Динамика показателей эхокардиографии у больных дилатационной кардиомиопатией на фоне 3-х месячной терапии, включающей бета-адреноблокаторы

Республиканский научный центр экстренный медицинской помощи,

г. Ташкент, Узбекистан.

Бета-блокаторы получили свое место в лечении хроническая сердечная недостаточность (ХСН) не так давно, однако уже накоплен значительный багаж доказательств положительного влияния блокады симпатоадреналовой системы у больных ХСН и ДКМП, в частности [1]. Длительное применение карведилола в китайском исследовании [2] способствовало достоверному уменьшению размеров ЛЖ и ЛП, увеличению ФВ ЛЖ и увеличению коронарного резерва по данным допплерографии передней межжелудочковой артерии на фоне пробы с аденозином. Схожие результаты опубликованы и другими исследователями [3], использующими для определения коронарного резерва перфузионную сцинтиграфию миокарда. В исследовании [4] продемонстрирован некоторый положительный эффект на выживаемость больных дополнительного применения бетаблокаторов на фоне терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) по сравнению с монотерапией  иАПФ у больных с наиболее неблагоприятной формой ДКМП – педиатрической. При этом достоверно различия по выживаемости у больных, находящихся на лечении сердечными гликозидами или иАПФ выявлено не было (в отличие от ДКМП у взрослых, где иАПФ показали выраженный положительный эффект). Кроме антиремоделирующего эффекта бета-адреноблокаторов важное место занимает их антиаритмическое действие, что заставляет рассматривать их как средство профилактики аритмических осложнений [5]. Однако побочный эффект активации бета-2-адренорецепторв, приводящий к периферической вазоконстрикции способствует стабилизации порочного круга сердечной недостаточности, активируя нейро-гуморальную регуляцию. Поэтому наиболее оправданным является использование высокоселективных бета-1-адреноблокаторов, таких как бисопролол, или бетаблокаторов с вазодилатирующими свойствами, таких как небиволол или карведилол [3].

Цель исследования: определение структурно-функциональной эффективности терапии ДКМП ишемической и идиопатической формы, включающей бетаадреноблокаторы атенолол и бисопролол.

Материал и методы исследования: Для достижения поставленной цели нами было обследовано 107 больных ДКМП (79 мужчин и 28 женщин), из которых 73 больным был выставлен диагноз «идиопатическая ДКМП» и 34 – «ишемическая ДКМП». Критериями включения больных в исследования явились признаки дилатации левого желудочка (конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) более 5,4 см) и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 36%. Критериями исключения явились наличие постинфарктных аневризм ЛЖ, хроническое употребление алкоголя (более 40 г/сут женщинами и более 80 г/сут мужчинами в течение более 5 лет), терминальные стадии почечной и печеночной недостаточности, признаки активного воспалительного процесса (гипертермия, увеличение скорости оседания эритроцитов более 15 мм/ч, увеличение С-реактивного белка более 6 ед/л), перикардиты, системные заболевания, включая сахарный диабет и заболевания щитовидной железы, суправентрикулярные тахиаритмии с ритмом желудочков более 120 в мин, клапанные и врожденные пороки сердца, заболевания органов дыхания, сопровождающиеся легочной гипертензией. Все больные, включенные в исследование были госпитализированы в кардиологическое отделение Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан (РНЦЭМП МЗ РУз). Все больные, включенные в исследование на момент поступления в клинику не получали базисной терапии, кроме аспирина в дозе 75-150 мг/сут.

Вид ДКМП устанавливался на основании расспроса больного: ДКМП, манифестирующая стенокардией или при наличии инфаркта миокарда в анамнезе относилась к ишемической, в случае манифестации заболевания симптомами хронической сердечной недостаточности – к идиопатической. Дополнительными критериями в пользу ишемической ДКМП являлось наличие атерогенной дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе.

