Бета-блокаторы получили свое место в лечении хроническая сердечная недостаточность (ХСН) не так давно, однако уже накоплен значительный багаж доказательств положительного влияния блокады симпатоадреналовой системы у больных ХСН и ДКМП, в частности [1]. Длительное применение карведилола в китайском исследовании [2] способствовало достоверному уменьшению размеров ЛЖ и ЛП, увеличению ФВ ЛЖ и увеличению коронарного резерва по данным допплерографии передней межжелудочковой артерии на фоне пробы с аденозином. Схожие результаты опубликованы и другими исследователями [3], использующими для определения коронарного резерва перфузионную сцинтиграфию миокарда. В исследовании [4] продемонстрирован некоторый положительный эффект на выживаемость больных дополнительного применения бетаблокаторов на фоне терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) по сравнению с монотерапией иАПФ у больных с наиболее неблагоприятной формой ДКМП – педиатрической. При этом достоверно различия по выживаемости у больных, находящихся на лечении сердечными гликозидами или иАПФ выявлено не было (в отличие от ДКМП у взрослых, где иАПФ показали выраженный положительный эффект). Кроме антиремоделирующего эффекта бета-адреноблокаторов важное место занимает их антиаритмическое действие, что заставляет рассматривать их как средство профилактики аритмических осложнений [5]. Однако побочный эффект активации бета-2-адренорецепторв, приводящий к периферической вазоконстрикции способствует стабилизации порочного круга сердечной недостаточности, активируя нейро-гуморальную регуляцию. Поэтому наиболее оправданным является использование высокоселективных бета-1-адреноблокаторов, таких как бисопролол, или бетаблокаторов с вазодилатирующими свойствами, таких как небиволол или карведилол [3].
Цель исследования: определение структурно-функциональной эффективности терапии ДКМП ишемической и идиопатической формы, включающей бетаадреноблокаторы атенолол и бисопролол.
Материал и методы исследования: Для достижения поставленной цели нами было обследовано 107 больных ДКМП (79 мужчин и 28 женщин), из которых 73 больным был выставлен диагноз «идиопатическая ДКМП» и 34 – «ишемическая ДКМП». Критериями включения больных в исследования явились признаки дилатации левого желудочка (конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) более 5,4 см) и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 36%. Критериями исключения явились наличие постинфарктных аневризм ЛЖ, хроническое употребление алкоголя (более 40 г/сут женщинами и более 80 г/сут мужчинами в течение более 5 лет), терминальные стадии почечной и печеночной недостаточности, признаки активного воспалительного процесса (гипертермия, увеличение скорости оседания эритроцитов более 15 мм/ч, увеличение С-реактивного белка более 6 ед/л), перикардиты, системные заболевания, включая сахарный диабет и заболевания щитовидной железы, суправентрикулярные тахиаритмии с ритмом желудочков более 120 в мин, клапанные и врожденные пороки сердца, заболевания органов дыхания, сопровождающиеся легочной гипертензией. Все больные, включенные в исследование были госпитализированы в кардиологическое отделение Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан (РНЦЭМП МЗ РУз). Все больные, включенные в исследование на момент поступления в клинику не получали базисной терапии, кроме аспирина в дозе 75-150 мг/сут.
Вид ДКМП устанавливался на основании расспроса больного: ДКМП, манифестирующая стенокардией или при наличии инфаркта миокарда в анамнезе относилась к ишемической, в случае манифестации заболевания симптомами хронической сердечной недостаточности – к идиопатической. Дополнительными критериями в пользу ишемической ДКМП являлось наличие атерогенной дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе.
Всем больным, включенным в исследование, назначалась базисная терапия, включающая аспирин 100 мг/сут, лизиноприл (доза титровалась в зависимости от гипотензивной реакции). Больным с мерцательной аритмией и внутриполостным тромбозом дополнительно назначался неодикумарин (доза титровалась для поддержания международного нормализованного отношения в пределах 2-3 ед). Также по показаниям применялась диуретическая терапия, нитраты, триметазидин, сердечные гликозиды. 55 больным в схему терапии был включен бисопролол, остальным (52 больных) – атенолол. Дозы препаратов титровались по хронотропному и гипотензивному эффекту. Обе группы были сопоставимы по составу, клинической характеристике больных и применяемой терапии
Все больные были исходно и через 3 месяца терапии обследованы эхокардиографически (ЭхоКГ). Оценивались диастолические и систолические диаметры (КДР и КСР) и длины (КДД и КСД) ЛЖ и ПЖ, конечные диастолические объемы (КДО) ЛЖ и ПЖ (с использованием модифицированной формулы Симпсона) и соотношения этих параметров между ЛЖ и ПЖ. Также рассчитывались масса миокарда ЛЖ и степень его сферической трансформации (индекс сферичности – ИСФ ЛЖ, отношение КДР ЛЖ к КДД ЛЖ). Определялась частота выявления раннего (PE/PA<1) и рестриктивного (PE/PA>2) типов диастолической дисфункции ЛЖ.
