории; атипичные варианты простого алкогольного опьянения (дисфорический, депрессивный, истерический, параноидный, эксплозивный, эпилептоидный, маниакальный и др.); выраженный синдром отмены алкоголя; формирование органического расстройства личности; социальные и соматические последствия зависимости. Терминальная стадия САЗ предполагала выявление следующих основополагающих симптомов: перемежающаяся форма злоупотребления алкоголя, в том числе суррогатов, алкоголизация преимущественно в одиночку; утяжеление синдрома отмены до крайне выраженного характера; нарушения сна; снижение толерантности к алкоголю; истинные запои (тяжелые органические депрессивные состояния); выраженные и стойкие изменения личности с формированием деменции.
Статистическая обработка произведена с помощью лицензионной программы SPSS 17. Исследуемые подгруппы составили меньше 60 человек, в связи с чем для анализа применен критерий U Манна-Уитни, оценка медиан со значением квартилей 25% и 75%.
Результаты. В ходе анализа получено следующее распределение пациентовпо степени бронхиальной обструкции: I - у 17 человек (21,8%), II - у 42 человек (53,8%), III - у 14 человек (17,9%), IV - у 5 человек (6,4%). Среди больных 32 человека не были подвержены алкоголизму (41%), 16 пациентов - страдали I стадией САЗ (20,5%), 16 пациентов - страдали II стадией (20,5%), 14 пациентов - III стадией САЗ (17,9%).
В общей совокупности отмечено преобладание лиц с умеренными нарушениями бронхиальной проходимости (FEV1>50% у 59 человек, 75,6%), при этом существенного преобладания какой-либо стадии САЗ не выявлено.
Для оценки прогноза хронической обструктивной болезни легких применена шкала BODE, учитывающая объективные (расстояние, пройденное за 6 минут) и субъективные (объективизированный уровень одышки по шкале mMRC) параметры толерантности к нагрузке, индекс массы тела, уровень легочной вентиляции.
Рассмотрена динамика индекса BODE среди пациентов с разной степенью ХОБЛ на фоне наличия и отсутствия алкоголизации (рис. 1). В группе лиц без САЗ (САЗ-0) с ХОБЛ I степени - 5 человек, II - 15, III - 10, IV - 2 человека.; в страте с САЗ (САЗ+) с ХОБЛ I степени - 12 человек, II - 27, III - 4, IV - 3 человека.
Рис. 1. Динамика индекса BODE у пациентов с ХОБЛ I-IV степени на фоне прогресса САЗ.
Обращает на себя внимание более низкие показатели индекса BODEв группе пациентов с синдромом алкогольной зависимости при наличии легких и среднетяжелых нарушений вентиляции. Детализация индекса BODE в этих группах показала, что лица с САЗ субъективно менее тягостно оценивают имеющуюся у них одышку по шкале mMRC и способны выполнить большую нагрузку в тесте с шести минутной ходьбой, что вероятно связано с имеющими место нарушениями со стороны центральной нервной системы, снижающими критичность происходящих событий и потенциальное их влияние на последствия происходящего. Показатели индекса BODE свидетельствовали о закономерном ухудшении прогноза в отношении риска смерти от ХОБЛ в обоих группах пациентов при прогрессирующем ограничении вентиляции. При этом индекс BODEв группе больных с САЗ превысил показатели лиц без САЗ за счет динамики отдельных критериев индекса.
Рассмотрены отдельные критерии индекса BODE в группе пациентов с умеренным ограничением бронхиальной проходимости - FEV1>50%, n=59, в зависимости от наличия или отсутствия у них сопутствующего алкоголизма, а так же при его терминальной стадии (табл. 1).
Таблица 1. Критерии индекса BODE в группе пациентов с умеренным ограничением бронхиальной проходимости - FEV1>50%, n=59, на фоне САЗ
Примечание: *U=244,00; p=0,010; **U=274,50; p=0,058.
Лица, подверженные САЗ, с умеренными явлениями бронхиальной обструкции, продемонстрировали несколько лучшие показатели прогноза по сравнению с пациентами, не подверженными алкоголизации. Несколько более оптимистичный прогноз пациентов с FEV1>50% был связан со значительно меньшим уровнем одышки на фоне наличия САЗ, при этом лица с терминальной формой зависимости продемонстрировали наилучшие субъективные показатели диспноэ на фоне незначительного повышения уровня легочной вентиляции. На III стадии САЗ пройденное за 6 минут расстояние в среднем сократилось на 58,13м. Разнонаправленная динамика объективных и субъективных данных свидетельствовала в пользу недооценки пациентами с САЗ уровня одышки при применении опросника mMRC. Индекс массы тела, как интегральный показатель системных проявлений, не достигал порогового значения 21 кг/м2и не повлиял на результирующий балл - системные проявления в исследуемой выборке не характерны для большинства пациентов (что, более вероятно, было связано с возрастной категорией и умеренными проявлениями соматических заболеваний).
