Введение. Артериальная гипертензия (АГ) в настоящее время несомненно является одной из важных проблем современной медицины [1,3,5]. Получая всё более и более широкое распространение, АГ сегодня занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности населения. По последним данным центра кардиологии МЗ РУз, данная потология имеет место у 35,7% населения нашей страны [6]. Метаанализ многочисленных исследований по изучению АГ показал, что повышение АД на каждые 6 мм.рт.ст. увеличивает риск развития инсульта на 40%, инфаркта миокарда (ИМ) на 20% [4].
Несмотря на имеющиеся многочисленные данные, свидетельствующие о наличии тесной взаимосвязи между АГ и внешними факторами среды [2], механизмы обострения и прогрессирования АГ под влиянием метеорологических и гелиогеофизических факторов остаются недоконца изученными. Стало быть, нет конкретных критериев для дифференцированного подхода к оказанию помощи и профилактике обостерения заболевания, развивающейся при неблагоприятных погодных условиях.
Новые перспективы в плане изучения адаптивно-дизадаптивных процессов при стрессорном воздействии у больных с АГ связаны с доказательством наличия функциональной взаимосвязи между нарушением вегетативной регуляции синусового ритма и дестабилизацией артериального давления (АД) [7-9]. Вегетативно-гуморальная регуляция играет ключевую роль как в адаптационно-компенсаторных реакциях организма, так и формировании любого патологического процесса [10]. Сердечно-сосудистая система (ССС) является самым ярким примером иерархической взаимоподчиненности, где в нормальных условиях каждый нижний уровень вегетативного регулирования функционирует автономно, а при развитии патологического процесса с целью сохранения гомеостаза организма активируются высшие уровни управления [11]. Результаты анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) у больных с АГ при различной степени стрессорном воздействии имеют важное прикладное значение в плане оценки вегетативного регулирования и эффективности дифференцированного подхода к лечению АГ.
Цель исследования: изучить характер влияния бисопролола и моксонидина на состояние центральной гемодинамики и их гипотензивную эффективность у больных гипертонической болезнью (ГБ) при различных гелиогеофизических условиях во взаимосвязи с ВРС.
Материал и методы исследования. Для реализации поставленной цели на базе Бухарского кардиологического диспансера обследованы 49 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии в возрасте 32-60 лет средний возраст 51,2±0,47 лет , продолжительностью заболевания от 7 до 13 лет. Верификация диагноза осуществлялась на основании классификации ВОЗ МОАГ и GNC – VI. Критериями исключения из исследования явились: симптоматическая АГ, перенесенный инсульт, инфаркт миокарда, тяжелая форма сахарного диабета, сердечной недостаточности и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Для определения показателей систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца проводилась ЭхоКГ и Доплер-ЭхоКГ исследование на ультразвуковом аппарате Aloka-SSD-350 с использованием многочастотного датчика 2,1 -2,5 МГц. Эхокардиография осуществлялась в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиграфии (ASE) в В и М режимах лежа на левом боку [12,17]. В М-режиме из парастернального доступа по длинной оси [14] расчитывались следующие показатели: диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический и кончно-систолический размеры ЛЖ (КДР ЛЖ, КСР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в систолу и диастолу (МЖПс, ЗСЛЖс, МЖПд, ЗСЛЖд), толщину правого желудочка в диастолу (ТПЖд) и показатель сепарации передней стенки митрального клапана.
Конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объём (КСО) расчитывали по формуле Teiccholz L.E. [18], ударный объём (УО) ЛЖ определяли по различию КДО и КСО, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывали по формуле ФВлж=(КДОлж-КСОлж)/КДОлж*100 (%). Определив площадь поверхности тела (м2) при помощи номограммы Дюбуа высчитывали сердечный индекс (СИ). Также по формуле высчитывали минутный объем крови (МОК), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), массу миокарда ЛЖ (ММлж). Доплерэхокардиография проводилась в импульсном режиме по стандартной методике [15].Определяли пиковую скорость раннего (РЕ, м/с) и предсердного наполнения (РА, м/с), а также расчитывали РЕ/РА соотношение.
Всем обследуемым осуществлялось суточное мониторирование электрокардиограммы при помощи установки системы «Cardio-Sens» (ХАИ-Медика, г. Харьков) с программным обеспечением. При анализе ВСР использовали параметры, рекомендованные Комитетом экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии [16]. Оценивали: mRR-среднее значение всех RR интервалов: SDNN- стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов: SDNNi – среднее значение: SDANN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов: rMSSD - среднеквадратичное различие между длительностью соседних интервалов RR: PNN50-процентная представленность эпизодов различно последовательных интервалов RR. LF–мощность в диапазоне низких частот; HF- мощность в диапазоне высоких частот; LF/HF-отношение значения мощностей; VLF-мощность в диапазоне очень низких частот, а также его натуральный лагорифм (Ln VLF).
