Маркеры рецидива поверхностного рака мочевого пузыря
ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия
Росздрава»
В текущей литературе хорошо освещено диагностическое применение
маркеров при раке мочевого пузыря (РМП). Имеются полные систематические обзоры о маркерах для
выявления первичных переходноклеточных карцином [1-9]. Однако недостаточно сведений,
сравнивающих диагностическую ценность маркеров рецидива (recurrence markers) в ведении
больных
после трансуретральной резекции (ТУР). В связи с этим мы решили изложить
обобщенные данные о мочевых и сывороточных маркерах рецидива РМП, а
также сравнить их чувствительность и специфичность.
При ведении больных с переходноклеточным раком мочевого пузыря
уролог сталкивается с двумя важнейшими проблемами, обусловливающими
необходимость длительного диспансерного наблюдения и профилактической
иммуно- и химиотерапии [10]. Это проблема рецидива опухоли после трансуретральной резекции и
проблема прогрессирования, т.е. инвазия – переход
опухоли из поверхностной в глубокую и метастазирование. Частота рецидивирования составляет
60-85%, а прогрессия 20% при папиллярном раке, раке
in situ 30% [11, 12].
К причинам рецидива относятся очаги рака in situ, пропущенные при
первой ТУР, возможность имплантации клеток при первой операции, неустраненные
этиологические факторы [13].
Для выявления рецидивов выполняется послеоперационное наблюдение больных: контрольная
цистоскопия через каждые 3 месяца в первые 1,5 –
2 года, 1 раз в 6 месяцев в последующие 2 года [3], в том числе с флюорохромами,
гистопатологическое исследование, исследование на маркеры прогрессии и рецидивирования.
Такой контроль позволяет надежно обнаружить
рецидивные опухоли. Однако фиброцистоскопия наряду с преимуществами
имеет и ряд недостатков, среди которых на первом месте стоит неудобство
для больного, вероятность осложнений, в первую очередь инфекции,
высокая стоимость, необходимость высококвалифицированного персонала. По данным Almallah Y.Z. и
соавт. [14], риск развития инфекции, даже после гибкой
цистоскопии составляет 10%.
Тем не менее, золотым стандартом обнаружения рецидива поверхностного переходноклеточного
РМП является контрольная цистоскопия с биопсией [13]. С их помощью устанавливается стадия и
степень дифференцировки опухоли, которые необходимы для прогноза и выбора метода
лечения.
Конечной целью исследований посвященных диагностике рецидива РМП является открытие такого
маркера, или комбинации маркеров, позволяющих
отказаться от цистоскопии в послеоперационном периоде в пользу менее инвазивных лабораторных
исследований мочи и крови. Для этого необходима высокая специфичность, т.к. в обратном случае
тест будет давать много ложно-положительных результатов, а значит дополнительных цистоскопий.
В
тоже время маркер должен иметь достаточную чувствительность, по крайней
мере, для низкодифференцированных опухолей G3 из-за высокой частоты
прогрессии.
По цели определения опухолевые маркеры делятся на маркеры риска,
скрининговые маркеры, диагностические маркеры, маркеры молекулярной
классификации, прогностические маркеры, маркеры рецидива, маркеры инвазии и
метастазирования [15]. Скрининг на РМП не проводится в связи с
тем, что 70% впервые выявляемых опухолей поверхностные и прогноз для
жизни благоприятный. Роль маркеров риска и молекулярной классификации
спорна, поэтому остаются диагностические маркеры, маркеры рецидива, прогрессии и метастазов
(табл. 1). По функции маркеры делятся на опухолевые
антигены, антигены групп крови, онкогены и продукты их экспрессии, регуляторы клеточного
цикла, маркеры пролиферации, маркеры ангиогенеза, молекулы клеточной адгезии, протеазы
внеклеточного матрикса и базальной
мембраны, пептидные факторы роста и их рецепторы, маркеры апоптоза [10,
16]. По исследуемому материалу маркеры рака мочевого пузыря делятся на
тканевые, мочевые, сывороточные маркеры. Такое разделение в большой мере условно, потому что
один и тот же маркер можно определить 2-3 методами в ткани, моче и крови. Кроме того, для
многих маркеров доказана корреляция одновременно и с рецидивом и с прогрессией опухоли. Для
качественного и количественного определения маркеров используются
иммуногисто(цито-)химическое исследование, твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА),
радиоимунный анализ (РИА), in situ гибридизация, реакция латекс-агглютинации,
автоматизированная цитометрия, реакция непрямой гемагглютинации (РНГА), полимеразная цепная
реакция (ПЦР), ПЦР с обратной транскриптазой.
