Профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с впервые выявленной интолерантностью к глюкозе в Архангельске

Введение. В научном аспекте представляет интерес изучение распространенности и особенностей различных вариантов предиабета: нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемии натощак (НГН). Результаты исследований свидетельствуют, что распространенность предиабета в Европейских странах составляет менее 15% в возрастной группе 30-59 лет и колеблется от 15 до 30% в возрастной группе старше 60 лет. По данным исследования DECODE НТГ встречалось примерно в два раза чаще, чем НГН [7]. Однако имеются работы, свидетельствующие, что более частым вариантом является НГН. По данным исследования А. Angelidi и соавт. доля пациентов с НГН среди выборки пациентов с предиабетом составила 69,2%, с НТГ - 10,3%, а с сочетанием НТГ и НГН - 20,5% [3]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Московской области, распространенность предиабета составила 17,7%, в том числе: НГН - 8,8%, НТГ - 5%. Авторами также был выделен вариант комбинированного нарушения, встретившийся в 3,8% случаев [2].

Исследования последних лет свидетельствуют, что ранние нарушения углеводного обмена являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). O. Kurihara в своем исследовании показал, что количество атеросклеротических бляшек в коронарных артериях было значимо выше у пациентов с предиабетом, чем у пациентов с нормальным обменом глюкозы [14]. По данным S. Grundy, предиабет вносит лишь небольшой вклад в развитие ССЗ, так как он связан с атеросклеротическими заболеваниями только в рамках метаболического синдрома [10]. Другие исследователи докладывают, что предиабет является независимым фактором риска развития ССЗ, а также смертности от ССЗ [18].

Большинство, но не все исследования показали, что НТГ более сильный предиктор развития атеросклеротических заболеваний. В исследовании M. Lind с соавт. глюкоза плазмы крови через 2 часа после нагрузки в пероральном тесте толерантности к глюкозе показала наивысший предиктивный риск развития ССЗ (119%) [15]. Но в исследовании Е. Ваrr с соавт. НТГ не являлась независимым предиктором смертности от ССЗ в отличие от СД и НГН [4]. В исследовании В. Karbek с соавт. пациенты как с НГН, как и с НТГ, имели повышенный сердечно-сосудистый риск по сравнению с пациентами без предиабета, оцениваемый по уровню высокоспецифичного С-реактивного белка и толщине комплекса интима-медиа [13].

Активно ведется поиск конкретных факторов, способствующих развитию ССЗ при различных вариантах ранних нарушений углеводного обмена. Результаты исследований, посвященных изучению особенностей данных факторов, носят противоречивый характер: по данным исследования L. Zhang с соавт. атерогенный липидный спектр был ассоциирован с повышенной частотой ССЗ у пациентов с НГН, но не с НТГ: статически значимо это было показано для холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и соотношения общего холестерина (ХС) к ХС ЛВП [20]. Тогда как в других исследованиях у пациентов с НТГ выявлены более высокие уровни триглицеридов в плазме, но значимо более низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, чем при наличии НГН, при этом не выявлены различия в уровне общего холестерина плазмы [5, 16].

Данные о частоте встречаемости и особенностях ожирения у пациентов с различными вариантами впервые выявляемых ранних нарушений углеводного обмена в доступной литературе ограничены. Имеются сведения, что при выделении групп пациентов с сочетанием НГН и НТГ данная когорта пациентов характеризуется более высокими уровнями индекса массы тела и окружности талии в сравнении с вариантами изолированных НТГ и НГН [16], но другие авторы не подтвердили наличие таких различий [12].

Частота встречаемости и клинико-метаболические особенности разных вариантов ранних нарушений углеводного обмена продолжают изучаться. В научном плане представляют интерес особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при различных вариантах ранних нарушений углеводного обмена, в том числе особенности атерогенных вариантов дислипопротеинемий с учетом наличия или отсутствия ожирения.

Все вышеизложенное определило актуальность данной проблемы, а также цели и задачи проведенного исследования.

Целью проведенного нами исследования было определение соотношения различных вариантов впервые выявленных ранних нарушений углеводного обмена (НТГ и НГН) и выявление особенностей сердечно-сосудистых факторов риска при различных вариантах предиабета.

Методы. На базе Архангельского городского эндокринологического центра (АГЭЦ) Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» и кафедре терапии, эндокринологии и скорой медицинской помощи Северного государственного медицинского университета, было проведено сплошное поперечное исследование с использованием индивидуальных обезличенных данных. В исследование были включены все пациенты с впервые выявленным предиабетом (НТГ и НГН) в Архангельской области. Пациенты были направлены специалистами или обратились самостоятельно для консультации в АГЭЦ в течение одного календарного года (с 1.06.2013 по 31.05.2014).