Исследование проводилось в положении больного лежа на левом боку. КДР и КСР ЛЖ и ПЖ измерялись в левой парастернальной позиции по длинной оси, КДО и КСО желудочков и размеры предсердий измерялись в апикальной 4-х камерной позиции. Трансмитральный кровоток регистрировался в апикальной 2-х камерной позиции.
Все данные обрабатывались с использование программы Statistika for Windows. Достоверность различия показателей между группами оценивалась с использованием непарного критерия Стьюдента, достоверность различия частоты встречаемости признака – с использованием критерия χ2. Данные представлены в таблицах в виде средней арифметической ± стандартная ошибка. Достоверными считались различия в случае вероятности несовпадения менее 5% (p<0,05).
Результаты исследования и обсуждение. В обеих группах сравнения исходно выявлены дилатации полостей сердца, снижение общей сократимости и нарушение диастолической функкции миокарда (табл. 1).
В процессе лечения наблюдалось уменьшение частоты сердечных сокращений ( ЧСС )на 17,16%, (p<0,001 с исходными данными), что связано с отрицательным хронотропным действием бетаадреноблокаторов и, возможно, некоторым улучшением гемодинамики. Однако вклад нормализации гемодинамики в уменьшение ЧСС установить не представляется возможным, поскольку контрольная группа больных ДКМП, не получавших бетаадреноблокаторы, в исследование не включалась. На фоне проводимой терапии в целом по всей когорте больных выявлены достоверные изменения ЭхоКГ показателей. Наблюдалось уменьшение линейных размеров полостей сердца: КДР ЛЖ на 1,30%, КДР ПЖ на 1,01%, длина ЛЖ на 0,73%, длина ПЖ на 0,79% и передне-задний диаметр ЛП на 0,98% (p<0,001 с исходными данными для всех параметров). Параллельно наблюдалось уменьшение КДО ЛЖ (на 1,49%, p<0,001 с исходными данными) и КДО ПЖ (на 0,85%, p<0,001 с исходными данными). Сократимость желудочков увеличилась, что проявилось более выраженным уменьшением КСО: ЛЖ на 2,74% и ПЖ на 3,97% (p<0,001 с исходными данными для обоих параметров). ФВ ЛЖ увеличилась на 3,16% (p<0,001). Ударный объем (УО) также увеличился, на в меньшей степени (на 1,59%) и с меньшей степенью достоверности (p<0,05). Изменение геометрии ЛЖ сопровождалось уменьшением индекса сферичности (на 0,55%, p<0,05).
Распределение больных по этиологическим типам ДКМП выявило однонаправленные изменения гемодинамики в обеих группах с несколько большим эффектом у больных ишемической ДКМП (табл. 1), однако достоверного различия относительной динамики показателей между группами ишемической и идиопатической ДКМП выявлено не было.
Таблица 1. Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП на фоне терапии в зависимости от этиологической формы заболевания
Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения - *, достоверность различия показателей между этиологическими группами - ^. Один знак – p<0,05, два знака –p<0,01, три знака – p<0,001. Достоверных различий относительной динамики между этиологическими группами выявлено не было.
Исследование особенностей ЭхоКГ динамики у больных ДКМП в зависимости от применяемого бета-адреноблокатора продемонстрировало в обеих группах достоверные и однонаправленные сдвиги ЭхоКГ показателей. Относительная динамика параметров была выше в группе больных, получавших бисопролол по сравнению с больными, получавшими атенолол, однако без достижения степени достоверности (табл. 2). Сопоставимость эффектов атенолола и бисопролола подтверждается и тем фактом, что абсолютные значения исследуемых параметров не отличались между группами, как до лечения, так и после 3-х месяцев терапии.
Таблица 2. Динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в зависимости от применяемого бетаадреноблокатора
Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения внутри групп * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001. достоверных отличий между группами атенолола и бисопролола как до, так и после лечения выявлено не было. Достоверных отличий относительной динамики показателей между группами выявлено не было.
Распределение больных внутри групп терапии по этиологическим типам ДКМП выявило следующие закономерности: при однонаправленной динамике показателей во всех подгруппах, в большинстве случаев наибольшие изменения наблюдались у больных ишемической ДКМП, а среди них – у больных, получавших бисопролол в составе базисной терапии. Однако степень достоверности различия относительной динамики достигнута не была (рис. 1).