Тканевые маркеры определяются в основном с целью дифференциального диагноза, позволяющего
установить происхождение низкодифференцированной опухоли [17]. Наиболее изученными к
настоящему времени являются белки регуляторы клеточного цикла (p53, pRb, mdm2, Ki-67),
молекулы
клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е кадгерин, катенин). Делаются попытки использовать p53 в
качестве независимого прогностического фактора
[18-22] и оценки ответа на лечение [22-25]. Malats N.R. и соавт. [26] выполнили систематический
обзор и мета-анализ 430 первичных исследований последнего десятилетия, посвященных
прогностической роли
гиперэкспрессии и мутации p53 и пришли к выводу, что изменения p53 слабо предсказывают
рецидив, прогрессию и выживаемость при РМП в сравнении с обычными
прогностическими факторами.
Сывороточные маркеры применяются для диагностики гематогенных и
лимфогенных метастазов. Из них чаще упоминается уроплакин II, цитокератин 20 и РЭФР [27-31].
Исследованиями Mizutani Y. и соавт. [32, 33] была установлена связь сывороточных уровней
остеопротегерина и ингибиторов апоптоза sFas, sFas(L) c удлинением безрецидивного
послеоперационного промежутка. Однако для оценки чувствительности и специфичности
требуются дополнительные исследования, включающие сравнение с цистоскопией.
Таблица 1
Классификация маркеров рака мочевого пузыря
1. По функции [10]:
· Опухолевые антигены: T138
· Антигены групп крови: ABO, Льюис X
· Онкогены и продукты их экспрессии: c-H-ras, c-myc, her-2/neu
· Регуляторы клеточного цикла: p53, pRb, р21, mdm2, Ki-67
· Маркеры пролиферации: Ki-67, PCNA (антиген ядра пролиферирующей
клетки)
· Маркеры ангиогенеза: фактор роста (ФР) фибробластов, эпидермальный
ФР, ФР эндотелия сосудов, тромбоспондин-1, ангиостатин, ИЛ-1, ИЛ-12
· Молекулы клеточной адгезии: Е кадгерин, катенин, ICAM-1, VCAM-1, селектины, интегрины,
десмосомы.
· Протеазы внеклеточного матрикса и базальной мембраны: ламинин P1,
катепсин D, матриксная металлопротеаза
· Пептидные факторы роста и их рецепторы: ФР фибробластов, трансформирующий ФР, ФР
эндотелия сосудов, рецептор эпидермального ФР (РЭФР)
· Маркеры апоптоза: Fas, sFas(L), bcl-2, bax
2. По исследуемому материалу:
· Мочевые маркеры: NMP22, FISH, ИммуноЦит, CYFRA21-1, Льюис X,
Минисателлит, FDP, Цитометрия, КвантиЦит, Цитокератин 20, BTA, TPS,
теломераза, UBS
· Сывороточные маркеры: muc7, sICAM, sCYFRA21-1, TPA, EGFR, p53,
sFas(L), sCytokeratin20, остеопротегерин, p16, TGF β
· Тканевые маркеры: p53, pRb, Ki67, PCNA, c-H-ras, c-myc, mdm2, c-jun, her2/neu, РЭФР, Е
кадгерин
3. По цели определения [15]:
· Диагностические маркеры: Минисателлит, CYFRA21-1, Льюис X, ИммуноЦит, NMP22, FISH, BTA,
Цитометрия
· Маркеры рецидива: c-H-ras, c-myc, her-2/neu, basic FGF, VEGF, Е кадгерин, sFas(L)
· Маркеры прогрессии: c-H-ras, c-myc, her-2/neu, EGFR
· Маркеры метастазов: Уроплакин II, цитокератин 20, РЭФР
Мочевые маркеры наиболее широко используются в клинике. Из табл.
