Прогнозирование течения и исходов острого деструктивного и травматического панкреатитов Изучение влияния терапии карведилолом на сексуальную функцию у мужчин с неосложненной артериальной гипертензией I-II степени (результаты фармакоэпидемиологического исследования АТЛАНТ)

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Введение

Термин «эректильная дисфункция» (ЭД) был предложен в 1988 г. Национальным институтом здоровья США, а в 1992 г. был принят международными организациями урологов и андрологов. ЭД представляет собой неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности. Это определение более полно и точно характеризует разнообразие выраженности половых нарушений.

Проблема эректильной дисфункции имеет не только медицинское, но и большое социальное значение. Распространенность ЭД по данным популяционных исследований высока и составляет около 19% [1]. Среди больных АГ распространенность ЭД гораздо выше и достигает 36-46% по сравнению с 16% среди мужчин с нормальными цифрами артериального давления (АД) [1-3].

В литературе последних лет достаточно часто обсуждается вопрос взаимосвязи между кардиологическими препаратами и ЭД. По мнению некоторых авторов до 25% случаев возникновения ЭД обусловлено лекарственной терапией [4]. В целом ряде исследований показано, что сексуальные проблемы чаще отмечаются у пациентов, получающих гипотензивную терапию, чем у пациентов с нелеченой АГ или с нормальными цифрами АД [1,5-8].

По результатам ряда исследований гипотензивные препараты могут вызывать нарушения половой функции, приводя у мужчин к снижению либидо, трудности достижения или сохранения эрекции и проблемам с эякуляцией, а у женщин – к задержке оргазма [9,10].

ЭД связывают с приемом дигоксина, гипотензивных средств — клофелина, тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов (ББ), антигиперлипидемических средств, оказывающих влияние на либидо, эрекцию и эякуляцию [4-7,9,11].

До настоящего времени, однако, остается неясным, связана ли эта проблема с самой АГ или с гипотензивной терапией, поскольку далеко не все антигипертензивные средства вызывают ЭД. Эректильная дисфункция тесно связана с кардиоваскулярным континуумом, и отрицательное влияние атеросклеротического процесса на сексуальную функцию наблюдается на самых ранних его этапах. Доказано, что центральным патогенетическим звеном ЭД является эндотелиальная дисфункция [12].

Настороженность в отношении развития сексуальной дисфункции – одна из наиболее частых причин отказа от назначения и приема бета-адреноблокаторов [12,13]. ББ, по-прежнему, являются одними из основных препаратов, используемых при лечении АГ, в том числе в составе комбинированной терапии.

Препарат с сочетанным неселективным бета-адреноблокирующим и альфа-адреноблокирующим действием – карведилол – обладает целым рядом преимуществ по сравнению с другими ББ: вызывает периферическую вазодилатацию, не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и является метаболически нейтральным препаратом. Антигипертензивные свойства карведилола давно известны, доказаны и освещены в публикациях разных авторов [14-18]. В связи с наличием бета-блокирующего эффекта карведилол попадает под подозрение в отношении возможности развития ЭД у больных АГ. Однако, принимая во внимание дополнительные свойства препарата, обусловленные наличием альфа-блокирующего действия, вазодилатирующего и антиоксидантного эффекта, необходимо дальнейшее изучение влияния препарата на ЭД.

Учитывая вышеизложенное, кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Первого МГМУ им. Сеченова было проведено фармакоэпидемиологическое исследование по изучению влияния кАрведилола на субъекТивную оценку эректиЛьной функции у мужчин с неосложненной АртериальНой гиперТензией I-II степени (АТЛАНТ).

 Материалы и методы

В исследовании принимали участие врачи-терапевты и кардиологи из 14 городов России: Волгоград, Дзержинский, Казань, Калуга, Краснодар, Москва, Набережные Челны, Нижний Новгород, Санкт-Петербург, Ростов-на-Дону, Раменское, Уфа, Фрязино, Ярославль.

Исследование было наблюдательным, неконтролируемым, обсервационным, проспективным.

Характеристика пациентов

В каждом центре в программу включались пациенты, соответствующие следующим критериям: мужской пол; возраст старше 18 лет; неосложненная АГ I-II степени; отсутствие в анамнезе указаний на терапию карведилолом; отсутствие участия в другом клиническом исследовании в течение 3 месяцев, предшествующих данному.

