Актуальность. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) головного мозга в возникновении и прогрессировании когнитивных нарушений (КН) [1-3]. Все компоненты РААС присутствуют в головном мозге. Ангиотензин II является ключевым медиатором в механизмах артериальной гипертонии (АГ). [4,5]. Во многих экспериментальных исследованиях изучалось действие ангиотензина II на когнитивные функции [6-8]. Показано, что непрерывная стимуляция ангиотензинном II ангиотензиновых рецепторов 1 подтипа (AT1) негативно влияет на когнитивные функции и вызывает "экологическую деградацию нейронов" за счет снижения мозгового кровотока, активации окислительного стресса, развития нейровоспаления и клеточного старения в мозге [9]. Фактически ангиотензин II имитирует воздействие, оказываемое АГ на церебральные сосуды: структурно стимулирует сосудисто-мозговую гипертрофию и ремоделирование сосудов, функционально изменяет ауторегуляцию, подавляет эндотелийзависимое расслабление и разрушает гематоэнцефалический барьер [9]. С учетом вышесказанного, препараты, снижающие активность РААС, в частности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), потенциально должны оказывать благоприятное влияние на когнитивные функции. Однако данные литературы свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ существенно различаются между собой по степени влияния на когнитивные функции и даже могут оказывать на них негативное влияние. Так, есть данные о том, что ингибиторы АПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (периндоприл, каптоприл) связаны с более низким риском развития КН через иные механизмы, чем только контроль артериального давления (АД) [10]. В связи с этим представляется важным изучение влияния на когнитивные функции ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами.
Цель исследования: оптимизация фармакотерапии АГ ингибиторами АПФ с различными фармакологическими свойствами на основе изучения их влияния на показатели когнитивных функций, уровни эндотелина-1 и ангиотензина II.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены 82 больных АГ I-II степени (50 женщин и 32 мужчины) в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 58,04±8,59 лет) без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, имеющих нарушения когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Не включались в исследование пациенты с наличием критериев деменции по данным шкалы MMSE (MiniMentalStateExamination), симптоматической АГ, ИБС (ишемическая болезнь сердца), ХСН (хроническая сердечная недостаточногсть) II-IV по NYHA (Нью-Йоркская классификация), сахарного диабета 1 типа, декомпенсацией сахарного диабета 2 типа (при уровне HbA1c (гликированный гемоглобин) > 7,5%), инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе любых сроков давности и другими клинически значимыми неврологическими заболеваниями, а также с наличием противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости ингибиторов АПФ.
Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку показателей суточного мониторирования АД (СМАД) анкетирование по шкале MMSE, субъективной оценки памяти и внимания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), тестирование по психологическим субтестам Векслера 5 и 7, а также оценку активности маркеров эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 и ангиотензина II в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Для исключения признаков депрессии проводили анкетирование по госпитальной шкале депрессии и тревоги (HADS). Качество жизни оценивали с помощью Гетеборгского опросника и по данным опросника SF-36.
На каждом визите оценивались эффективность, переносимость лечения и регистрировались побочные эффекты. В случае необходимости больным индивидуально назначались дополнительные визиты. Лекарственные препараты назначались открытым способом без применения плацебо в добавление к терапии, которую пациенты получали в неизмененном виде не менее 12 недель.
Все пациенты перед началом лечения либо не принимали антигипертензивной терапии вообще, или не получали регулярной антигипертензивной терапии. Больных методом конвертов были рандомизированы в две группы: периндоприла (n=41) и эналаприла (n=41).
Периндоприл («Престариум А», фармацевтической компании «Лаборатории Сервье», Франция) назначали в дозе 5 мг один раз в сутки, эналаприл («Энап», фармацевтической компании КРКА, Словения) - в дозе 5 мг два раза в сутки. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата не достигался целевой уровень АД (САД<140 мм рт.ст., ДАД<90 мм. рт.ст., или снижение АД не менее 10% от исходного), то дозу периндоприла увеличивали до 10 мг в сутки, эналаприла – до 20 мг в сутки. При невозможности достичь целевого уровня АД больным добавлялся гидрохлортиазид 12,5 мг/сут., и такие больные не включались в итоговый статистический анализ динамики показателей когнитивных функций.
Результаты исследования.