Всем больным, включенным в исследование, назначалась базисная терапия, включающая аспирин 100 мг/сут, лизиноприл (доза титровалась в зависимости от гипотензивной реакции). Больным с мерцательной аритмией и внутриполостным тромбозом дополнительно назначался неодикумарин (доза титровалась для поддержания международного нормализованного отношения в пределах 2-3 ед). Также по показаниям применялась диуретическая терапия, нитраты, триметазидин, сердечные гликозиды.  55 больным в схему терапии был включен бисопролол, остальным (52 больных) – атенолол. Дозы препаратов титровались по хронотропному и гипотензивному эффекту.  Обе группы были сопоставимы по составу, клинической характеристике больных и применяемой терапии

Все больные были исходно и через 3 месяца терапии обследованы эхокардиографически (ЭхоКГ). Оценивались диастолические и систолические диаметры (КДР и КСР) и длины (КДД и КСД) ЛЖ и ПЖ, конечные диастолические объемы (КДО) ЛЖ и ПЖ (с использованием модифицированной формулы Симпсона) и соотношения этих параметров между ЛЖ и ПЖ. Также рассчитывались масса миокарда ЛЖ и степень его сферической трансформации (индекс сферичности – ИСФ ЛЖ, отношение КДР ЛЖ к КДД ЛЖ). Определялась частота выявления раннего (PE/PA<1) и рестриктивного (PE/PA>2) типов диастолической дисфункции ЛЖ.

Исследование проводилось в положении больного лежа на левом боку. КДР и КСР ЛЖ и ПЖ измерялись в левой парастернальной позиции по длинной оси, КДО и КСО желудочков и размеры предсердий измерялись в апикальной 4-х камерной позиции. Трансмитральный кровоток регистрировался в апикальной 2-х камерной позиции.

Все данные обрабатывались с использование программы Statistika for Windows. Достоверность различия показателей между группами оценивалась с использованием непарного критерия Стьюдента, достоверность различия частоты встречаемости признака – с использованием критерия χ2. Данные представлены в таблицах в виде средней арифметической ± стандартная ошибка. Достоверными считались различия в случае вероятности несовпадения менее 5% (p<0,05).

Результаты исследования и обсуждение. В обеих группах сравнения исходно выявлены дилатации полостей сердца, снижение общей сократимости и нарушение диастолической функкции миокарда (табл. 1). 

В процессе лечения наблюдалось уменьшение   частоты  сердечных сокращений ( ЧСС )на 17,16%, (p<0,001 с исходными данными), что связано с отрицательным хронотропным действием бетаадреноблокаторов и, возможно, некоторым улучшением гемодинамики. Однако вклад нормализации гемодинамики в уменьшение ЧСС установить не представляется возможным, поскольку контрольная группа больных ДКМП, не получавших бетаадреноблокаторы, в исследование не включалась. На фоне проводимой терапии в целом по всей когорте больных выявлены достоверные изменения ЭхоКГ показателей. Наблюдалось уменьшение линейных размеров полостей сердца: КДР ЛЖ на 1,30%, КДР ПЖ на 1,01%, длина ЛЖ на 0,73%, длина ПЖ на 0,79% и передне-задний диаметр ЛП на 0,98% (p<0,001 с исходными данными для всех параметров). Параллельно наблюдалось уменьшение КДО ЛЖ (на 1,49%, p<0,001 с исходными данными) и КДО ПЖ (на 0,85%, p<0,001 с исходными данными). Сократимость желудочков увеличилась, что проявилось более выраженным уменьшением КСО: ЛЖ на 2,74% и ПЖ на 3,97% (p<0,001 с исходными данными для обоих параметров). ФВ ЛЖ увеличилась на 3,16% (p<0,001). Ударный объем (УО) также увеличился, на в меньшей степени (на 1,59%) и с меньшей степенью достоверности (p<0,05). Изменение геометрии ЛЖ сопровождалось уменьшением индекса сферичности (на 0,55%, p<0,05). 

Распределение больных по этиологическим типам ДКМП выявило однонаправленные изменения гемодинамики в обеих группах с несколько большим эффектом у больных ишемической ДКМП (табл. 1), однако достоверного различия относительной динамики показателей между группами ишемической и идиопатической ДКМП выявлено не было. 

Таблица 1. Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП на фоне терапии в зависимости от этиологической формы заболевания

Таблица 1. Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП на фоне терапии в зависимости от этиологической формы заболевания

Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения - *, достоверность различия показателей между этиологическими группами - ^. Один знак – p<0,05, два знака –p<0,01, три знака – p<0,001. Достоверных различий относительной динамики между этиологическими группами выявлено не было.