Для диагностики варианта предиабета в исследовании были использованы следующие диагностические критерии нарушений гликемии (табл. 1).

Таблица 1. Диагностические критерии нарушений гликемии (Всемирная организация здравоохранения, 1999-2013) [1]

Выборка была разделена на две группы на основании результатов проведенного стандартного перорального глюкозотолерантного теста: если уровень глюкозы плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой был равен или превышал 7,8 ммоль/л, то пациенты распределялись в группу НТГ, остальные - в группу НГН.
В рамках поставленных задач было проведено клиническое физикальное обследование всех пациентов, удовлетворявших критериям включения, были собраны анамнестические данные, проведены антропометрические и инструментальные исследования. Критериями включения являлись: установленный диагноз ранних нарушений углеводного обмена: НТГ и НГН; проживание пациента в Архангельской области; возраст 18 лет и старше; согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения были: наличие у пациента диагноза сахарного диабета; наличие у пациента с ранними нарушениями углеводного обмена других заболеваний и состояний, на фоне которых возможно вторичное нарушение углеводного обмена; беременность на момент диагностики ранних нарушений углеводного обмена; отказ от участия в исследовании. Антропометрические методы включали: измерение веса в кг с точностью до 0,05 кг; измерение роста пациентов в см с точностью до 0,5 см; измерение окружности талии (ОТ) в см с точностью до 0,5 см. В анализ был включен расчетный индекс массы тела. Измерение ОТ проводилось с использованием сантиметровой ленты на середине расстояния между нижним краем реберной дуги и крылом подвздошной кости. Все антропометрические измерения были проведены утром натощак.
В анализ были включены показатели глюкозы венозной плазмы, измеренные при проведении стандартного перорального глюкозотолерантного теста (измеренные в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой в количестве 75 г). Лабораторные исследования были проведены в лабораториях лечебно-профилактических учреждений Архангельска и области. В анализ были включены следующие лабораторные показатели, исследованные в венозной плазме натощак: уровни ХС, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), ХС ЛВП (в ммоль/л) и расчетный показатель «холестерина не липопротеинов высокой плотности» (ХС неЛВП), определяемый как разность между ХС и ХС ЛВП.
Инструментальные методы включали: измерение артериального давления (АД) с целью выявления или мониторирования имеющейся у пациента артериальной гипертонии согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии.
АД у пациентов было измерено в положении сидя два раза с интервалом измерения в 1 минуту, а при различии показателей более чем на 5 мм рт. ст. - три раза с расчетом среднего показателя для систолического и диастолического АД (САД и ДАД). Также в анализ был включен расчетный показатель пульсового АД (ПАД), определяемый как разность САД и ДАД. Также пациентам определялось количество и процентное содержание жировой ткани в организме с помощью импедансного анализатора жировых отложений OMRON.
Все вышеперечисленные лабораторные исследования были выполнены в лабораториях лечебно-профилактических учреждений г. Архангельска и области. Обследование включенных в исследование пациентов было проведено при наличии информированного согласия.
Расчетный объем выборки составил 148 человек (по 74 человека в каждой группе) с учетом заложенного клинически значимого различия в уровне АД в 5 мм рт. ст. для традиционных уровней альфа- и бета-ошибок в 5% и 20% соответственно. Общая выборка составила 214 человек.
Непрерывные количественные данные были представлены в виде средних арифметических и 95% доверительных интервалов (М(ДИ)) в случае нормального распределения данных. В случае ассиметричного распределения данных были использованы медианы (Ме) с указанием нижнего и верхнего квартиля. Номинальные данные были представлены в виде частот. Процедура проверки распределения количественных данных проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка.
Анализ количественных данных при нормальном распределении был проведен с использованием непарного t-критерия Стьюдента для двух независимых выборок. При распределении данных, отличающемся от нормального, был использован критерий Манна-Уитни. Анализ качественных данных был проведен с использованием критерия χ2 Пирсона.
Дополнительно были построены линейные модели для каждой непрерывной переменной (ИМТ, общее содержание жировой ткани, ОТ, ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ХСнеЛВП, САД, ДАД и пульсовое АД) и основной независимой переменной: вариант раннего нарушения углеводного обмена (НТГ или НГН). Затем в каждую линейную модель были одновременно введены переменные пол и возраст, для коррекции на половозрастной состав групп. Простой и множественный регрессионный анализ были применены для определения влияния изучаемых переменных на основную независимую переменную.
Проведены тесты на соблюдение условий, необходимых для применения вышеуказанных методов. Для проведения множественного регрессионного анализа были проведены проверка на нормальность распределения остатков, гомоскедастичность и независимость остатков. В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (р<0,05). В данном исследовании применялся SPSS for Windows 15.0.
Одобрение протокола планируемого исследования было получено в мае 2013 г. в комитете по этике Северного государственного медицинского университета.
Результаты. Большинство пациентов в исследуемой выборке были женщины среднего возраста, проживающие в городе Архангельске. Доли работающих и пенсионеров в исследуемой выборке были примерно равными (табл. 2).