Критериями исключения являлись: ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, психические заболевания.

Из 200 включенных в программу пациентов в возрасте от 28 до 65 лет (средний возраст 48,2+6,5 г) закончили наблюдение 191 человек, 9 пациентов выбыли из исследования в результате неявки на завершающий визит.

Пациенты были разделены на 4 возрастные группы:

I группа (n=28) - от 28 до 40 лет (средний возраст 36,8 + 3,1);

II группа (n=95) - от 41 до 50 лет (средний возраст 46,8 + 2,6);

III группа (n=64) - от 51 до 60 лет (средний возраст 54,2 + 2,1);

IV группа (n=4) - от 61 до 65 лет (средний возраст 62,7 + 1,7).

Все пациенты получали монотерапию по поводу неосложненной АГ I-II степени карведилолом в целевой дозе 50 мг/сут в течение 8 недель в условиях амбулатороного лечения и наблюдения.

Вопросник для анонимного анкетирования

Для изучения влияния антигипертензивной терапии карведилолом на субъективную оценку сексуальной жизни пациентов с изначально нормальной сексуальной функцией или с ЭД различной степени выраженности применялся вопросник «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5) содержащий 5 вопросов, касающихся возникновения и устойчивости эрекции. Ответы на вопросы оценивались в баллах от 1 до 5. Наличие ЭД и ее выраженность определялись по суммарному балльному показателю:

5 – 10 баллов – значительная ЭД; 11 – 15 баллов – умеренная ЭД; 16 – 20 баллов – легкая ЭД; 21 – 25 баллов – отсутствие ЭД.

Вопросник заполнялся пациентами анонимно на Визите I – до начала терапии и на Визите II – через 8 недель приема препарата.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003, BIOSTAT.

 Для количественных параметров рассчитывались параметрические статистические показатели: среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (σ). Результаты представлены в виде M + σ.

Парный t-критерий Стъюдента использовался для оценки параметров динамики переменных величин на фоне одного вида лекарственного воздействия. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

  1. Общая оценка влияния терапии карведилолом на эректильную функцию мужчин

 Исходные данные и динамика бальных показателей наличия и степени выраженности ЭД у пациентов на фоне терапии карведилолом представлены на рис. 1.

Рис. 1. Динамика бальных показателей наличия и степени выраженности ЭД на фоне терапии карведилолом.

Рис. 1. Динамика бальных показателей наличия и степени выраженности ЭД на фоне терапии карведилолом.

У пациентов разных возрастных групп средние значения суммарных балльных показателей наличия и степени выраженности ЭД на фоне терапии карведилолом увеличились по сравнению с исходными данными, что можно расценить как улучшение эректильной функции. У пациентов I – III групп различия в показателях до и после лечения были достоверны (р<0,05).

Анализ полученных данных анонимного анкетирования показал, что у пациентов в возрасте от 28 до 60 лет (I – III группы) до начала лечения карведилолом (Визит I) преимущественно имела место легкая степень выраженности ЭД, либо она отсутствовала. У пациентов старше 60 лет, в основном, была умеренная ЭД.

По окончании периода наблюдения (Визит II) у пациентов молодого возраста (28 – 40 лет) признаки ЭД отсутствовали; у пациентов старших возрастных групп (41 – 60 лет) – степень выраженности ЭД так и осталась в пределах легкой степени, т.е. не было отрицательного влияния антигипертензивной терапии на субъективную оценку; у пожилых больных (старше 60 лет) средние показатели степени выраженности ЭД изменились от умеренной до легкой.

  1. II. Оценка безопасности терапии карведилолом в отношении сексуальной функции в разных возрастных группах

I группа (возраст 28 – 40 лет, n=28)

По результатам анкетирования на Визите I у 50,0% (n = 14) больных этой группы ЭД отсутствовала (23,93 + 1,4 балла); у 46,4% (n = 13) соотносилась с легкой степенью выраженности (18,08 + 1,7 балла) и только у 3,6% (n = 1) соответствовала умеренной степени (14,00 + 0,0 баллов).

В ходе обработки статистических данных были получены результаты динамики изменения средних суммарных балльных показателей степени выраженности ЭД до и после лечения карведилолом.