Исследование особенностей ЭхоКГ динамики у больных ДКМП в зависимости от применяемого бета-адреноблокатора продемонстрировало в обеих группах достоверные и однонаправленные сдвиги ЭхоКГ показателей. Относительная динамика параметров была выше в группе больных, получавших бисопролол по сравнению с больными, получавшими атенолол, однако без достижения степени достоверности (табл. 2). Сопоставимость эффектов атенолола и бисопролола подтверждается и тем фактом, что абсолютные значения исследуемых параметров не отличались между группами, как до лечения, так и после 3-х месяцев терапии.

Таблица 2. Динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в зависимости от применяемого бетаадреноблокатора

Таблица 2. Динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в зависимости от применяемого бетаадреноблокатора

Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения внутри групп * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001. достоверных отличий между группами атенолола и бисопролола как до, так и после лечения выявлено не было. Достоверных отличий относительной динамики показателей между группами выявлено не было.

Распределение больных внутри групп терапии по этиологическим типам ДКМП выявило следующие закономерности: при однонаправленной динамике показателей во всех подгруппах, в большинстве случаев наибольшие изменения наблюдались у больных ишемической ДКМП, а среди них – у больных, получавших бисопролол в составе базисной терапии. Однако степень достоверности различия относительной динамики достигнута не была (рис. 1).

Сравнение абсолютных значений исходно и на фоне 3-х месячной терапии (табл. 3) обнаружило, что исходно сопоставимая ЧСС в процессе лечения оказалась достоверно ниже в подгруппах больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической в обеих терапевтических группах. При этом во всех подгруппах достигнуто достоверное снижение показателя. КДР ЛЖ достоверно снижалась во всех подгруппах, при этом у больных ишемической ДКМП КДР ЛЖ, как исходно, так и после лечения была достоверно ниже, чем в случае идиопатической формы заболевания. КДР ПЖ практически не изменилась у больных ишемической ДКМП, при этом оставаясь достоверно ниже, чем у больных идиопатической ДКМП, как исходно, так и после лечения. У больных идиопатической формой заболевания наблюдалось достоверное уменьшение КДР ПЖ. Переднезадний размер ЛП достоверно уменьшался во всех подгруппах, при этом соотношение между больными ишемической и идиопатической ДКМП (у больных ишемической ДКМП – достоверно ниже) сохранялось в обеих группах терапии на протяжении всего периода наблюдения. Длина ЛЖ исходно была сопоставимой в обеих этиологических подгруппах обеих групп терапии. В процессе наблюдения длина ЛЖ достоверно уменьшалась, сохраняя межгрупповые соотношения. Длина ПЖ достоверно уменьшалась только у больных идиопатической ДКМП обеих терапевтических групп, при этом оставаясь значительно больше, чем в группах ишемической этиологии. КДО ЛЖ достоверно снижался у больных идиопатической ДКМП, независимо от применяемой терапии, при этом он оставался значительно больше, чем у больных ишемической ДКМП. У больных ишемической ДКМП достоверное снижение КДО ЛЖ отмечалось только в группе бисопролола. КСО ЛЖ достоверно уменьшалось во всех подгруппах, сохраняя этиологическое соотношение: у больных ишемической ДКМП достоверно ниже, чем в случае идиопатического характера заболевания. Изменения систолического и диастолического объемов ЛЖ характеризуют его сократимость: так, ФВ ЛЖ значительно увеличилась у больных группы бисопролола обеих этиологических форм, и в группе атенолола только у больных идиопатической ДКМП. При этом между подгруппами ФВ ЛЖ была сопоставимой, независимо от применяемого бетаадреноблокатора и этиологической формы заболевания. Систолический и диастолический объемы ПЖ исходно и в конце периода наблюдения были достоверно ниже у больных ишемической ДКМП в обеих группах терапии и несколько снижались во всех подгруппах. Достоверность изменений была достигнута только у больных идиопатической ДКМП на фоне бисопролола для КДО ПЖ и для больных ишемической ДКМП на фоне бисопролола и идиопатической ДКМП на фоне атенолола. УО и ИСФ ЛЖ в процессе терапии значимо не изменились ни в одной из подгрупп, сохраняя этиологическое соотношение (оба показателя были достоверно ниже у больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической в обеих группах терапии).

Таким образом, в обеих группах терапии был отмечен больший эффект терапии на ЧСС у больных ишемической ДКМП и некоторое преимущество в динамике ЭхоКГ показателей, как ЛЖ, так и ПЖ, у больных идиопатической ДКМП. Установлено, что в группе бисопролола у больных ишемической ДКМП достигнуты более выраженные положительные изменения КДО и ФВ по сравнению с больными, получавшими атенолол.  Относительная динамика показателей в процессе терапии не отличалась в зависимости от применяемого бетаблокатора и этиологического типа заболевания.