Артериальное давление (АД) измеряли по методу Н.С. Короткова, среднее АД рассчитывалась по формуле Хи-Кема: АДср = [(САД-ДАД)/3]+ДАД (мм.рт.ст.). Данные о геомагнитной обстановке получали из «Узгидромет». Геомагнитную обстановку оценивали по К-индексу, выделяя дни: спокойные – К-индекс 0-3-балла (ГМА-0), геомагнитного возмущения – К-индекс 4-6 баллов (ГВ) и магнитной бури (МБ) – К-индекс 7-9 – баллов.
За неделю до обследования всем больным отменялись гипотензивные препараты, при необходимости с целью коррекции высоких значений АД использовали дибазол внутримышечно. На начальном этапе обследованы 35 больных ГБ и методом случайной выборки больные были разделены на 2 группы с учетом последующей терапии. I гр. (17 больных), которые принимали бисопролол (Конкор «Merck» Германия) в начальной дозе 5 мг. II гр. (18 больных), которые принимали моксонидин (Физиотенз «Solvay Farm» Германия) в начальной дозе 0,4 мг. В последующем дозы бисопролола и моксонидина титровались каждые 2 недели до достижения целевых значений САД (<130 мм.рт.ст.) и ДАД (<80 мм.рт.ст.), либо снижения АДср на 10% и более. Средняя доза бисопролола составила 6,2±0,4 мг и моксонидина 0,51±0,04 мг. Далее с целью изучения эффективности бисопролола и моксонидина у больных ГБ с преобладанием церебральной-эрготропной регуляции ВРС дополнительно отобраны 14 больных с Ln VLF<8,3 mc2 и всего обследовано 32 больных с таким показателем. Это были больные со II ст. ГБ, продолжительностью заболевания более 10 лет, которые разделены на 2 группы: III гр. (16 больных), принимавшие бисопролол и IV гр. (16 больных),принимавшие моксонидин. При этом средняя суточная доза бисопролола составила 6,4±0,43 мг и моксонидина 0,54±0,03 мг. Повторное исследование проводили через 6 месяцев после лечения.
Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета стандартной электронной программы “biostatic for windows, версия 4,03”. Параметры описывались в виде М±δ. При распределении значений групповые сравнения количественных переменных проводили с использованием вариационного статистического критерия Стьюдента (t). При анализе данных применяли парный критерий Стьюдента. Статистическая достоверность считалось доказанной при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. После лечения как в I группе, так и во II группе в различные в геомагнитном отношении дни регистрируется статистически достоверно низкое САД в сравнении с такими же днями до лечения. Однако, во II группе уровень САД в спокойное в геомагнитном отношении дни было сравнительно низким и ее реакция в ответ на ГВ и МБ была менее выраженной чем в I группе. При этом если в I группе САД был ниже на 8,7%, 13,7% и 6,7% в дни ГМА-0, ГВ и МБ соответственно , то во II группе различие данного показателя соответственно составило 10,3%, 16,1% и 12,4%. Существенное различие между группами выявляется и в плане эффективности применяемых препаратов на динамику изменения ДАД. При этом статистически достоверное снижение ДАД при применении бисопролола достигнуто только в дни ГМА-0. В группе моксонидина после лечения достигнуто статистически достоверное снижение ДАД как в геомагнитном отношении спокойные дни так, и в дни ГВ и МБ.В дни ГМА-0 ДАД был ниже на 11,7% (Р<0,01), в дни ГВ на 10,6% (Р<0,01) и в дни МБ на 12,2% (Р<0,01). Оба препарата оказали существенное влияние на АДср . Однако и по этому показателю эффективность моксонидина была выраженной в сравнении с бисопрололом. Если в дни ГМА-0 в I группе после лечения АДср было ниже на 8,8% (Р<0,05), то во II группе на 9,9% (Р<0,01). В дни ГВ данный показатель в I группе был ниже на 10,5% (Р<0,01), а во II группе на 13,5% (Р<0,001). Изучаемые препараты также могли предотвратить чрезмерное повышение АДср при воздействии МБ. При этом эффективность моксонидина была более выраженной. АДср в эти дни было ниже на 11,6% (Р<0,001), в то время как, после лечения бисопролом оно было ниже на 7,5% ( Р<0,01) (табл. 1).