2 следует, что большинство маркеров имеет чувствительность выше в сравнении с цитологическим
исследованием мочевого осадка. В тоже время, все
мочевые и сывороточные маркеры дают много ложноположительных результатов, обуславливая
низкую специфичность и требуя назначения уточняющей цистоскопии. По мнению Konety B.R. и
соавт. [8], специфичность мочевых маркеров повышается при одновременном выполнении набора
тестов
или анализа одного маркера с цитологическим исследованием. Недавнее исследование показало,
что лейкоцитурия, пиурия и гематурия вместе или по
отдельности снижают специфичность мочевых маркеров в среднем на 10%
[34]. Более того, обсуждается влияние внутрипузырных инстилляций БЦЖ и
химиопрепаратов на достоверность маркерных тестов. Отсюда можно выделить два пути
повышения надежности маркерных исследований: комбинация
двух и более анализов на маркеры рецидива, профилактика и лечение доброкачественных
заболеваний мочевыводящих путей (цистита, пиелонефрита,
доброкачественных опухолей, мочекаменной болезни, простатита).
Таблица 2
Мочевые маркеры рецидива рака мочевого пузыря
Как считает van Rhijn B.W. и соавт. [35], в настоящее время для выявления рецидива
наиболее целесообразно применение следующих мочевых
маркеров: минисателлитный анализ, флюоресцентный РИА на цитокератин
21-1, иммуноцитохимические анализы (ИммуноЦит, ЛьюисХ антиген), белок
ядерного матрикса 22, флюоресцентная гибридизация in situ. Тем не менее,
разрыв между открытыми маркерами и их внедрением в клинику остается.
Так, из 17 мочевых маркеров в США допущены к клиническому применению
только 6. К сожалению, в России стандартные наборы не производятся, рутинно выполняется только
цитологическое исследование осадка.
Таким образом, тканевые маркеры РМП наряду со стадией, степенью
дифференцировки, размером и количеством опухолей, локализацией опухоли
могут быть использованы в качестве прогностических маркеров. Сывороточные и мочевые маркеры
хотя и имеют чувствительность и специфичность
ниже, чем у тканевых маркеров, но не требуют инвазивных процедур и могут
быть многократно определены у одного и того же больного для суждения о
биологическом поведении опухоли (возникновении рецидива и прогрессии) и
принятия клинических решений.
Список использованных источников
1. Dey P. Urinary markers of bladder carcinoma. Clin.Chim.Acta 2004; 340: 57-65.
2. Glas AS, Roos D, Deutekom M, Zwinderman AH, Bossuyt PM, Kurth KH. Tumor markers in the diagnosis
of primary bladder cancer. A systematic review. J.Urol. 2003; 169:
1975-82.
3. Lorenzo Gomez MF. El papel de los marcadores tumorales en la consulta de urologia
para el screening, diagnostico y seguimento del cancer de vejiga. Actas Urol.Esp. 2003; 27:
110-6.
4. Droller MJ. Current concepts of tumor markers in bladder cancer. Urol.Clin.North
Am. 2002; 29: 229-34.
5. Tiguert R, Fradet Y. New diagnostic and prognostic tools in bladder cancer.
Curr.Opin.Urol. 2002; 12: 239-43.
6. Ross JS, Cohen MB. Detecting recurrent bladder cancer: new methods and
biomarkers. Expert.Rev.Mol.Diagn. 2001; 1: 39-52.
7. Zaher A, Sheridan T. Tumor markers in the detection of recurrent transitional cell carcinoma
of the bladder: a brief review. Acta Cytol. 2001; 45: 575-81.
8. Konety BR, Getzenberg RH. Urine based markers of urological malignancy.
J.Urol. 2001; 165: 600-11.
9. Burchardt M, Burchardt T, Shabsigh A, De La TA, Benson MC, Sawczuk I. Current
concepts in biomarker technology for bladder cancers. Clin.Chem. 2000; 46: 595-605.
10. Корнеев И.А. Оценка факторов риска у больных раком мочевого пузыря: автореф. дис. канд.
мед. наук. СПб.: 1996.
11. Donat SM. Evaluation and follow-up strategies for superficial bladder cancer.
Urol.Clin.North Am. 2003; 30: 765-76.
12. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, Algaba
F, Vicente-Rodriguez J. Primary superficial bladder cancer risk groups according to
progression, mortality and recurrence. J.Urol. 2000; 164: 680-4.
13. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана,
2001.
14. Almallah Y.Z., Rennie C.D., Stone J., Lancashire M.J. Urinary tract infection and patient
satisfaction after flexible cystoscopy and urodynamic evaluation. Urology 2000; 56: 37-9.
15. Cancer medicine. 6th edn. Hamilton (Canada): BC Decker Inc., 2003.
16. Сафват САМ. Клинико-морфологическая диагностика рака мочевого пузыря с
использованием опухолевых маркеров: автореф. дис. канд. мед. наук. Киев: 1991.