У большинства (92,8%) пациентов этой группы с отсутствием признаков ЭД показатели так и остались в пределах нормы (23,85 + 1,5 балла до и 24,31 + 1,1 балла после лечения, р = 0,190); в 7,2% случаев стали соответствовать легкой степени ЭД, изменившись с 25 баллов до 19.

У пациентов с легкой степенью ЭД на Визите II более чем в половине случаев (61,5%) средние суммарные балльные показатели стали соответствовать норме, повысившись с исходных 19,12 + 1,2 балла до 22,75 + 1,03 балла после лечения (р = 0,0001). У 38,5% больных симптомы ЭД остались в пределах умеренной степени выраженности (16,40 + 0,89 балла до и 18,80 + 1,09 балла) после лечения (р = 0,033).

У 1 пациента ЭД относилась к разряду умеренной (14 баллов), достигнув легкой степени после лечения (18 баллов). Случаев значительно выраженной ЭД зарегистрировано не было.

Полученные данные свидетельствуют том, что на фоне терапии карведилолом на 25% увеличилось число пациентов с нормальными показателями сексуальной функции (с 50% до и 75% соответственно), уменьшилось количество пациентов с легкой ЭД (46,4% до и 25% после лечения) и у пациента с умеренной ЭД показатели стали соответствовать легкой степени (рис. 2).

Рис. 2. Частота встречаемости ЭД у пациентов молодого возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=28.

Рис. 2. Частота встречаемости ЭД у пациентов молодого возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=28.

Таким образом, большинство пациентов (75,0%) в возрасте 28 – 40 лет на фоне лечения карведилолом стали оценивать свою сексуальную жизнь в пределах нормы и только у четверти (25,0%) из них оставались симптомы ЭД легкой степени выраженности.

II группа (возраст 41 – 50 лет, n=95)

У трети (28,4%) больных II группы отсутствовали признаки ЭД по результатам исходного анкетирования, суммарный показатель по шкалам вопросника составил 22,81 + 1,61 балла. На фоне терапии у большинства из них (85,2%) показатели остались в пределах нормы: до лечения - 23,09 + 1,5 балла; после - 23,74 + 1,2 балла (р = 0,09). У 4 (14,8%) пациентов результаты анкетирования выявили после лечения ЭД легкой степени (18,75 + 1,8 баллов, р = 0,06).

Легкая степень ЭД (18,70 + 1,53 балла) по результатам анкетирования исходно была зарегистрирована у 43 (45,3%) пациентов данной возрастной группы. По окончании лечения у половины из них (51,2%) из них средний балльный показатель стал соответствовать норме (22,95 + 1,4 балла, р=0,0001); у 19 (44,2%) больных показатели остались в пределах легкой степени ЭД (18,47 + 1,5 балла до и 19,26 + 1,0 балла после лечения, р=0,01); у 2 (4,7%) - стали соответствовать умеренной степени ЭД, снизившись с 17,00 + 1,4 до и 15,00 + 1,0 баллов (р = 0,295).

У 24 пациентов II группы была умеренно выраженная степень ЭД до начала лечения, при этом у 4 (16,7%) из них показатели практически не изменились, оставшись в пределах соответствия умеренной степени ЭД (14,75 + 0,5 балла, р = 0,71); у 14 (58,3%) человек - стали соответствовать уровню легкой степени ЭД (17,86 + 1,5 балла, р = 0,0001); у 5 (20,8%) средние балльные показатели стали соответствовать норме (22,40 + 1,1 балла, р = 0,0001). Только у 1 пациента (4,2%) суммарный балльный показатель по окончании лечения стал соответствовать значительно выраженной ЭД, снизившись с 12 до 8 баллов.

Из всей группы пациентов только у одного была значительная степень выраженности ЭД до лечения - 5 баллов, по окончании терапии суммарный балльный показатель составил 21 балл (отсутствие ЭД, норма). Подобные результаты нельзя объективно оценить как положительное влияние терапии на степень выраженности ЭД из-за малого числа наблюдений и возможно неточного заполнения анкет пациентом.

Таким образом, на фоне терапии у пациентов среднего возраста в половине случаев (53,7%) нормализовалась субъективная оценка сексуальной жизни, число случаев умеренно выраженной ЭД снизилось в 4 раза (с 25,3% до 6,4%) (рис.3). В остальных случаях клинически значимого изменения показателей ЭД отмечено не было.

Рис. 3. Частота встречаемости ЭД у пациентов среднего возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=95.