Исходные показатели. При анализе результатов СМАД больных АГ с нарушениями когнитивных функций, был выявлен ряд особенностей суточного профиля АД. Имело место повышение исходных среднесуточных систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), которые составили 141,05±7,74 и 88,52±6,58 мм рт.ст. соответственно, за счет среднедневных (САД среднедневное 144,35±8,23 и ДАД среднедневное 92,30±6,43 мм рт.ст.) и средненочных значений (САД средненочное 132,24±10,08 и ДАД средненочное 80,94±9,05 мм рт.ст). Кроме того, выявлены высокие показатели гипертонической нагрузки: индекс времени по САД и ДАД во все временные промежутки более чем в 2-3 раза превышает нормальные показатели. Эти данные согласуются с выявленными нарушениями суточного профиля АД. Результаты СМАД свидетельствуют о том, что у большинства больных АГ I-II степени с нарушениями когнитивных функций имеются нарушения суточного профиля САД (65,8%) и ДАД (52,4%).
По результатам анкетирования по шкале MMSE не выявлено признаков выраженного когнитивного снижения. До назначения терапии суммарный балл составил 28,18±1,42 балла. Исходные показатели по шкале MMSE в обеих группах достоверно не различались. С помощью более чувствительных тестов были выявлены нарушения когнитивных функций. При анализе внимания по субтесту Д.Векслера 7 общий балл составил 36,20±11,56 (в группе периндоприла 36,9±13,12 балла, в группе эналаприла 35,49±9,88 балла) (р=0,58). По результатам оценки непосредственной слухоречевой памяти по субтесту Д.Векслера 5 общий балл составил 9,46±1,91 (в группе периндоприла 9,49±1,9 балла, в группе эналаприла 9,44±1,94 балла) (р=0,90). При анализе субъективной оценки памяти и внимания значения составили: по шкале ВАШ «Память» 72,49±20,19 мм (в группе периндоприла 73,95±16,83 мм, в группе эналаприла 71,02±23,19 мм), (р=0,51), по шкале ВАШ «Внимание» 68,09±18,42 мм (в группе периндоприла 70,76±15,0 мм, в группе эналаприла 65,41±21,15 мм) (р=0,19). Статистически значимых различий по анализируемым показателям между группами периндоприла и эналаприла не было получено.
При анализе активности РААС по данным нашего исследования уровень ангиотензина II был достоверно выше у больных АГ с нарушениями когнитивных функций - 60,04 (53,78; 66,48) нг/мл по сравнению с контрольной группой (больные АГ без нарушений когнитивных функций) - 48,39 (25,89; 54,18) нг/мл (р=0,003). Уровень ангиотензина II достоверно не различался у мужчин и женщин 64,40 (61,48; 68,57) и 57,93 (52,51; 69,46) нг/мл соответственно (р=0,12). Отмечено достоверное повышение активности ангиотензина II при АГ II степени по сравнению с АГ I степени 64,40 (54,78; 75,54) и 55,43 (45,68; 65,19) нг/мл соответственно (р=0,011). Выявлена тенденция к повышению активности ангиотензина II у курящих больных по сравнению с некурящими лицами 64,54 (54,11; 69,99) и 57,91 (54,28; 63,24) нг/мл соответственно (р=0,08).
Помимо мощного вазоконстриктора ангиотензина II, особое значение в поддержании сосудистого тонуса придается маркерам дисфункции эндотелия.
В нашем исследовании у всех обследованных больных был выявлен повышенный уровень эндотелина-1 в сыворотке крови по сравнению с группой контроля (больные с АГ без нарушений когнитивных функций) (0,94 (0,56; 2,32) фмоль/мл и 0,52 (0,28; 0,89) (р=0,043) и нормальными значениями 0,26 фмоль/мл (р=0,001).
Динамика исследуемых показателей на фоне приема ингибиторов АПФ периндоприла и эналаприла. Целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) через 12 недель лечения был достигнут у 87% больных, принимавших периндоприл, и у 79% больных, принимавших эналаприл.
Показатели офисного АД достоверно снизились в обеих группах. Степень снижения САД в группе периндоприла составила -25,98±7,2 мм рт. ст. (р=0,001), в группе эналаприла - 19,34±7,3 мм рт.ст. (р=0,001). Различие между группами недостоверно (р=0,15).