17. Франк Г.А. Иммуногистохимическая характеристика и степень дифференцировки рака мочевого
пузыря. Архив патологии 2002; 64: 16-8.
18. Esrig D, Elmajian D, Groshen S et al. Accumulation of nuclear p53 and tumor progression
in bladder cancer. N.Engl.J.Med. 1994; 331: 1259-64.
19. Glick SH, Howell LP, White RW. Relationship of p53 and bcl-2 to prognosis in
muscleinvasive transitional cell carcinoma of the bladder. J.Urol. 1996; 155: 1754-7.
20. Masters J.R., Vani UD, Grigor KM et al. Can p53 staining be used to identify patients
with aggressive superficial bladder cancer? J.Pathol. 2003; 200: 74-81.
21. Pfister C, Moore L, Allard P et al. Predictive value of cell cycle markers p53, MDM2,
p21, and Ki-67 in superficial bladder tumor recurrence. Clin.Cancer Res. 1999; 5: 4079-84.
22. Underwood MA, Reeves J, Smith G et al. Overexpression of p53 protein and its significance
for recurrent progressive bladder tumours. Br.J.Urol. 1996; 77: 659-66.
23. Lacombe L, Dalbagni G, Zhang ZF et al. Overexpression of p53 protein in a high-risk
population of patients with superficial bladder cancer before and after bacillus Calmette-Guerin
therapy: correlation to clinical outcome. J.Clin.Oncol. 1996; 14: 2646-52.
24. Ovesen H, Horn T, Steven K. Long-term efficacy of intravesical bacillus
CalmetteGuerin for carcinoma in situ: relationship of progression to histological response and p53 nuclear
accumulation. J.Urol. 1997; 157: 1655-9.
25. Sarkis AS, Bajorin DF, Reuter VE et al. Prognostic value of p53 nuclear overexpression
in patients with invasive bladder cancer treated with neoadjuvant MVAC.
J.Clin.Oncol. 1995; 13: 1384-90.
26. Malats N, Bustos A, Nascimento CM et al. P53 as a prognostic marker for bladder
cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol. 2005; 6: 678-86.
27. Gazzaniga P, Gandini O, Giuliani L et al. Detection of epidermal growth factor receptor
mRNA in peripheral blood: a new marker of circulating neoplastic cells in bladder cancer
patients. Clin.Cancer Res. 2001; 7: 577-83.
28. Li SM, Zhang ZT, Chan S et al. Detection of circulating uroplakin-positive cells in
patients with transitional cell carcinoma of the bladder. J.Urol. 1999; 162: 931-5.
29. Lu JJ, Kakehi Y, Takahashi T et al. Detection of circulating cancer cells by reverse
transcription-polymerase chain reaction for uroplakin II in peripheral blood of patients with
urothelial cancer. Clin.Cancer Res. 2000; 6: 3166-71.
30. Retz M, Lehmann J, Roder C et al. Cytokeratin-20 reverse-transcriptase polymerase
chain reaction as a new tool for the detection of circulating tumor cells in peripheral blood and
bone marrow of bladder cancer patients. Eur.Urol. 2001; 39: 507-15.
31. Yuasa T, Yoshiki T, Isono T, Tanaka T, Hayashida H, Okada Y. Expression of transitional
cell-specific genes, uroplakin Ia and II, in bladder cancer: detection of circulating cancer
cells in the peripheral blood of metastatic patients. Int.J.Urol. 1999; 6: 286-92.
32. Mizutani Y, Yoshida O, Ukimura O, Kawauchi A, Bonavida B, Miki T. Prognostic
significance of a combination of soluble Fas and soluble Fas ligand in the serum of patients with
Ta bladder cancer. Cancer Biother.Radiopharm. 2002; 17: 563-7.
33. Mizutani Y, Matsubara H, Yamamoto K et al. Prognostic significance of serum osteoprotegerin
levels in patients with bladder carcinoma. Cancer 2004; 101: 1794-802.
34. Atsu N, Ekici S, Oge OO, Ergen A, Hascelik G, Ozen H. False-positive results of the
NMP22 test due to hematuria. J.Urol. 2002; 167: 555-8.
35. van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer
surveillance: a systematic review. Eur.Urol. 2005; 47: 736-48.
|
Статья опубликована 13.06.2006
|
|