Рис. 3. Частота встречаемости ЭД у пациентов среднего возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=95.

III группа (возраст 51 - 60 лет, n=64)

У 8 (12,5%) пациентов III группы исходно отсутствовали признаки ЭД (23,12 + 1,4 балла). На фоне терапии карведиолом у большинства из них (75,0%) показатели так и остались в пределах нормы (23,00 + 1,0 балла, р=0,235); у двух (25,0%) пациентов - стали соответствовать легкой степени ЭД (19,50 + 0,7, р=0,0001).

 Легкая степень ЭД (17,96 + 1,2 балла) на Визите I была зарегистрирована у 27 (42,2%) пациентов данной возрастной группы. Из них у 6 человек (22,2%) средний балльный показатель стал соответствовать норме (23,17 + 1,3 балла, р=0,0001); у 16 (59,3%) - остался в пределах легкой степени ЭД (18,75 + 1,0 балла, р = 0,371); у 5 (18,5%) - стал соответствовать умеренной степени ЭД (13,80 + 1,7 балла, р = 0,295).

У 27 (42,2%) пациентов была умеренно выраженная степень ЭД (13,11 + 1,6 балла) до начала лечения, при этом у 8 (29,6%) из них показатели так и остались в пределах умеренной степени (14,38 + 1,4 балла, р = 0,08); у 6 (22,2%) человек - стали соответствовать уровню легкой степени ЭД (17,80 + 1,1 балла, р=0,0001); у 13 (48,1%) - средние балльные показатели стали соответствовать норме (22,38 + 0,8 баллов, р=0,0001).

ЭД значительной степени выраженности была зарегистрирована у двух пациентов, при этом у одного по окончании лечения суммарные средние бальные показатели стали соответствовать норме, а у второго – легкой степени ЭД (рис.4).

Рис. 4. Частота встречаемости ЭД у пациентов старшего возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=64.

Рис. 4. Частота встречаемости ЭД у пациентов старшего возраста на фоне терапии карведилолом (%), n=64.

Таким образом, на фоне терапии карведилолом у пациентов III возрастной группы в три раза чаще по сравнению с исходными данными регистрировалось отсутствие ЭД (12,5% против 40,6% ,соответственно), почти у одинакового количества больных показатели оставались в пределах ЭД легкой степени (42,2% и 39,1%) и в два раза реже отмечалась умеренная ЭД (20,3% и 42,2% соответственно).

IV группа (возраст 61 - 65 лет, n=4)

У одного пациента при исходном и финальном анкетировании ЭД соответствовала легкой степени выраженности (18 баллов до и после лечения).

У двух пациентов исходно были показатели, соответствующие умеренной ЭД (13 и 15 баллов), при заключительном анкетировании у одного из больных суммарный показатель достиг 17 баллов, что соответствует ЭД легкой степени, у второго результаты анкетирования остались прежними (15 баллов).

Значительная степень ЭД по результатам исходного анкетирования была выявлена у 1 пациента (5 баллов) IV группы, по окончании лечения суммарный балльный показатель стал соответствовать умеренной степени ЭД (15 баллов).

Обсуждение результатов

Проводимая антигипертензивная терапия может оказывать влияние на сексуальную функцию, однако в ходе целого ряда исследований были выявлены различия в способности вызывать ЭД не только между препаратами разных классов, но и между представителями одного класса. Эти данные базируются на эмпирических наблюдениях, сообщениях об отдельных случаях заболевания, данных пре- и постмаркетинговых исследований лекарственных средств [16].

По другим данным многочисленные публикации об отрицательном влиянии антигипертензивной терапии на сексуальную функцию не подтверждаются результатами крупных, спланированных в соответствии с принципами доказательной медицины, клинических исследований. Например, в подисследовании программы ONTARGET/TRANSCEND не было выявлено значимой зависимости ЭД от проводимой антигипертензивной терапии [8].

В другом многоцентровом, двойном-слепом, рандомизированном, плацебо–контролируемом исследовании TOMHS приняли участие 557 мужчин, страдающих АГ, в возрасте 45–69 лет. Пациенты получали плацебо или один из антигипертензивных препаратов: ацебутолол, амлодипин, хлорталидон, доксазозин или эналаприл. По мнению авторов, одинаковая частота возникновения ЭД в группе плацебо и при длительном использовании наиболее активных антигипертензивных лекарственных средств позволяет обоснованно возражать против распространенной точки зрения о связи сексуальных проблем с назначенной медикаментозной терапией у больных АГ [15].