Степень снижения ДАД составила -14,23± 5,4 мм рт.ст. в группе периндоприла (р=0,001) и -10,74±6,1 мм рт.ст. в группе эналаприла (р=0,001). Различие между группами недостоверно (р=0,24).
Также антигипертензивная эффективность изученных препаратов у больных АГ с нарушениями когнитивных функций была подтверждена результатами данных СМАД (р<0,05), что согласуется с результатами других исследований [11,12].
Результаты СМАД свидетельствуют о достоверном антигипертензивном эффекте периндоприла в среднесуточных дозах 5 и 10 мг через 12 недель лечения. Так, среднедневное САД снизилось на -23,60±5,63 и -25,05±8,09 мм рт.ст., среднедневное ДАД на -18,13±6,36 и -19,27±6,90 мм рт.ст., средненочное САД на -20,47±4,75 и -26,05±8,05 мм рт.ст., средненочное ДАД на -15,52±6,68 и -17,27±8,98 мм рт.ст., среднесуточное САД на – -22,91±5,46 и -25,11±6,97 мм рт.ст., среднесуточное ДАД на -16,73±5,71 и -18,33±7,88 мм рт.ст. соответственно в группе периндоприла 5 мг/сут и периндоприла 10мг/сут. (р<0,05 внутри группы, р>0,05 между группами).
На фоне терапии эналаприлом 10 мг/сут и 20 мг/сут отмечено снижение уровней: среднесуточного САД на -18,23±7,30 и -22,2±10,96 мм рт.ст. и среднесуточного ДАД -10,9±8,46 и -13,65±8,96 мм рт.ст.; среднедневного САД -18,28±8,83 и -20,9±8,20 мм рт.ст. и среднедневного ДАД -11,19±6,20 и -15,8±8,50 мм рт.ст.; средненочного САД -18,57±11,65 и -21,5±13,93 мм рт.ст. и средненочного ДАД на -10,61±12,65 и -13,4±12,34 мм рт.ст. (р<0,05, во всех случаях). При этом отмечено положительное влияние периндоприла и эналаприла на степень ночного снижения АД, выражавшееся в увеличении количества больных с нормальным суточным профилем «dipper» и уменьшении числа больных с нарушенными типами суточного профиля («non-dipper», «night-peaker», «over-dipper»).
Анализ влияния антигипертензивной терапии на показатели когнитивных функций показал, что на фоне терапии периндоприлом, отмечено уменьшение количества жалоб на ухудшение памяти и внимания с 2,27±0,90 до 1,46±0,64 (р<0,05), на фоне эналаприла с 2,32 ±0,91 до 2,32±0,69 (р>0,05). Под влиянием периндоприла выявлено достоверное увеличение показателя MMSE с 28,56 до 29,45 балла, ∆%=4,04 (р<0,05), на фоне приема эналаприла показатель MMSE практически не изменился, ∆%=0,93 (р>0,05). При анализе динамики показателей когнитивных функций при приеме периндоприла достоверно увеличились показатели когнитивных функций по субтесту Векслера 5 с 9,48±1,9 до 11,19±2,02, ∆%=24,86 и по субтесту Векслера 7 с 36,9±13,12 до 48,31±10,41, ∆%=44,11 (р<0,05) через 12 недель лечения. При приеме эналаприла отмечена тенденция к увеличению балла по субтесту Векслера 5 с 35,48±9,88 до 39,51±9,37, ∆%=3,45 (р>0,05), по субтесту Векслера 7 значительной динамики не наблюдалось, ∆%=25,26 (р>0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Динамика показателей когнитивных функций у больных АГ с нарушениями когнитивных функций без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе под влиянием периндоприла и эналаприла
Примечанич: *р<0,05; р**- между группами периндоприла и эналаприла.
Кроме того, отмечено достоверное улучшение показателей по ВАШ памяти и внимания на фоне приема периндоприла. На фоне приема эналаприла показатели ВАШ памяти практически не изменились.
Под влиянием периндоприла и эналаприла выявлено достоверное снижение уровня ангиотензина II ∆% -31,56% и ∆%-18,9 нг/мл (р<0,001 и р<0,05, соответственно) через 12 недель лечения, однако на фоне приема периндоприла отмечено более выраженное снижение активности РААС.
