Помимо антиаритмическрого, практически все антиаритмические препараты имеют аритмогенные эффекты. Проаритмией является утяжеление течения или учащение ранее имевшихся аритмий, либо появление новых (собственно аритмогенный эффект) в результате назначаемых антиаритмических препаратов. В подавляющем большинстве случаев проаритмогенный эффект является дозозависимым. Он выявляется примерно в 13% случаев назначения антиаритмических препаратов.
Появлению аритмогенного эффекта способствует (Zipes D.P., 1988):
- уменьшение или увеличение сывороточной концентрации антиаритмического препарата вследствие взаимодействия его с другими лекарственными средствами, при почечной или печеночной недостаточности или другом нарушении фармакокинетики;
- идиосинкразия к антиаритмическим препаратам;
- гипокалиемия или гипомагнеземия;
- взаимодействие между антиаритмическим препаратом и вегетативной нервной системой;
- воздействие антиаритмического препарата на сократимость миокарда и периферическое сосудистое русло.
Практически любой антиаритмический препарат при определенных условиях может давать аритмогенный эффект. Этими условиями могут быть (Егоров Д.Ф. и др., 1998):
- недоучет наличия других нарушений ритма у данного больного;
- передозировка антиаритмического препарата;
- неправильно выбранная комбинация антиаритмических препаратов (действие препаратов на одну и туже мишень);
- недоучет особенностей кислотно-щелочного состояния, вводно-электролитного обмена, вегетативного баланса и гормонального статуса, обусловленных самим заболеванием или действием других лекарственных препаратов;
- недоучет состояния коронарного кровотока, выраженности морфологических изменений структур сердца.
Как правило, аритмогенный эффект антиаритмических препаратов проявляется у больных с тяжелыми нарушениями ритма на фоне ишемической болезни сердца, осложненной недостаточностью кровообращения, то есть у больных с гипоксически-дистрофическими изменениями в миокарде, приводящими к его электрической нестабильности. В этих случаях антиаритмик, как правило, способствует развитию неравномерности реполяризации и усилению дисперсии рефрактерностей миокарда.
В качестве клинических предикторов возможного проаритмогенного эффекта любых антиаритмиков, как правило, используются следующие критерии:
- фракция выброса левого желудочка менее 36%;
- наличие аневризмы левого желудочка даже при отсутствии глобальной систолической дисфункции;
- наличие симптомов недостаточности кровообращения;
- изменение pH крови, дисэлектролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагнеземия);
- вегетативный дисбаланс со снижением вариабельности сердечного ритма;
- гормональные нарушения;
- наличие уже имеющихся эпизодов стабильной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков;
- более легкое возникновение аритмий при физической нагрузке.
Предпочтительно не дожидаться развития клинических проявлений аритмогенного эффекта у уже применяемого антиаритмического препарата, а своевременно диагностировать с помощью доступных неинвазивных методов. Для оценки проаритмогенного эффекта применяются следующие методы: ЭКГ, холтеровское мониторирование, электрофизиологическое исследование, нагрузочные пробы. В качестве критериев наличия аритмогенного эффекта могут использоваться следующие ориентиры (Егоров Д.Ф. и др., 1998) ЭКГ:
- увеличение числа желудочковых экстрасистол в 10 раз за 1 час на фоне хронической ИБС при приеме антиаритмических препаратов , если исходное число желудочковых экстрасистол составляло 1-50 в час, увеличение желудочковых экстрасистол в 5 раз за час, если исходно, до терапии, их число было 51-100 в час, увеличение желудочковых экстрасистол в 4 раза – при исходном их количестве более 300 в час;
- появление периодов длительной желудочковой тахикардии не регистрировавшейся ранее;
- появление полиморфной желудочковой тахикардии при удлинении интервала QT (препараты 1а и 3-го класса) или полиморфной тахикардии с широким комплексом QRS (препараты 1с класса);
- переход коротких пароксизмов желудочковой тахикардии в более длительные, увеличение их частоты, а также появление аритмий, которые стало труднее или вообще невозможно купировать.
Особое внимание следует обратить на случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии, поскольку это не редко приводит к развитию фибрилляции желудочков.
Однако не ясно, почему у одних больных с удлинением QT тахикардия возникает, а у других нет. Вероятнее всего, оказывает влияние исходное удлинение QT (до применения препаратов), степень и быстрота прироста (более 25%) этого интервала под действием антиаритмика. В первую очередь двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (ДВЖТ) типична для ААП 1а и 3-го класса. К факторам риска ДВЖТ относятся: женский пол, наличие органического поражения сердца, удлинение интервала QT, брадикардия, гипокалиемия, гипомагнеземия, проаритмогенный эффект антиаритмических препаратов в анамнезе и высокий уровень антиаритмика в плазме крови (Подлесов А.М. и др., 2001).
При применении кордарона ДВЖТ возникает в 0,7% случаев. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает риск проаритмогенного эффекта препаратов 3-го класса, особенно кордарона. Наиболее выражено такое взаимодействие при заболеваниях, протекающих с гипертрофией или дилатацией желудочков (Подлесов А.М. и др., 2001).