Рассмотрены отдельные критерии индекса BODE в группе пациентов с тяжелым ограничением бронхиальной проходимости - FEV1<50%, n=19, в зависимости от наличия или отсутствия у них сопутствующего алкоголизма,а так же его терминальной стадии (табл. 2).
Таблица 2. Критерии индекса BODE в группе пациентов с тяжелым ограничением бронхиальной проходимости - FEV1<50%, n=19, на фоне САЗ
Примечание: *U=5,00; p=0,001; ** U=17,50; p=0,036.
Тяжелые нарушения вентиляции ассоциировались с возрастанием вероятности летального исхода у больных с САЗ. Отмечено закономерное ухудшение вентиляции, одышки, толерантности к нагрузке на фоне прогрессирования алкоголизма. При этом основным фактором, приводящим к повышению риска летальности от ХОБЛ у лиц с САЗ, явился индекс массы тела - интегральный показатель выраженности системного воспаления. Алкогольная зависимость ассоциировалась с гипотрофией вплоть до кахексии, что свидетельствовало о неблагоприятном соматическом статусе и прогнозе пациентов этой группы.
Обсуждение. Шкала BODE, разработанная в 2004 году, позволяет прогнозировать вероятность летального исхода от необратимой бронхиальной обструкции на основе анкетных и объективных параметров, доступных для определения практически в любой клинике. Отмечена ее большая чувствительность по сравнению с ОФВ1в связи с введением интегральных параметров оценки соматического статуса [2]. Успешное применение методики подчеркивает ее практическую ценность, при этом риски можно оценить в динамике - все четыре компонента потенциально могут быть улучшены с помощью терапии. На сегодняшний день в литературе имеются данные об успешном использовании индекса при оценке статуса здоровья пациентов, страдающих ХОБЛ в сочетании с кардиоваскулярными, гастроэнтерологическими, специфическими инфекционными и другими заболеваниями [2].
Широкое распространение алкоголизма в исследованной выборке (59%) повышает значимость распознавания и учета влияния злоупотребления этанолом на прогноз исхода хронической обструктивной болезни легких. Динамика индекса BODE, полученная в нашем исследовании в группе лиц с САЗ, соответствовала таковой в контрольной группе - отмечено прогрессивное увеличение вероятности летального исхода с ростом ограничения вентиляции (рис.1) - что свидетельствовало о валидности методики для этой страты пациентов, и согласуется с данными литературы.
Учеными описаны различные аспекты отрицательного влияния этанола на респираторный тракт, в частности потенцирование развития перифокальной эмфиземы легких [1], нарушение образование альвеолярных макрофагов, активация перекисного окисления липидов с последующей иммуносупрессией. Изучены разнообразные время- и дозозависимые эффекты этилового спирта на скорость мукоцилиарного клиренса [5]. Эти данные дают основания предполагать ухудшение прогноза у лиц с ХОБЛ при сопутствующем САЗ. Однако, в ходе нашего исследования получено умеренное снижение баллов BODE в среднем на 1 балл - у лиц с умеренными ограничениями вентиляции - FEV1>49,9% - при наличии САЗ (табл.1). Этот результат, вероятно, связан с недооценкой пациентами уровня одышки, объективизированного по шкале mMRC, о чем свидетельствовала разнонаправленная динамика субъективно ощущаемого диспноэ (снижение mMRC на 1 балл) и расстояния, пройденного за 6 минут (сокращение на 58,13 м) (табл. 1). Согласно данным литературы, нарушения высшей нервной деятельности, вызванные САЗ - токсическая микро- и макроангиопатия, реализуются в энцефалопатию с когнитивной дисфункцией, что нарушает критичность восприятия пациента и влияет на результаты анкетирования [3]. Эти явления различной степени выраженности характерны в том числе для молодых лиц на поздних стадиях алкоголизации. В нашем исследовании наиболее позитивное восприятие одышки при наименьшем расстоянии, пройденном за шесть минут, продемонстрировали именно пациенты с терминальным САЗ, что соотносится с данными литературы. Результаты позволили предполагать искажение результатов анкетирования по mMRC с последующим отражением на прогнозе летальности от хронической бронхиальной обструкции у больных с ХОБЛ I-II степени в виде снижения индекса BODEв среднем на 1 балл. Учитывая умеренное влияние бронхообструкции на клиническое течение болезни в этой страте и возрастные ограничения выборки (54-69 лет), отсутствие падения ИМТ как маркера системных проявлений заболевания, закономерная динамика ухудшения прогноза на фоне падения FEV1,%, этот показатель не влияет на валидность шкалы.