Отмечена также достоверная положительная динамика активности эндотелина-1 под влиянием периндоприла ∆%=-59,56 (р=0,001), также имелась тенденция к снижению концентрации эндотелина-1 на фоне терапии эналаприлом ∆%=-28,21 (р=0,06).
Влияние антигипертензивной терапии на клинические проявления заболевания оценивали по динамике показателей качества жизни.
Анализ результатов качества жизни больных гипертонической болезнью по Гетеборгскому опроснику показал, что через 12 недель лечения улучшились показатели качества жизни больных.
Так, средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» по Гетеборгскому опроснику снизился с 30,17±12,78 до 23,49±9,99 в группе периндоприла (р=0,004) и с 29,95±12,10 до 25,39 ±9,4 в группе эналаприла (р=0,015), что свидетельствует об уменьшении выраженности симптомов, связанных с АГ.
По данным опросника SF-36 улучшились показатели физического и психологического компонента здоровья под влиянием обоих препаратов. Однако более выраженное улучшение наблюдалось на фоне приема периндоприла.
По данным опросника SF-36 из показателей физического компонента здоровья достоверно улучшились общее состояние (GH) с 52,39±14,85 до 64,35±10,9 на фоне приема периндоприла и с 43,71±21,4 до 52,68±11,38 в группе эналаприла (р<0,05 во всех случаях), ролевое функционирование (RP) в группе периндоприла с 63,37±21,48 до 87,7±25,72, в группе эналаприла с 64,02±22,81 до 80,02±16,08, (р<0,05 во всех случаях), интенсивность боли (BP) с 55,52± 4,22 до 91,52± 3,31 в группе периндоприла, с 63,26± 5,65 до 82,44± 3,71 в группе эналаприла (р<0,05 во всех случаях). Физическое функционирование (PF) достоверно улучшилось в группе периндоприла с 70,24±16,51 до 81,70±1,16 (р<0,05), в группе эналаприла не было достоверной динамики (с 68,29±23,2 до 72,4±1,41, р>0,05).
Среди показателей психологического компонента здоровья на фоне приема периндоприла наблюдалось достоверное улучшение психологического здоровья (MH) с 59,51±17,94 до 72,98±11,61, жизненной активности (VT) с 51,46±18,11 до 65,37±10,86, социального функционирования (SF) с 62,62±15,53 до 82,87±17,42 и ролевого функционирования (RE) с 51,52±40,88 до 86,98±27,78 (р<0,05 во всех случаях). На фоне приема эналаприла отмечалось достоверное улучшение социального функционирования (SF) с 62,09±18,75 до 70,66±17,22 (р<0,05); тенденция к улучшению ролевого функционирования (RE) с 57,69±41,51 до 65,11±32,69 (р=0,09), жизненной активности (VT) с 46,95±25,2 до 53,12±13,15 и тенденция к улучшению психологического здоровья (MH) с 56±26,77 до 65,12±13,84.
Таким образом, полученные результаты подтверждают гипотезу, что повреждение головного мозга, являющегося органом-мишенью при АГ, способствует развитию КН [13].Для оценки когнитивных функций у больных АГ необходим анализ показателей активности РААС и эндотелиальной дисфункции, позволяющий наряду с нейропсихологическими показателями сделать обоснованный выбор индивидуальной терапевтической тактики. Ингибиторы АПФ на сегодняшний день являются одной из наиболее широко применяющихся фармакологических групп препаратов при АГ. Однако при выборе конкретного препарата для применения у больного АГ с нарушениями когнитивных функций необходимо учитывать, что большинство ингибиторов АПФ примерно одинаково эффективны в снижении АД, но в плане уменьшения КН теоретически преимуществом обладают те из них, которые подавляют активность тканевой РААС в головном мозге.
Выводы
- У больных АГ с нарушениями когнитивных функций имеют место клинико-лабораторные особенности: нарушения суточного профиля АД, высокие показатели гипертонической нагрузки, обусловленные повышенной активностью РААС, более высокий уровень ангиотензина II, а также, более выраженные нарушения функции эндотелия (повышение концентрации эндотелина-1).
- Ингибитор АПФ периндоприл, по сравнению с эналаприлом наряду с выраженным сопоставимым антигипертензивным эффектом, вызывает более значимое улучшение когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования, более выраженно снижает уровни ангиотензина II и эндотелина-1, улучшает качество жизни у больных АГ с нарушениями когнитивных функций.