Таблица 2. Социально-демографические характеристики исследуемой выборки

В исследуемой выборке чаще было зарегистрировано НТГ. При сравнении показателей пациентов из групп НГН и НТГ статистически значимые различия были отмечены по возрасту пациентов, уровню ХС, систолическому и пульсовому АД. Пациенты из группы НГН были старше и имели более высокий уровень систолического АД, уровень ХС и чаще страдали АГ. Также в группе НГН женщин, находящихся в постменопаузальном периоде было больше, чем в группе НТГ. По остальным показателям статистически значимых различий найдено не было (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение клинико-метаболических показателей разных групп предиабета

Примечания: здесь и далее ЖТ - жировая ткань, ХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды, ХСЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности, ХСЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХСнеЛВП - холестерин не липопротеинов высокой плотности, АГ - артериальная гипертония, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, АД - артериальное давление.

Для оценки связи между вариантом впервые выявленного раннего нарушения углеводного обмена и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от половозрастных характеристик группы был проведен регрессионный анализ. При проведении регрессионного анализа для зависимой переменной группы предиабета, используя метод ввода независимых переменных (общее содержание жировой ткани, возраст и пол) на одном шаге, была получена статистически значимая модель (F_3,188=5,957, p=0,001). Скорректированный R²=0,072.

Таблица 4. Оценка связи между вариантом впервые выявленного раннего нарушения углеводного обмена и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от половозрастных характеристик группы с 95% доверительными интервалами (ДИ)

Примечания: ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии, ПАД - пульсовое артериальное давление.

Обсуждение результатов. По результатам нашего исследования, в обследованной группе пациентов с впервые выявленными ранними нарушениями углеводного обмена доля пациентов с НТГ была больше, чем с НГН. Доля женщин находящихся в постменопаузальном периоде была значимо больше в группе НГН. Пациенты в группе НГН были значимо старше, а также имели более высокие показатели ХС, САД и пульсового АД.

Высокое артериальное давление и повышение уровня глюкозы плазмы крови часто предшествуют серьезным сердечно-сосудистым событиям. По результатам исследования, проведенного K. Gupta с соавт. распространенность сочетания высокого нормального АД с предиабетом увеличивалось с возрастом и чаще встречалось у мужчин. При сравнении с пациентами, имеющими САД менее 120 и/или ДАД менее 80 мм рт. ст., пациенты с сочетанием высокого нормального АД и предиабета продемонстрировали более вредоносный профиль сердечно-сосудистых факторов риска. А также, данные пациенты имели от двух до трех других сопутствующих метаболических факторов риска ССЗ [11]. В исследовании, проведенным нами, сравнение по категориям повышения АД (высокое нормальное АД и гипертония) не являлось исследовательским вопросом.

Полученные нами результаты соответствуют исследованиям, проведенным ранее: DECODE, Inter99 [7, 9]. В нашем исследовании тоже преобладающим вариантом было НТГ, но следует отметить, что пациенты в этой группе были моложе, чем пациенты с НГН. По данным, полученным в ходе исследования DECODE, НТГ встречалось примерно в два раза чаще, чем НГН, при этом распространенность НТГ возрастала в линейной прогрессии с возрастом, тогда как для НГН такой зависимости не наблюдалось [7]. В исследовании Inter99, проведенном среди 13016 жителей округа Копенгаген, НТГ чаще встречалось среди молодых женщин, чем среди молодых мужчин (9,9% среди женщин 30-35 лет в сравнении с 5,8% среди мужчин той же возрастной категории) [9].