Таким образом, единственно значимым фактором риска по развитию ЭД у кардиологических пациентов, в том числе и больных АГ, является эндотелиальная дисфункция – первоначальное звено процессов атеросклероза. В связи с этим, использование в терапии АГ карведилола, обладающего положительным влиянием на функцию эндотелия, не только не вызывает ЭД, но и способствует улучшению сексуальной функции, что согласуется с результатами нашего исследования.

Сбалансированный адренолитический эффект карведилола, при котором нивелируются негативные эффекты альфа- и бета-блокады, и потенцируется снижение общего и периферического сосудистого сопротивления, обеспечивает преимущества карведилола в случаях, когда назначение ББ необходимо, однако затруднено в связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов, в том числе и ЭД [3,7].

Результаты проведенного нами исследования не согласуются с данными сравнительного исследования влияния на эректильную функцию блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана и карведилола у больных с нормальной эрекцией в возрасте 40-49 лет и с недавно установленным диагнозом АГ [14]. Через 16 недель лечения среди больных, получавших карведилол, отмечено снижение частоты половых актов, в то время как в группе получавших валсартан сексуальная активность не только не снизилась, но даже несколько возросла (с 8,3 до 10,2 половых актов в среднем в месяц). Вероятно, это может быть обусловлено различной продолжительностью наблюдений. Данное предположение подтверждается результатами исследования TOMHS, в котором через 48 месяцев наблюдения было продемонстрировано нивелирование различий влияния антигипертензивных препаратов на ЭД, обнаруженных через 24 месяца терапии [15].

Выводы

  1. У пациентов разных возрастных групп на фоне лечения АГ карведилолом в дозе 50 мг/сут в течение 8 недель улучшаются бальные показатели оценки наличия и степени выраженности ЭД.
  2. Большинство пациентов (75,0%) молодого возраста на фоне применения карведилола субъективно оценивают свою сексуальную жизнь в пределах нормы.
  3. На фоне терапии основного заболевания у пациентов среднего и старшего возраста нормализуется субъективная оценка сексуальной функции.

Благодарность

Авторы выражают признательность за участие в исследовании врачам-кардиологам и терапевтам:

Беляковой О.Б., Гавриловой В.Г., Мироновой Е.Е., Слепцовой И.В., Крючковой, Л.А., Комиссаровой И.Д., Карпенко С.А. (г. Волгоград); Калининой Л.Ю. (г. Дзержинский); Гиматдиновой Э.Р., Никитину Н.Е., Егоровой М.Э.,Менжевицкой Т.И., Гатаулиной Р.Ф., Слабнову Ю.Д., Богдановой М.М., Хайруллиной Р.Р., Хосонову М.С., Сабировой Р.Г., Шакировой Г.Р., Иоффе Н.Б., Азамхановой М.Ш. (г. Казань); Воробьевой М.А., Шипиловой Н.А., Огородниковой Н.В. (г. Калуга); Подгородецкой Н.В., Бурнашову О.Е., Мулюшкиной Г.В. (г. Королев); Александровой В.И., Ивочкиной М.И., Лобачевой М.В. (г. Краснодар); Чевтайкиной О.Н. (г. Люберцы); Марковой В.Н., Кузнецовой Г.П. (г. Лыткарино); Степановой Н.С., Тай Л.Н., Маркиной Т.В., Трухиной Е.А., Пичхадзе Е.И., Ветровой Т.В., Абрамовой И.В. (г. Москва); Горшковой С.А. (г. Набережные Челны); Шокуловой Н.А. (г. Нижний Новгород); Платоновой И.В. (г. Раменское); Атейковой Н.А., Погребнян А.В., Пищиковой Л.Ю., Калтыковой В.В., Прутковской Ж.В., Середе Н.Ю. (г. Ростов-на-Дону); Ереминой С.Н., Варнаковой Л.Н., Верховской В.А., Семеновой Н.К., Леонтьевой О.В., Абдурахманову Ф.Г., Зотову Д.Д., Кожикиной Л.В., Никоновой Е.Г., Деревянно Т.П., Захаровой Ю.В., Потаповой И.В., Бугрову В.Ю., Кочетовой Н.В., Сазановой Л.С., Лесгафт В.Л. (г. Санкт-Петербург); Сафиной Э.А., Давлетовой Е.А., Мухутдиновой А.Ф., Хамитовой Г.А., Богородскому О.М., Салимгореевой А.А., Кот Н.И., Романовой И.П. (г. Уфа); Макарово Е.В. (г. Фрязино); Телушкиной Е.А., Виноградовой Н.С. (г. Ярославль).