Таблица 3.  Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП в зависимости от этиологической формы и применяемого бета-адреноблокатора

Таблица 3.  Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП в зависимости от этиологической формы и применяемого бета-адреноблокатора

Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения - *, между больными ишемической и идиопатической ДКМП внутри групп терапии - ^. Один знак – p<0,05, два знака – p<0,01,три знака – p<0,001. Достоверных различий в зависимости от применяемого бетаблокатора внутри этиологических групп выявлено не было.

Рис. 1. Относительная динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в процессе 3-х месячной терапии в зависимости от этиологии заболевания и применяемого бета-адреноблокатора.

Рис. 1. Относительная динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в процессе 3-х месячной терапии в зависимости от этиологии заболевания и применяемого бета-адреноблокатора.

Допплерографическое исследование трансмитрального кровотока (рис. 2) обнаружило, что хотя в группе больных, леченых бисопрололом наблюдалось некоторое увеличение количества больных с PE/PA<1 за счет больных с PE/PA>2 в обеих этиологических подгруппах, а среди больных, леченых атенололом, напротив - уменьшение количества больных с РЕ/РА<1 в пользу больных с РЕ/РА=1-2. Однако указанные изменения не достигали степени достоверности. Таким образом, значимых изменений спектра диастолического наполнения у больных ДКМП, независимо от этиологический формы заболевания и применяемого бетаблокатора не наблюдались. Сохранялось этиологическое различие преобладания больных с РЕ/РА<1 в случае ишемической ДКМП.

Рис. 2. Распределение больных ДКМП по показателю соотношения РЕ/РА в зависимости от применяемого бетаблокатора и этиологии заболевания.

Рис. 2. Распределение больных ДКМП по показателю соотношения РЕ/РА в зависимости от применяемого бетаблокатора и этиологии заболевания.

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что оба варианта терапии оказывали достоверный положительный эффект на размеры, объемы и контрактильную функцию ЛЖ, но не на параметры трансмитрального кровотока.  Относительная динамика показателей не отличалась в зависимости от применяемой терапии и этиологической формы заболевания, однако у больных идиопатической ДКМП на фоне обеих схем терапии наблюдались долее выраженные изменения размеров ЛЖ и ПЖ по сравнению с ишемической ДКМП. Терапия, включающая бисопролол оказывала более выраженный положительный эффект на КДО и ФВ ЛЖ у больных ишемической ДКМП по сравнению с атенололом.