Таблица 1. Показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики левого желудочка у больных ГБ при различных гелиогеофизических условиях при лечении бисопрололом и моксонидином
Выявленные изменения АД сопровождались различного характера изменениями показателей центральной гемодинамики. При этом в I группе снижение АД сопровождалось снижением сердечного выброса. В дни ГВ ФВ в этой группе статистически достоверно было ниже на 5,9%, а в дни МБ на 6,5%. (Р<0,05). В дни ГМА-0 и ГВ в I группе после лечения статистически достоверно снижается МОК на 7,2 и 6,9% (Р<0,05) соответственно. Снижение данного показателя на 4,8% в дни МБ не отличается статистической достоверностью. Снижение сердечного выброса после лечения было отмечено и во II группе. Однако, сдвиг показателей УО, ФВ и МОК не был статистически достоверным. После лечения выявлена различного характера реакция периферических сосудов в ответ на изменения геомагнитной обстановки. В группе бисопролола в дни ГМА-0 ОПСС было ниже на 3,3% (Р<0,05). Данный препарат способствовал статистически достоверному снижению реакции сосудов и в ответ на ГВ (на 5,4%; Р<0,05). Однако, снижение ОПСС в этой группе в дни МБ не отличается статистической достоверностью. На фоне этих результатов, эффект моксонидина в плане снижения реакции периферических сосудов при усилении геомагнитной активности выглядит более внушительным. Свидетельством этому является снижение ОПСС в дни ГМА-0 на 5,5% (Р<0,001); в дни ГВ на 9,9% (Р<0,001) и в дни МБ на 8,9% (Р<0,001).
Изучение диастолической функции указывает на улучшение ее после лечения, что проявляется в сокращении раннего диастолического наполнения и удлинении предсердной систолы. Уменьшение ЧСС в обеих группах после лечения не носит достоверный характер.
Таким образом, шестимесячное лечение больных ГБ бисопрололом и моксонидином способствует достижению гипотензивного эффекта не только в геомагнитно-спокойные дни, но и в дни геомагнитной активности. Такое свойство было более выражено у моксонидина. Достижение гипотензивного эффекта осуществляется путем различного характера изменения показателей гемодинамики. Снижение гелиометиотропной реакции сердечно-сосудистой системы при применении бисопролола происходит преимущественно за счет снижения сердечного выброса, а при лечении с применением моксонидина путем снижения ОПСС.
Учитывая наличия различного механизма вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, дальнейшее исследование эффективности бисопролола и моксонидина по предотвращению гелио-метиотропной реакции гемодинамики проведено у больных с нарушением церебральной-эрготропной регуляции сердечной деятельности. С этой целью выделены больные с Ln VLF<8,3 mc2, табл. 2.
Таблица 2. Показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики левого желудочка у больных ГБ при различных гелиогеофизических условиях при лечении бисопрололом и моксонидином (Ln VLF<8,3 mc2)
Гипотензивная эффективность бисопролола и моксонидина в различные дни геомагнитной активности была неодинаковой. В дни ГМА-0 в группе бисопролола САД было ниже на 10% (Р<0,01), в то время как в группе моксонидина эта разница составила 11,2% (Р<0,01). В дни ГВ в I группе САД было ниже на 16,5% (Р<0,05), а во II группе на 17,2% (Р<0,001). Даже в дни высокой геомагнитной активности достигнуто высокодостоверное существенное снижение САД (на 12,9%) при лечении моксонидином. Достоверное, но менее выраженное снижение (на 8,4%) САД наблюдается и в группе бисопролола.Межгрупповое различие выявляется и по влиянию препаратов на ДАД. При лечении с применением бисопролола достоверное снижение ДАД (на 7,3%) достигается только в дни ГМА-0. В дни геомагнитной активности также отмечается снижение ДАД, но это снижение не достигает достоверности. Лечение с применением моксонидина у этой группы больных обеспечивает достоверное снижение ДАД не только в дни ГМА-0, но и в дни геомагнитной активности. При этом ДАД был ниже на 10,1%; 11,5% и 18,2% в дни ГМА-0, ГВ и МБ соответственно. Аналогичным образом моксонидин действует и на АДср Снижение АДср под влиянием бисопролола в дни ГМА-0 и ГВ отличается достоверностью и не достигает его только в дни МБ. Различные дни ГМА при лечении анализируемыми препаратами характеризуются уменьшением ЧСС, но данный сдвиг не отличается достоверностью.
Таким образом, и в этой группе больных выявляется различная степень гипотензивной эффективности изучаемых препаратов при воздействии различной геомагнитной активности. Кроме этого бисопролол и моксонидин отличаются характером влияния на показатели центральной гемодинамики в различные геомагнитном отношении дни. Бисопролол отличается выраженным действием на сердечный выброс в дни повышенной геомагнитной активности. В дни ГВ и МБ он способствует снижению УО на 7,5% (Р<0,05). Снижая МОК на 7% (Р<0,05) в дни ГМА-0, сохраняет это действие и в дни ГВ. Существенное снижение данного показателя отмечается и в дни МБ, но различие не достигает достоверности. ФВ существенно снижаясь в дни ГМА-0 и ГВ, в дни МБ достигает статистической достоверности. Гипотензивное действие бисопролола в дни ГМА связано и со снижением ОПСС, которое в дни ГМА-0 и ГВ отличается достоверностью, оставаясь относительно высоким в дни МБ.