Сравнение абсолютных значений исходно и на фоне 3-х месячной терапии (табл. 3) обнаружило, что исходно сопоставимая ЧСС в процессе лечения оказалась достоверно ниже в подгруппах больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической в обеих терапевтических группах. При этом во всех подгруппах достигнуто достоверное снижение показателя. КДР ЛЖ достоверно снижалась во всех подгруппах, при этом у больных ишемической ДКМП КДР ЛЖ, как исходно, так и после лечения была достоверно ниже, чем в случае идиопатической формы заболевания. КДР ПЖ практически не изменилась у больных ишемической ДКМП, при этом оставаясь достоверно ниже, чем у больных идиопатической ДКМП, как исходно, так и после лечения. У больных идиопатической формой заболевания наблюдалось достоверное уменьшение КДР ПЖ. Переднезадний размер ЛП достоверно уменьшался во всех подгруппах, при этом соотношение между больными ишемической и идиопатической ДКМП (у больных ишемической ДКМП – достоверно ниже) сохранялось в обеих группах терапии на протяжении всего периода наблюдения. Длина ЛЖ исходно была сопоставимой в обеих этиологических подгруппах обеих групп терапии. В процессе наблюдения длина ЛЖ достоверно уменьшалась, сохраняя межгрупповые соотношения. Длина ПЖ достоверно уменьшалась только у больных идиопатической ДКМП обеих терапевтических групп, при этом оставаясь значительно больше, чем в группах ишемической этиологии. КДО ЛЖ достоверно снижался у больных идиопатической ДКМП, независимо от применяемой терапии, при этом он оставался значительно больше, чем у больных ишемической ДКМП. У больных ишемической ДКМП достоверное снижение КДО ЛЖ отмечалось только в группе бисопролола. КСО ЛЖ достоверно уменьшалось во всех подгруппах, сохраняя этиологическое соотношение: у больных ишемической ДКМП достоверно ниже, чем в случае идиопатического характера заболевания. Изменения систолического и диастолического объемов ЛЖ характеризуют его сократимость: так, ФВ ЛЖ значительно увеличилась у больных группы бисопролола обеих этиологических форм, и в группе атенолола только у больных идиопатической ДКМП. При этом между подгруппами ФВ ЛЖ была сопоставимой, независимо от применяемого бетаадреноблокатора и этиологической формы заболевания. Систолический и диастолический объемы ПЖ исходно и в конце периода наблюдения были достоверно ниже у больных ишемической ДКМП в обеих группах терапии и несколько снижались во всех подгруппах. Достоверность изменений была достигнута только у больных идиопатической ДКМП на фоне бисопролола для КДО ПЖ и для больных ишемической ДКМП на фоне бисопролола и идиопатической ДКМП на фоне атенолола. УО и ИСФ ЛЖ в процессе терапии значимо не изменились ни в одной из подгрупп, сохраняя этиологическое соотношение (оба показателя были достоверно ниже у больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической в обеих группах терапии).
Таким образом, в обеих группах терапии был отмечен больший эффект терапии на ЧСС у больных ишемической ДКМП и некоторое преимущество в динамике ЭхоКГ показателей, как ЛЖ, так и ПЖ, у больных идиопатической ДКМП. Установлено, что в группе бисопролола у больных ишемической ДКМП достигнуты более выраженные положительные изменения КДО и ФВ по сравнению с больными, получавшими атенолол. Относительная динамика показателей в процессе терапии не отличалась в зависимости от применяемого бетаблокатора и этиологического типа заболевания.
Таблица 3. Динамика ЭхоКГ параметров у больных ДКМП в зависимости от этиологической формы и применяемого бета-адреноблокатора
Примечание: достоверность различия показателей до и после лечения - *, между больными ишемической и идиопатической ДКМП внутри групп терапии - ^. Один знак – p<0,05, два знака – p<0,01,три знака – p<0,001. Достоверных различий в зависимости от применяемого бетаблокатора внутри этиологических групп выявлено не было.
Рис. 1. Относительная динамика ЭхоКГ показателей у больных ДКМП в процессе 3-х месячной терапии в зависимости от этиологии заболевания и применяемого бета-адреноблокатора.
Допплерографическое исследование трансмитрального кровотока (рис. 2) обнаружило, что хотя в группе больных, леченых бисопрололом наблюдалось некоторое увеличение количества больных с PE/PA<1 за счет больных с PE/PA>2 в обеих этиологических подгруппах, а среди больных, леченых атенололом, напротив - уменьшение количества больных с РЕ/РА<1 в пользу больных с РЕ/РА=1-2. Однако указанные изменения не достигали степени достоверности. Таким образом, значимых изменений спектра диастолического наполнения у больных ДКМП, независимо от этиологический формы заболевания и применяемого бетаблокатора не наблюдались. Сохранялось этиологическое различие преобладания больных с РЕ/РА<1 в случае ишемической ДКМП.
Рис. 2. Распределение больных ДКМП по показателю соотношения РЕ/РА в зависимости от применяемого бетаблокатора и этиологии заболевания.
Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что оба варианта терапии оказывали достоверный положительный эффект на размеры, объемы и контрактильную функцию ЛЖ, но не на параметры трансмитрального кровотока. Относительная динамика показателей не отличалась в зависимости от применяемой терапии и этиологической формы заболевания, однако у больных идиопатической ДКМП на фоне обеих схем терапии наблюдались долее выраженные изменения размеров ЛЖ и ПЖ по сравнению с ишемической ДКМП. Терапия, включающая бисопролол оказывала более выраженный положительный эффект на КДО и ФВ ЛЖ у больных ишемической ДКМП по сравнению с атенололом.
В исследовании [6] обнаружено, что в течение 1-го года терапии бета-адреноблокаторами у 75% больных наблюдалось увеличение фракции выброса ЛЖ на 5% и более. В течение последующих 2,5 лет у больных с первичным положительным ответом наблюдалось дальнейшее увеличение сократимости ЛЖ, в то время как у оставшихся 25% больных (с первичным нулевым или отрицательным ответом) отмечалось дальнейшее ухудшение гемодинамики. На фоне 3-х месячного применения бета-блокаторов у больных ишемической дилатационной кардиомиопатией наблюдается достоверное снижение в крови концентрации провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1β и 6 и фактора некроза опухоли-α с одновременным увеличением фракции выброса ЛЖ и снижением конечных систолического и диастолического объемов. При этом эффект карведилола был выражен достоверно больше, чем метопролола [7]. 6-ти месячное исследование дополнительного применения бета-адреноблокаторов у больных идиопатической ДКМП на фоне стандартной терапии, включающей аИПФ, диуретики и сердечные гликозиды, помимо снижения концентрации провоспалительных цитокинов и улучшения ЭхоКГ показателей выявило положительный эффект бета-адреноблокаторов на выживаемость больных и улучшение функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) [8]. Сегодня бета-адреноблокаторы,включая бисопролол, метопролол и карведилол показаны для всех больных хронической сердечной недостаточностью, которые не имеют противопоказаний. Исследование CIBIS включало 641 больного с умеренной и выраженной сердечной недостаточностью и продемонстрировало высокую эффективность и безопасность применения бисопролола в этой группе больных. Выявлена зависимость прогнозы течения заболевания от степени снижения частоты сердечных сокращений и улучшения систолической функции ЛЖ [9]. В исследовании CIBIC II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II, более 2600 больных) обнаружено значительная меньшая общая смертность и частота внезапной смерти в группе бисопролола, по сравнению с плацебо (11.8% vs. 17.3%; p<0.0001 and 3.6% vs 6.3%, p<0.002; соответственно) [78], в исследовании CIBIC III (1100 больных), в котором применение бисопролола сравнивалось с эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью с ФВ ЛЖ менее 35%, обнаружилась тенденция к лучшей выживаемость в группе больных, принимающих бисопролол [10-13]. Так в этой группе больных отмечалось снижение внезапной смерти в течение первого года после начала терапии, однако увеличивалась смертность от нарастания сердечной недостаточности [14]. Исследования, законченные в 2009 г. внесли свою лепту в исследование роли бета-блокаторов при хронической сердечной недостаточности: исследование CIBIS-ELD [15] показало, что хотя титрование дозы бисопролола и сложнее у больных пожилого возраста, но толерантность и эффективность терапии высокая и сравнима между бисопрололом и карведилолом, исследование B-convinced показало высокую эффективность терапии бетаблокаторами, в том числе на выживаемость, у больных, госпитализированных по поводу декомпенсации сердечной недостаточности по сравнению с прекращением приема бета-блокаторов в связи с падением сократительной функции сердца [16]. Также показана высокая стоимостная эффективность терапии бисопрололом (по результатам CIDIS, CIBIS II). Эго введение в схему терапии значительно снижало расходы на госпитализацию и неотложную помощь [17,18]. Кроме бисопролола получены достоверные данные о положительном эффекте на конечные точки у больных хронической сердечной недостаточностью метопролола (MERIT-HF) [19,20] и карведилола (COPERNICUS, CAPRICОRN) [21-23], в том числе (с несколько меньшим эффектом, чем в основной группе – у больных с фоновой патологией в виде сахарного диабета [24,25]. Одним из открытых вопросов остается выраженность ответа на длительную терапию бетаблокаторов больных с различными видами ДКМП.
Вывод: 3-х месячная терапия, включающая как атенолол, так и бисопролол, способствовала достоверному уменьшению размеров ЛЖ, ЛП и ПЖ. В обеих группах терапии динамика размеров ЛЖ и ПЖ была более выражена в случае идиопатической ДКМП, независимо от применяемого бетаблокатора. В случае ишемической ДКМП бисопролол оказывал более выраженный эффект на КДО и ФВ ЛЖ по сравнению с атенололом.