В исследовании [6] обнаружено, что в течение 1-го года терапии бета-адреноблокаторами у 75% больных наблюдалось увеличение фракции выброса ЛЖ на 5% и более. В течение последующих 2,5 лет у больных с первичным положительным ответом наблюдалось дальнейшее увеличение сократимости ЛЖ, в то время как у оставшихся 25% больных (с первичным нулевым или отрицательным ответом) отмечалось дальнейшее ухудшение гемодинамики. На фоне 3-х месячного применения бета-блокаторов у больных ишемической дилатационной кардиомиопатией наблюдается достоверное снижение в крови концентрации провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1β и 6 и фактора некроза опухоли-α с одновременным увеличением фракции выброса ЛЖ и снижением конечных систолического и диастолического объемов. При этом эффект карведилола был выражен достоверно больше, чем метопролола [7]. 6-ти месячное исследование дополнительного применения бета-адреноблокаторов у больных идиопатической ДКМП на фоне стандартной терапии, включающей аИПФ, диуретики и сердечные гликозиды, помимо снижения концентрации провоспалительных цитокинов и улучшения ЭхоКГ показателей выявило положительный эффект бета-адреноблокаторов на выживаемость больных и улучшение функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) [8].  Сегодня бета-адреноблокаторы,включая бисопролол, метопролол и карведилол показаны для всех больных хронической сердечной недостаточностью, которые не имеют противопоказаний. Исследование CIBIS включало 641 больного с умеренной и выраженной сердечной недостаточностью и продемонстрировало высокую эффективность и безопасность применения бисопролола в этой группе больных. Выявлена зависимость прогнозы течения заболевания от степени снижения частоты сердечных сокращений и улучшения систолической функции ЛЖ [9]. В исследовании CIBIC II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II, более 2600 больных) обнаружено значительная меньшая общая смертность и частота внезапной смерти в группе бисопролола, по сравнению с плацебо (11.8% vs. 17.3%; p<0.0001 and 3.6% vs 6.3%, p<0.002; соответственно) [78], в исследовании CIBIC III (1100 больных), в котором применение бисопролола сравнивалось с эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью с ФВ ЛЖ менее 35%, обнаружилась тенденция к лучшей выживаемость в группе больных, принимающих бисопролол [10-13]. Так в этой группе больных отмечалось снижение внезапной смерти в течение первого года после начала терапии, однако увеличивалась смертность от нарастания сердечной недостаточности [14]. Исследования, законченные в 2009 г. внесли свою лепту в исследование роли бета-блокаторов при хронической сердечной недостаточности: исследование CIBIS-ELD [15] показало, что хотя титрование дозы бисопролола и сложнее у больных пожилого возраста, но толерантность и эффективность терапии высокая и сравнима между бисопрололом и карведилолом, исследование B-convinced показало высокую эффективность терапии бетаблокаторами, в том числе на выживаемость, у больных, госпитализированных по поводу декомпенсации сердечной недостаточности по сравнению с прекращением приема бета-блокаторов в связи с падением сократительной функции сердца [16]. Также показана высокая стоимостная эффективность терапии бисопрололом (по результатам CIDIS, CIBIS II). Эго введение в схему терапии значительно снижало расходы на госпитализацию и неотложную помощь [17,18]. Кроме бисопролола получены достоверные данные о положительном эффекте на конечные точки у больных хронической сердечной недостаточностью метопролола (MERIT-HF) [19,20] и карведилола (COPERNICUS, CAPRICОRN) [21-23], в том числе (с несколько меньшим эффектом, чем в основной группе – у больных с фоновой патологией в виде сахарного диабета [24,25]. Одним из открытых вопросов остается выраженность ответа на длительную терапию бетаблокаторов больных с различными видами ДКМП.

Вывод: 3-х месячная терапия, включающая как атенолол, так и бисопролол, способствовала достоверному уменьшению размеров ЛЖ, ЛП и ПЖ. В обеих группах терапии динамика размеров ЛЖ и ПЖ была более выражена в случае идиопатической ДКМП, независимо от применяемого бетаблокатора. В случае ишемической ДКМП бисопролол оказывал более выраженный эффект на КДО и ФВ ЛЖ по сравнению с атенололом. 

Список использованных источников:

  1. Tigen K, Cevik C.Beta-blockers in the treatment of dilated cardiomyopathy: which is the best?// Curr Pharm Des. 2010;16(26):2866-71.
  2. Fan Y, Lin JH, Dong G, Zhu J, Yin F, Yang SS.The effect of carvedilol on coronary flow reserve in patients with dilated Cardiomyopathy// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2010 Mar;49(3):217-9.
  3. Slart RH, Tio RA, van der Vleuten PA, Willems TP, Lubbers DD, Dierckx RA, van Veldhuisen DJ.Myocardial perfusion reserve and contractile pattern after beta-blocker therapy in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.// J Nucl Cardiol. 2010 Jun;17(3):479-85. Epub 2010 Mar 18.
  4. Kantor PF, Abraham JR, Dipchand AI, Benson LN, Redington AN. The impact of changing medical therapy on transplantation-free survival in pediatric dilated cardiomyopathy.// J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 30;55(13):1377-84.
  5. Tsuda E, Matsuo M, Sakaguchi H, Hayashi T, Hosoda K, Miyazaki A.Combined amiodarone and low-dose carvedilol treatment for severe heart failure in childhood.// Pediatr Int. 2010 Feb;52(1):e39-42.
  6. Green P, Anshelevich M, Talreja A, Burcham JL, Ravi SM, Shirani J, Le Jemtel TH. Long-term effects of carvedilol or metoprolol on left ventricular function in ischemic and nonischemic cardiomyopathy.// Am J Cardiol. 2005 May 1;95(9):1114-6.
  7. Cinquegrana G, D'Aniello L, Landi M, Spinelli L, Grande G, De Prisco F, Petretta M. Effects of different degrees of sympathetic antagonism on cytokine network in patients with ischemic dilated cardiomyopathy.// J Card Fail. 2005 Apr;11(3):213-9
  8. Tatli E, Kurum T. A controlled study of the effects of carvedilol on clinical events, left ventricular function and proinflammatory cytokines levels in patients with dilated cardiomyopathy.// Can J Cardiol. 2005 Mar 15;21(4):344-8.
  9. Lechat P. Beta-blocker treatment in heart failure. Role of heart rate reduction.// Basic Res Cardiol. 1998;93 Suppl 1:148-55.
  10. Chopra HK.  Bisoprolol and heart failure: new frontiers.// Indian Heart J. 2010 Jan-Feb;62(1):7-12.
  11. Metra M, Nodari S, Bordonali T, Milani P, Lombardi C, Bugatti S, Fontanella B, Verzura G, Danesi R, Dei Cas L. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure: from pathophysiology to clinical pharmacology and trial results.// Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):569-78.
  12. Rosenberg J, Gustafsson F. Bisoprolol for congestive heart failure.// Expert Opin Pharmacother. 2008 Feb;9(2):293-300.
  13. de Groote P, Ennezat PV, Mouquet F. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure.// Vasc Health Risk Manag. 2007;3(4):431-9.
  14. Krum H, Van Veldhuisen DJ, Funck-Brentano C, Vanoli E, Silke B, Erdmann E, Follath F, Ponikowski P, Goulder M, Meyer W, Lechat P, Willenheimer R; on behalf of the CIBIS III Investigators. Effect on Mode of Death of Heart Failure Treatment Started with Bisoprolol Followed by Enalapril, Compared to the Opposite Order: Results of the Randomized CIBIS III Trial.// Cardiovasc Ther. 2010 Jun 1. doi: 10.1111/j.1755-5922.2010.00185.x. [Epub ahead of print]
  15. Düngen HD, Apostolović S, Inkrot S, Tahirović E, Krackhardt F, Pavlović M, Putniković B, Lainscak M, Gelbrich G, Edelmann F, Wachter R, Eschenhagen T, Waagstein F, Follath F, Rauchhaus M, Haverkamp W, Osterziel KJ, Dietz R; CIBIS-ELD Investigators, Subproject Multicenter Trials in the Competence Network Heart Failure. Bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: rationale and design of the CIBIS-ELD trial.// Clin Res Cardiol. 2008 Sep;97(9):578-86. Epub 2008 Jun 9.
  16. Cleland JG, Coletta AP, Torabi A, Clark AL. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting 2009: CHANCE, B-Convinced, CHAT, CIBIS-ELD, and Signal-HF.// Eur J Heart Fail. 2009 Aug;11(8):802-5.
  17. Varney S. A cost-effectiveness analysis of bisoprolol for heart failure.// Eur J Heart Fail. 2001 Jun;3(3):365-71.
  18. Lévy E. From cost of illness to cost-effectiveness in heart failure.// Eur Heart J. 1998 Dec;19 Suppl P:P2-4.
  19. Ghali JK, Piña IL, Gottlieb SS, Deedwania PC, Wikstrand JC; MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF).// Circulation. 2002 Apr 2;105(13):1585-91.
  20. Wikstrand J, Ghali JK, Goldstein S. Consistency of ss-blocker effect across various subgroups with heart failure: insights from the MERIT-HF trial.// Postgrad Med. 2002 Nov;112(5 Suppl Unanswered):16-23.
  21. Adams KF. Beta-blockers in heart failure: how far have we progressed?// Postgrad Med. 2002 Nov;112(5 Suppl Unanswered):7-15.
  22. Sallach JA, Goldstein S. Use of beta-blockers in congestive heart failure.// Ann Med. 2003;35(4):259-66.
  23. Domanski MJ, Krause-Steinrauf H, Massie BM, Deedwania P, Follmann D, Kovar D, Murray D, Oren R, Rosenberg Y, Young J, Zile M, Eichhorn E; BEST Investigators. A comparative analysis of the results from 4 trials of beta-blocker therapy for heart failure: BEST, CIBIS-II, MERIT-HF, and COPERNICUS.// J Card Fail. 2003 Oct;9(5):354-63.
  24. Giles TD. Use of beta-blockers for heart failure in patients with diabetes mellitus.// Postgrad Med. 2002 Nov;112(5 Suppl Unanswered):32-7.
  25. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials.// Am Heart J. 2003 Nov;146(5):848-53.