Лица с тяжелыми ограничениями вентиляции (FEV1<50%) продемонстрировали не только однонаправленное падение объективных и субъективных критериев переносимости физической нагрузки на фоне САЗ, но и значительное ухудшение трофического статуса - прослеживалось снижение ИМТ на 5,57 кг/м2, до 25% пациентов имели ИМТ меньше 19 кг/м2 (табл.2). В отношении ХОБЛ падение ИМТ является показателем системного воспаления. Литературные данные подчеркивают тесную взаимосвязь характерной гипотрофии с наличием необратимого ограничения бронхиальной проходимости [1].Описан целый ряд гуморальных факторов (ФНО, интерлейкин - 6), обусловливающих изменение морфологии легочной ткани, стимулирующих образование эмфиземы, а при системном воздействии в связи с отсутствием апоптоза иммуноактивных клеток - вызывающих активный катаболизм белка. Это ведет к потере массы поперечно-полосатой мускулатуры, остеопорозу, гипотрофии большой части скелетных мышц: плечевого пояса, рук, грудной клетки, брюшного пресса, нижних конечностей [6].Дыхательные мышцы в патологический процесс вовлекаются значительно позже - с развитием синдрома утомления нарастают признаки дыхательной недостаточности. Снижение ИМТ опосредуется так же нарушением пищеварения [7]. В ходе новых исследований появляются данные о вторичном нарушении процесса всасывания белков, жиров и углеводов у больных ХОБЛ средней и тяжелой степеней, коррелирующая с прогрессом бронхиальной обструкции, что так же сказывается на ИМТ [7].
Снижение нутритивного статуса - так же характерная черта алкоголизации. Повреждение этанолом предполагает, в первую очередь, поражение сосудистых и клеточных мембран. Сочетание этих процессов приводит к хронической гипоксии, которая вместе с непосредственным действием этанола на клетки и ткани, обусловливает развитие в органах дистрофических, атрофических и склеротических процессов, выраженность которых коррелирует с прогрессией алкогольной болезни. Наиболее ярким отражением указанных процессов является кахексия, обусловленная как избыточным катаболизмом белка, так и нарушением поступления и всасывания протеинов, липидов, углеводов на фоне внутри- и внешнесекреторной панкреатической недостаточности, сниженной функции печени, хронического гастроэнтероколита - соматических проявлений САЗ.
Таким образом, различная по своей природе патология - ХОБЛ и САЗ, - реализуется в неспецифические системные эффекты в виде снижения ИМТ вплоть до кахексии. В нашем исследовании получено значительное снижение массы тела пациентов на фоне САЗ, что, более вероятно, является результатом сочетания патологических процессов, описанных в литературе. Индекс BODE, согласно полученным данным, отражал значительное ухудшение соматического статуса и прогноза больных с тяжелым ограничением вентиляции, подверженных САЗ (табл. 3), что согласуется с описанными в литературе клинико-функциональными проявлениями алкоголизма. Применение шкалы BODE позволило более полно оценить состояние здоровья этой группы пациентов
Заключение. Наличие у больных ХОБЛ синдрома алкогольной зависимости повышает прогноз риска смерти при тяжелых и крайне тяжелых вентиляционных нарушениях (III-IV степень по GOLD).
При наличии терминальной стадии САЗ отмечается некоторое повышение риска смерти больных ХОБЛ независимо от степени, имеющей место бронхообструкции.
Пациенты с ХОБЛ (I-II степень по GOLD)при наличии синдрома алкогольной зависимости демонстрируют тенденцию к занижению тяжести имеющихся у них нарушений при использовании стандартных опросников mMRC при сопоставимых показателях толерантности к физической нагрузке в тесте с шестиминутной ходьбой.
Индекс BODE является эффективным инструментом оценки соматического статуса и прогноза риска смерти у больных с ХОБЛ с синдромом алкогольной зависимости, благодаря включенным в него интегральным объективным показателям - индексу массы тела и толерантности к физической нагрузке, оцененной по тесту с шестиминутной ходьбой.