Актуальность. На сегодняшний день в Российской Федерации (РФ) основным лидирующих модифицируемых факторов рискаи (ФР) остается артериальная гипертензия (АГ), встречающаяся приблизительно у 26% граждан нашей страны [1,2] и оказывающая негативное влияние на качество и продолжительность жизни, особенно актуально для лиц трудоспособного возраста [3]. В конце прошлого столетия было не только интенсивное развитие фундаментальных представлений патогенеза АГ, но и критический пересмотр многих позиций о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания. На сегодня отчетливо сформировалось направление, которое позволило обозначить эндотелий как орган-мишень при АГ [4,5]. В настоящее время наличие дисфункции эндотелия (ДЭ) при АГ не вызывает сомнения [6,7]. В клиническую практику внедрены неинвазивные методы, позволяющие оценить сосудодвигательную функцию эндотелия при различных состояниях, основанные на измерении диаметра сосуда с помощью ультразвуковых аппаратов высокого разрешения в допплерографическом режиме, выявить дисфункцию эндотелия [8]. АГ является основным модифицируемым ФР развития сердечно-сосудистых осложнений, 84% которых составляют тромбогенные ситуации. Большинство авторов обнаруживают дисфункциональный эндотелий периферических сосудов при АГ [4,5.6]. При этом эндотелий рассматривается, с одной стороны, как наиболее рано поражающийся орган-мишень при АГ, а с другой стороны - как источник повышения АД [5,7].
Известно, что частота развития артериальной гипертензии у женщин существенно увеличивается с наступлением менопаузы. У женщин перименопаузального возраста, страдающих менопаузальным синдромом, частота развития АГ возрастает до 52,4% по сравнению со здоровыми женщинами данной возрастной группы, что повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, а инсульта - в 7 раз [3,9].
Спектр действия эстрогенов на организм достаточно обширен, но наиболее важными среди них являются эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилятация, регуляция антиоксидантного и липидного статуса организма. Кроме того, эстрогены осуществляют ингибирование экспрессии молекул адгезии и агрегации тромбоцитов и антитромботическое действие [9,10]. Происходящее во время менопаузы естественное прекращение выработки половых гормонов – эстрогенов, приводит к развитию дисфункции эндотелия и повышению активности тромбообразования.
Женщины в постменопаузе представляют группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Во многих клинических исследованиях продемонстрировано, что после наступления менопаузы на фоне прекращения продукции эстрогенов развиваются изменения сосудистой реактивности: снижается продукция простациклина, повышается уровень эндотелина и нарушаются механизмы эндотелийзависимого тонуса сосудов [3,9,10]. В последние годы получены данные, касающиеся прямого и непрямого влияния эстрогенов на функцию и структуру сосудов. Открыты специфические эстрогеновые рецепторы в клетках сосудистой стенки и сердечной мышце [9,10,11]. Установлено, что применение эстрогенов у женщин с нормальными показателями артериального давления в перименопаузе защищает их от возрастных изменений функции эндотелия, восстанавливает механизм эндотелийзависимой вазодилатации и увеличивает содержание оксида азота в сосудистой стенке [11,12,13]. Вместе с тем данные о влиянии эстрогенов на функцию эндотелия у женщин в постменопаузе с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний противоречивы [14-16].
Цель работы: изучить сосудодвигательную функцию эндотелия у работающих женщин 40-60 лет в менопаузе.
Материалы и методы. В группу исследования вошли 60 женщин 40-60 лет без установленного диагноза ССЗ в менопаузе с давностью последней менструации около одного года. Из них 40 человек составили группу пациентов, страдающих АГ различной степени тяжести. В группу сравнения вошли 20 условно здоровых женщин, находящихся в менопаузе, без патологии сердечно-сосудистой системы. Критерии включения в исследование: трудоспособные женщины в возрасте от 40 до 60 лет; менопауза; занятость на предприятиях г. Перми; отсутствие на начало исследования острых или обострения хронических воспалительных заболеваний, согласие пациента участвовать в исследовании (было взято письменное согласие по обработки персональных данных респондента, согласно ФЗ № 152 «О персональных данных»); отсутствие группы инвалидности. Критерии исключения: симптоматическая АГ; беременность; наличие регулярного менструального цикла; использование гормональных оральных контрацептивов женщинами; обострение хронических или появление острых воспалительных заболеваний в процессе исследования; назначения антикоагулянтов, а также другая патология, способная оказать влияние на реактивность периферических артерий.