Список использованных источников:

  1. Braun M., Wassmer G., Klotz T. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the‘Cologne Male Survey'// Int J Impot. Res. 2000; 12 (6): 305–311.
  2. Bauer G.E., Hunyor S.N., Baker J., et al. Side effects of antihypertensive treatment: a placebo-controlled study// Clin. Sci Mol. Med. 1978; 55: 341S-344S.
  3. Roth A., Kalter-Leibovici O., Kerbis Y. et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in men with diabetes, hypertension, or both diseases: a community survey among 1,412 Israeli men// Clin. Cardiol. 2003; 26 (1): 25-30.
  4. O'Keefe M., Hunt D.K. Assessment and treatment of impotence// Med. Clin. N. Am. 1995; 79 (2): 415-434.
  5. Bulpitt C.J., Dollery C.T., Carne S. Changes in symptoms in hypertensive patients after referral to hospital clinic// Br. Heart J. 1976; 38(2): 121-128.
  6. Hogan M.J., Wallin J.D., Baer R.M. Antihypertensive therapy and male sexual dysfunction// Psychosomatics. 1980; 21: 234-237.
  7. Llisteri J.L., Vidal J.V.L., Aznar Vincente J.A. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan// Am. J. Med. Sci. 2001; 321(5): 336-341.
  8. Riley A.J., Steiner J.A., Cooper R. et al. The prevalence of sexual dysfunction in male and female hypertensive patients// J. Sex Marital. Ther. 1967; 2: 131-138.
  9. Croog S.H., Levine S., Sudilovsky A. et al. Sexual symptoms in hypertensive patients. A clinical trial of antihypertensive medications// Arch. Intern. Med. 1988; 148(4): 788-794.
  10. Leiblum S.R., Baume R.M., Croog S.H. The sexual functioning of elderly hypertensive women// J. Sex Marital. 1994; 20: 250-270.
  11. Dunn C.J., Lea A.P., Wagstaff A. J. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders// Drugs. 1997; 54 (1): 161 - 85.
  12. Верткин А.Л. Эректильная дисфункция в практике врача-кардиолога// РМЖ 2003; 11 (19): 1107-1113.
  13. Чазова И.Е. Бета-адреноблокаторы в XXI веке: спорное и доказанное. По материалам XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»// Здоровье Украины. 2009; №4: 8-9.
  14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Александрия Л.Г. Карведилол в лечении среднетяжелой эссенциальной гипертонии// Клин. фармак. тер. – 1998; 7 (3): 34 – 7.
  15. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Шальнова С.А. Сравнительное контролируемое исследование антигипертензивной эффективности и безопасности терапии карведилолом у больных артериальной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2 типа (по результатам многоцентрового исследования «АККОРД»)// Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2009, №3: 24-30.
  16. Праскурничий Е.А., Шевченко О.П., Макарова С.В. Влияние карведилола на выраженность гипертензивной реакции, возникающей в условиях стресс-тестирования у больных артериальной гипертензией// Кардиоваскул. тер. и профил. – 2004; 3 (5): 10 – 17.
  17. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. A Randomized Controlled Trial// JAMA, 2004; 292: 2227—2236.
  18. Moser M., Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients// Am. J. Hypertens. – 1998; 11 (1Pt 2): 15S – 22S.
  19. De Leon A.J.C., Garcia V.R., Gonzalez J.C.C. et al. Erectile dysfunction in patients with hypertension// Med Clin (Barc). 2002; 26; 119(14): 521–6.
  20. Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L. et al. Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy// J Urol. 2002 Jul; 168(1): 348–54.
  21. Bohm M., Baumhakel M., Probstfield J.L. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials// American Heart Journal 2007; 154(1):94-107.
  22. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Long–term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS)// Hypertension, 1997; 29: 8–14.
  23. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study// Am. J. Hypertens. 2001; 14(1): 27-31.