В настоящее время ведётся активная разработка инновационных терапевтических вмешательств в области лечения пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и профилактики развития его осложнений [10]. Наряду с этим, определение биомаркеров, которые способны идентифицировать пациентов, склонных к развитию прогрессирующего ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), может оказаться полезными для проведения превентивных мероприятий с целью снижения риска развития хронической сердечной недостаточности – главной детерминанты долгосрочного прогноза после ОИМ. Положительный опыт в этом отношении был получен для мозгового натрийуретического пептида как лабораторного ориентира при ведении пациентов с сердечной недостаточностью [3, 4, 8].
За последние годы в качестве кандидатов на такие маркеры были предложены различные субстанции [16, 21], несомненный интерес среди которых представляют матриксные металлопротеиназы (ММП). История их изучения началась в 1962 г. с описания Gross J. и Lapiere C.M. коллагенолитической активности некоторых тканей головастиков амфибий Rana catesbeianа [11]. Цинк-зависимые эндопептидазы данного класса, насчитывающие в организме человека более 20 представителей, участвуют в обмене компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) и базальных мембран [15]. Доказана роль ММП в нормальном физиологическом развитии органов и тканей, в том числе морфогенезе сердца [5, 24]. Непосредственный интерес для практической медицины представляют работы по изучению роли ММП в постинфарктном ремоделировании ЛЖ [1, 14, 17, 18, 19, 22, 23].
Цель. Изучить связь сывороточной концентрации ММП-9 (желатиназы В) c эхокардиографическими (ЭхоКГ) параметрами ремоделирования ЛЖ после ОИМ.
Материалы и методы. В исследование было включено 65 пациентов с первым ОИМ. Давность симптомов ишемии миокарда к моменту госпитализации составляла не более 24 часов. В исследование не включались пациенты, имевшие в анамнезе ОИМ, злокачественные новообразования, воспалительные заболевания суставов, системные заболевания соединительной ткани. Для увеличения количества пациентов, имеющих бóльшую вероятность дожития до момента повторной ЭхоКГ, в исследование включались пациенты с меньшей вероятностью летального исхода за период наблюдения: число баллов по шкале GRACE [20] составило 127 [120; 147], а по шкале РЕКОРД [2] 74% пациентов имели 0-2 балла.
Забор крови для определения сывороточной концентрации ММП-9 производился из периферической вены однократно не позднее 96 часов развития заболевания. Сыворотка хранилась при температуре -33°С до проведения анализа. Анализ проводился иммуноферментным методом с помощью наборов Human MMP-9 ELISA (Bender MedSystems, Австрия) на аппарате Personal Lab (Adaltis, Италия).
Временной отрезок в 96 часов для забора крови у пациентов был выбран нами, исходя из следующих соображений. Во-первых, это позволяло выполнить ЭхоКГ и выявить неподходящих пациентов (из исследования исключались пациенты, имевшие неудовлетворительную визуализацию, значительно расширенные камеры сердца, клапанную регургитацию высокой степени, значимые стенозы клапанных отверстий, механические осложнения), после чего для дальнейшего анализа было отобрано 30 пациентов. Данное исследование выполнялось на аппарате Acuson Cypress (Siemens, Германия) и результаты его не включались в статистический анализ. Во-вторых, только спустя по крайней мере двое суток у всех пациентов с ОИМ в миокарде формируется значимая инфильтрация нейтрофилами – основными источниками ММП-9 в этом периоде инфаркте миокарда [9, 12].
Перед выпиской из стационара пациентам выполнялась ЭхоКГ на аппарате Sequoia 512 (Siemens, Германия) с определением следующих показателей: конечного диастолического объёма (КДО) ЛЖ, конечного систолического объёма (КСО) ЛЖ, конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, конечного систолического размера (КСР) ЛЖ, индекса движения стенки (WMIS) ЛЖ c использованием 15-сегментной модели типа «мишень», фракции выброса (ФВ) ЛЖ.
Повторное ЭхоКГ исследование выполнялось не ранее чем через 90 дней после выписки пациента из стационара тем же специалистом с последующим расчётом относительного прироста каждого из выше указанных ЭхоКГ показателей.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 7.0. Анализ вида распределения количественных переменных осуществлялся с помощью теста Шапиро-Уилка. Для дальнейшего анализа применялись методы непараметрической статистики. Статистические данные считались достоверными при р<0,05. Количественные данные в тексте представлены в следующем виде: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль].
Результаты и обсуждение. Характеристика пациентов, включённых в исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов, включённых в исследование (n=30)
Примечание: * - во всех случаях – тромболизис; ** - характерные изменения в отведениях V1-V4 электрокардиограммы при первичном контакте с пациентом.
За время, прошедшее между двумя ЭхоКГ и составившее 121 [101; 143] день, отмечен прирост следующих показателей геометрии ЛЖ без изменения ФВ и WMIS: КДР и КСР на 4,8%, КДО на 11,5% и КСО на 14,1% (во всех случаях p<0,01). Сывороточная концентрация ММП-9 составила 184,6 [180,3; 214,7] нг/мл и не коррелировала с показателями ремоделирования ЛЖ, что наблюдалось в некоторых исследованиях [1, 17, 19, 23]. Не отмечалось также связи значений ЭхоКГ параметров с длительностью наблюдения, клинико-демографическими данными пациентов.
Опираясь на данные фундаментальных патогистологических исследований Fishbein M.C. и соавт. и Lodge-Patch I., можно заключить, что главным источником желатиназы В в миокарде в первые 2 недели инфаркта служат, по-видимому, нейтрофилы, тогда как в более поздний период повышенное содержание должно быть обусловлено мононуклеарами [9, 12]. С другой стороны, массивная инфильтрация нейтрофилами должна обуславливать подъём концентрации ММП-9 в первые дни ОИМ и способствовать именно раннему ремоделированию ЛЖ. Тем не менее, уровень ММП-9 не коррелировал и с ЭхоКГ параметрами раннего постинфарктного ремоделирования (наши неопубликованные данные).
Интересные данные получены Lindsey M. и соавт., которые в опытах на собаках показали, что помимо высвобождения ММП-9 из третичных гранул, нейтрофилы способны активировать про-ММП-9, при этом обязательным условием для этого является контакт клетки с компонентами ВКМ сердца – коллагеном и фибронектином [13]. Поэтому несмотря даже на небольшой объём исследуемой популяции, сывороточная концентрация ММП-9, тем не менее, не может отразить всецело участие данной желатиназы в ремоделировании ВКМ миокарда по нескольким причинам. Во-первых, уровень ММП-9 в системном кровотоке, по всей видимости, складывается из количества ММП-9, выделяющейся циркулирующими нейтрофилами, и ММП-9, вымывающейся из миокарда на месте секреции. Не стоит забывать и о том, что какое-то количество ММП-9 попадает в системный кровоток из нестабильной/разрушенной атеросклеротической бляшки [6, 7]. В таком случае должен действовать эффект разведения, не позволяющий судить об истинном количестве данной ММП в тканях сердца. Во-вторых, метод лабораторного анализа, использованный в большинстве работ, а также в нашем исследовании, определяет суммарное количество активного энзима (ММП-9) и неактивной субстанции (про-ММП-9).
Выводы. Сывороточная концентрация ММП-9, определяемая на 3-4 сутки ОИМ, не связана со степенью дальнейшего ремоделирования ЛЖ по данным ЭхоКГ.