Исследование проводилось в г. Перми на базе частной медицинской клиники ООО «Клиника женского здоровья» (далее Клиника) совместно с сотрудниками ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития России. В 2009-2011 годах у кардиолога осмотрены и обследованы 300 человек, наше внимание привлекли работающие женщины 40-60 лет без установленной группы инвалидности. Пациентки обращались в Клинику самостоятельно для консультации и проведения обследований, при этом могли иметься жалобы на заболевания сердечно-сосудистой системы. Диагностика эссенциальной и симптоматической АГ, отсутствия АГ осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов по артериальной гипертензии [17]. Наличие менопаузы у включенных в исследование больных подтверждалось по уровню фолликулостимулирующего гормона, увеличение которого свыше 31,0 мМЕ/мл является достоверным критерием наступления менопаузы. У всех респондентов мы оценили сосудодвигательную функцию эндотелия на цифровом универсальном ультразвуковом аппарате, построенном с использованием технологии TruScan, Logiq 5 Expert (фирма «General Electric» США) линейным датчиком 10 МГц (по методу D.S.Celermajer et al., 1992). Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, была реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, наложенной проксимальнее места измерения. На 5-й минуте создавалось давление на 40-50 мм рт. ст. выше систолического. Диаметр и скорость оценивали после снятия манжеты через 60 секунд. После восстановления диаметра артерии (через 15 минут) респондент принимал 0,5 мг нитроглицерина сублингвально. В данной методике нитроглицерин использовался в качестве эндотелийнезависимого стимула, вызывающего релаксацию периферических сосудов. Измерение повторяли через 2 минуты после приёма нитроглицерина. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу диаметра на фоне реактивной гиперемии и исходного в фазу диастолы, реакцию на нитроглицерин - как разницу диаметра на 2-й минуте после приёма нитроглицерина и исходного.
Проводилось измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) плечевой артерии в фазу диастолы.
Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.2.
Результаты и обсуждение. Нами проанализированы показатели сосудистой реактивности плечевой артерии при АГ и у здоровых лиц. При АГ: исходный диаметр плечевой артерии в покое составил в среднем 0,40±0,007 см. На фоне реактивной гиперемии он увеличился на 0,033±0,005 см, а в ответ на нитроглицерин его прирост достоверно больше - на 0,055±0,006 см (р=0,016). У пациентов, включенных в исследование, показатель прироста диаметра артерии на эндотелийзависимый стимул, выраженный в процентах к исходному диаметру, составлял 13,31±10,8%. Более того, у 10% больных при проведении пробы с реактивной гиперемией определялась парадоксальная вазоконстрикторная реакция, которая свидетельствует о более выраженной дисфункции эндотелия (рис.1). У 15 больных (37,5% от всех обследуемых лиц) диаметр во время реактивной гиперемии увеличивался менее чем на 10 %, т.е. выявлена сосудодвигательная дисфункция, зависимая от эндотелия. Причем у 6 пациентов (15%) ранее наблюдались кардиоваскулярные осложнения (инсульты, инфаркты миокарда). Среди пациентов с выявленной парадоксальной вазоконстрикцией, которая маркирует более тяжелый характер нарушений в сосудодвигательной функции, из 4 человек у 2 в анамнезе выявлены данные осложнения. При определении реактивности плечевой артерии на независимый от эндотелия стимул с использованием нитроглицерина у 70% пациентов реакция на нитраты была сохранена, однако у 23% выявлялся недостаточный ответ на стимул, а у 7% человек наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция (рис.2). Известно, что нитраты оказывают значительное воздействие именно на артерии с дисфункциональным или поврежденным эндотелием. В группе сравнения показатели ЭЗВД, ЭНВД и КИМ представлены в табл. 1. При анализе показателей ЭЗВД 2 группы в 80% случаев реакция сохранена, отмечаются лица с недостаточной вазодилатацией, но их число значимо отличается от группы с АГ, р<0,005. При проведении пробы с нитроглицерином ЭНВД: нормальная реакция 88%, вазодилатация менее 10% у 12% условно здоровых женщин.