При применении соталола удлинение интервала QT было отмечено в 34% случаев. (Wijffels M.C. et.al., 1999).
Применение ААП 1с класса обычно не ассоциируются с удлинением QT и ДВЖТ. Для 1с класса наиболее характерным аритмогенным эффектом является постоянно-возвратная желудочковая тахикардия в результате замедления внутрижелудочковой проводимости. Проаритмогенный эффект препаратов 1с класса наблюдается как правило у пациентов с органическим поражением сердца и снижением функции желудочков. Кроме того, антиаритмическая терапии ФП препаратами 1с класса в 3,5-5% случаев может индуцировать трепетание предсердий с проведением 1:1 (Capucci A. et.al 1997)
Необходимо учитывать, что аритмии могут быть индуцированы или усиленны антибиотиками, антигистаминными препаратами, сердечно- сосудистыми (сердечные гликозиды, катехоламины, диуретики) и психиатрическими препаратами (фенотиазиды, антидепрессанты). Наличие предрасполагающих факторов, таких как: возраст, недостаточность кровообращения, почечная или печеночная недостаточность, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагнеземия), может многократно усилить проаритмогенный эффект.
Материалы и методы.
В исследование было включено 160 человек с персистирующей формой фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца (112 мужчин и 48 женщин) в возрасте от 50 до 75 лет. Длительность аритмического анамнеза колебалась от 1 до 7 лет. Наблюдение проводилось в течение года. Программа обследования пациентов включала общеклиническое лабораторное исследование, динамику ЭКГ и суточное мониторирование ЭКГ (проводилось до начала исследования, через 3 месяца, через 6 месяцев, через 9 месяцев и через 12 месяцев после начала приема антиаритмического препарата).
По результатам суточного мониторирования ЭКГ (до начала приема антиаритмического препарата) у пациентов на фоне синусового ритма зарегистрированы: предсердные экстрасистолы по типу аллоритмии в 8 случаях, групповая предсердная экстраситолия в 12 случаях, в 10 случаях зарегистрированы пароксизмы предсердной тахикардии, у 9 пациентов документированы пароксизмы фибрилляции предсердий, у 2 пациентов фибрилляция предсердий зарегистрирована в течении 24 часов, желудочковые экстрасистолы (1-50 в час) отмечены у 14 человек.
В процессе исследования больных разделили на 4 группы:
1 – 38 человек, принимавших соталол в дозе 240 мг в сутки;
2 – 40 человек, принимавших аллапинин 75 мг в сутки;
3 – 42 человека, принимавших кордарон по схеме: 600 мг в сутки – 7 дней; 400 мг в сутки – 7 дней; 200 мг в сутки – 7 дней; далее 200 мг в сутки 5 дней в неделю;
4 – 40 человек, принимавших соталол (160мг/сут) + аллалинин (75мг/сут).
Обсуждение результатов
Результаты исследования показали, что среди больных получавших соталол (1 группа) через 3 месяца приема препарата у 1 человека (2,63%) выявлено удлинение интервала QT более 0,44 сек; через 6 месяцев терапии соталолом еще у 1 пациента (2,63%) выявлен тотже проаритмогенный эффект; через 9 месяцев у 2 пациентов (5,26%) и еще у 1 человека через 12 месяцев (2,63%) также выявлено удлинение интервала QT более 0,44 сек. Таким образом в 1 группе у 5 человек -13,15%(р<0,05) отмечено удлинение интервала QT более 0,44 сек, в результате чего соталол был отменен.
Во второй группе больных проаритмогенных осложнений отмечено не было. Среди больных, получающих кордарон, через 3 месяца приема препарата у 1 пациента (2,38%) было отмечено удлинение интервала QT более 0,44 сек, через 6 месяцев в двух случаях (4,7%) было выявлено (по данным суточного мониторирования ЭКГ) учащение имеющейся ранее желудочковой экстрасистолии (согласно критериев, приводимых Егоровым Д.Ф., 1998), через 9 месяцев приема препарата еще у 1 пациента (2,38%) было отмечено удлинение интервала QT более 0,44 сек, через 12 месяцев по данным суточного мониторирования ЭКГ учащение имеющейся ранее желудочковой экстрасистолии выявлено у 1 человека (2,38%).
Соответственно, при применении кордарона проаритмогенный эффект выявлен в 11,9%(р<0,05) случаев. В четвертой группе у четверых пациентов -10% (р<0,05) было отмечено удлинение интервала QT более 0,44 сек: у 1 человека (2,5%) – через 3 месяца терапии, у 2 человек (5%) – через 9 месяцев, у 1 человека (2,5%) – через 12 месяцев. Во всех случаях проаритмии препарат вызвавший осложнение был заменен на антиаритмик другой группы.
Выводы
- Проаритмогенный эффект препаратов 1с класса наблюдается значительно реже, чем препаратов 3 класса.
- У больных, принимавших аллапинин проаритмогенных эффектов отмечено не было.
- При применении кордарона проаритмии отмечены в 11,9 % случаев.
- При использовании соталола в дозе 240 мг/сут. проаритмии выявлены в 13,15% случаев, а в дозе 160 мг/сут. – в 10%, таким образом проаритмогенный эффект является дозозависимым.