Применение моксонидина так же сопровождается снижением показателей сердечного выброса, которое не достигает достоверности. Однако, его действие отличается существенным снижением ОПСС. В дни ГМА-0 данный показатель был ниже на 10,8% (Р<0,001), в дни ГВ на 12,6% (Р<0,001) и в дни МБ на 11,8% (Р<0,001).
В этой группе больных под влиянием изучаемых препаратов также улучшается и диастолическая функция ЛЖ. Однако, сдвиг его показателей не отличался достоверностью.
Обсуждение. Несмотря на успешное внедрение в клиническую практику разработанного и принятого стандарта лечения ГБ, актуальной остается проблема профилактики осложнений данного заболевания. Ибо, до сих пор достаточно высоким остается уровень осложнений со стороны органов мишеней, в первую очередь головного мозга и сердца в резултате резкого повышения АД при воздействии внешних факторов – усиленной геомагнитной активности. Перспективным направлением в этом плане является изучение эффективности отдельных групп препаратов в соответствии с характером вегетативно-гемодинамических взаимоотношений. Это обусловлено с одной стороны значимостью данного взаимоотношения в развитии ГБ, с другой стороны в реализации гелиометеотропной реакции организма. С этой позиции представляет интерес изучение эффективности β-адреноблокатора - бисопролола и агониста I1-имидазолиновых рецепторов-моксонидина, то есть изучение гипотензивного эффекта путем воздействия на автономный и центральный контур вегетативного регулирования. Результатами настоящих исследований установлено, что бисопролол обладает существенным гипотензивным эффектом, т.е. способностью предотвращения резкого повышения АД при различной силе воздействия геомагнитной активности. При этом, наиболее выраженное действие препарата проявлялось в снижении САД. Достоверно сравнительно низкие показатели САД зарегистрированы после 6-месячного лечения бисопрололом как в дни ГМА-0, так и в дни ГВ и МБ. Установлены существенно низкие показатели и АДср в эти дни. Однако, имеется слабая положительная реакция со стороны ДАД. Существенно низкий показатель ДАД после лечения бисопрололом выявлен только в дни ГМА-0. В дни ГВ и МБ ДАД оставался сравнительно высоким. Достижение таких результатов АД при лечении бисопрололом обусловлено в первую очередь снижением сердечного выброса. Достоверно низким была ФВ в дни ГМА-0 и ГВ. Снижая УО и ЧСС биспоролол способствует существенному снижению МОК . Однако, в дни МБ такое действие препарата является не достаточно эффективным. Низкие уровни АД при геомагнитной активности также связаны и со снижением ОПСС, но и в этом плане бисопролол в дни МБ оказался не достаточно эффективным. В отличии от бисопролола моксонидин обладал более выраженным действием на гемодинамику в различные дни геомагнитной активности, свидетельством чему является достоверно низкие показатели САД, ДАД и АДср . Такой гипотензивный эффект моксонидина обусловлен преимущественным снижением ОПСС при умеренном снижении сердечного выброса.
Бета-блокаторы - это препараты, известные более 50-и лет и широко применяемые в лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, считавшиеся I-й линией в лечении АГ . В последнее время выражаются сомнения в эффективности и безопасности данной группы препаратов в лечении АГ. Некоторые авторы [13] рекомендуют национальным комитетам по созданию рекомендаций пересмотреть мнением о ББ как препаратах I-го ряда в лечении АГ.
В настоящее время в лечении АГ большое внимание уделяют препаратам, обладющим действием на центральную симпатическую активность. Наиболее привлекательным среди них является моксонидин, являющийся высокоафинным агонистом I1 имидазолиновых рецепторов, расположенных в ростральном и вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Стимуляция этих рецепторов снижает симпатический поток и, соответственно, артериальное давление путем уменьшения резистентности сосудов. Результаты наших исследований подтверждают высокую эффективность данного препарата. Его гипотензивная эффективность в дни геомагнитной активности превосходит действие бисопролола. Неумоляя достоинство последнего, необходимо указать на недостаточную эффективность данного препарата в дни высокой геомагнитной активности, особенно у больных с проявлениями нарушения центральной-эготропной регуляции сердечно-сосудистой системы.
Выводы
- В дни геомагнитной активности гипотензивное действие моксонидина у больных ГБ была более выраженной чем действие бисопролола.
- Гипотензивная эффективность моксонидина в дни геомагнитной активности обусловлена преимущественным снижением ОПСС, в то время как, бисопролола обусловлена снижением сердечного выброса .
- У больных ГБ по данным ВРС с проявлениями нарушения церебральной-эрготропной вегетативной регуляции в дни геомагнитной активности препаратом выбора является моксонидин.