Ультразвуковой метод позволяет также выявлять морфологические изменения в артериях путем измерения комплекса интима-медиа. КИМ при АГ составила 0,079±0,002 см (табл. 1). Величина КИМ плечевой артерии тесно взаимосвязана с показателем прироста диаметра плечевой артерии при проведении ПРГ (R=-0,37; p=0,025) у больных АГ с выявленной ДЭ. У толщины КИМ имеется корреляция с наличием сердечно-сосудистых осложнений (R=0,55 р=0,000032).
Таблица 1. Состояние сосудодвигательной функции у работающих женщин 40-60 лет
Примечания: р (критерий Манна–Уитни); - достоверность различий показателей больных и практически здоровых; р* (критерий Манна–Уитни) - достоверность различий показателей в группах с наличием или отсутствием кардиоваскулярных осложнений в анамнезе); АГ — артериальная гипертензия; ЭЗВД- эндотелийзависимая вазодилатация, ЭНВД – эндотелийнезависимая вазодилатация; ССО – сердечно-сосудистые осложенения.
По отношению к группе практически здоровых лиц, выявленная ДЭ может указывать на опосредованно на влияние дефицита эстрогенов на сердечно-сосудистую систему связано, во-первых, со сдвигом баланса между атерогенными и неатерогенными липидами в неблагоприятную сторону, во-вторых, с отрицательным влиянием на эндотелий сосудистой стенки. Возможно ДЭ при этом характеризуется сниженным синтезом оксида азота и потерей способности сосудов реагировать на сосудорасширяющие влияния, результатом чего является уменьшение диаметра малых артерий в фазу расслабления. По данным литературы эстрогены снижают продукцию свободных радикалов и действуют как мощные антиоксиданты, поэтому после менопаузы усиливается мембранное окисление липидов, нарушающих функцию сосудов [13-16].
Рис. 1. Структура и распространенность нарушений ЭНВД.
Выводы. Таким образом, у женщин с АГ среднего возраста определяются нарушения в эндотелийзависимой релаксации плечевых артерий, также выявляется их структурная перестройка с увеличением толщины комплекса интима-медиа. Имеется связь структурно-функциональные изменений сосудов при АГ с наличием кардиоваскулярных событий в анамнезе. Известно, что нарушение эндотелий-зависимого расслабления артерий является маркером атеросклероза. Основным методом диагностики дисфункции является измерение относительного прироста диаметра плечевой артерии в ответ на временную ишемию конечности путём ультразвукового сканирования артерии датчиком высокого разрешения. На сегодня основное преимущества метода - технические средства, требующиеся для его осуществления, широко используются в России, но при этом требуется точное позиционирование линейного датчика над артерией. Возникает необходимость включать данный метод диагностики функции эндотелия при обследовании работающих женщин до развития АГ и ССО. Малозатратный, но эффективный способ диагностики в реальной амбулаторной практике. Обязательное введение в скрининг гинеколога для решения вопроса о ЗГТ при нормотензии. Женщина уходит из поля видимости гинеколога после наступления менопаузы, наблюдается у кардиолога, а возможно именно снижение влияния эстрогенов и есть та точка, неэффективности нашей стандартной кардиоваскулярной терапии. У женщины много причин для развития ДЭ и не только АГ, но и нарастание метаболического синдрома, снижение выработки эстрогенов и поэтому необратимое прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.
Рис. 2. Структура и распространенность нарушений ЭНВД.