В нашем исследовании статистически значимых различий в половом составе групп продемонстрировано не было, как и в исследовании М. Sinnott: вариант нарушения гликемии (НТГ или НГН) был связан с возрастом, полом и АД, но разницы между группами продемонстрировано не было [19]. Тогда как в исследовании DECODE, НГН встречалось чаще у мужчин, чем у женщин в возрастной группе от 30 до 69 лет, а НТГ встречалось чаще у женщин во всех возрастных группах, хотя статистически значимой разница была только у пациентов младше 70 лет [7]. В исследовании Inter99 распространенность НГН была статистически значимо выше среди мужчин, чем среди женщин (р<0,0001).

Хотя, среди мужчин распространенность НГН была в среднем сопоставима с распространенностью НТГ, а среди женщин НГН встречалось реже. Распространенность обоих вариантов предиабета возрастала с возрастом [9]. По данным исследования AusDiab распространенность НГН среди мужчин была выше, чем НТГ, а среди женщин преобладала распространённость НТГ [8].

Наши результаты отличаются от результатов, полученных в ходе исследования N. Mustafa с соавт. и исследования IRAS: статистически значимых различий между пациентами с изолированным НГН, изолированным НТГ и сочетанием НТГ сНГН в показателях возраста и пола в этих исследованиях выявлено не было [16, 17]. В исследовании среди 3879 малазийских взрослых, проведенным N. Mustafa с соавт., было также показано, что статистически значимых различий между пациентами с изолированным НГН, изолированным НТГ и сочетанием НТГ с НГН в показателях САД выявлено не было [17]. В нашем исследовании мы не выделяли групп с изолированным НТГ и сочетания НТГ и НГН, обе эти категории входили в группу НТГ.

В проведенном J. Chirinos исследовании, проведенном среди очевидно здоровых добровольцев 35-55 лет из Бельгии, пациенты с НГН показывали более высокое среднее АД, по сравнению с пациентами без дисгликемии, а различий между вариантами предиабета исследовано не было [6]. В нашем исследовании не ставилась цель сравнения пациентов с предиабетом с пациентами без нарушения углеводного обмена, и выборка состояла только из пациентов, имеющих НТГ или НГН.

В нашем исследовании было продемонстрирован более высокий уровень ОХС в группе пациентов с НГН по сравнению с группой пациентов с НТГ. Это не согласуется с данными исследования N. Mustafa с соавт., где различий в показателях ОХС, между категориями изолированных НГН и НТГ и сочетания НТГ с НГН выявлено не было[17], что было показано и в других исследованиях у пациентов с НТГ не выявлены различия в уровне общего холестерина плазмы [5, 16].

По другим показателям липидного спектра статистически значимых различий выявлено не было, что согласуется с данными исследования N. Mustafa с соавт. в котором различий в показателях ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ между категориями изолированных НГН и НТГ и сочетания НТГ с НГН выявлено не было[17]. По данным исследования N. Chakarova с соавт. НТГ характеризовалось более атерогенным липидным спектром, чем НГН: продемонстрирован значительно более высокий уровень триглицеридов и значимо более низкий уровень ХС ЛВП [5]. В исследовании IRAS группа пациентов с НГН по сравнению с группой пациентов с сочетанием НТГ с НГН имела более высокий уровень ХС ЛВП, а также: более низкий уровень ХСнеЛВП и ТГ. Группа пациентов с НТГ по сравнению с сочетанием обоих нарушений имела более низкий уровень ХС ЛНП и ХСнеЛВП, а также более высокий уровень ХСЛВП. В отличие от категории НГН категория изолированного НТГ не имела значимой разницы в уровне ТГ по сравнению с группой пациентов с сочетанием НТГ с НГН [16]. В нашем исследовании не выделялось в отдельные группы изолированного НТГ и сочетания НТГ с НГН, что может послужить направлением для дальнейшего исследования.

Наше исследование впервые сравнивает профиль сердечно-сосудистых факторов рискам между разными вариантами предиабета в популяции пациентов, проживающих в г. Архангельске. Недостатками нашего исследования является отсутствие проведения всех лабораторных исследований в одной научной лаборатории, отсутствие возможности генерализации результатов на всю популяцию пациентов с предиабетом (возможно, только на тех, кто имеет возможность самостоятельно обратиться к эндокринологу в амбулаторном порядке).

В дальнейшем целесообразно проведение отдельного анализа сравнения пациентов с выделением группы изолированного НТГ, так как эта группа может различаться по факторам риска ССЗ.

Заключение. В обследованной группе пациентов с впервые выявленными ранними нарушениями углеводного обмена пациентов доля пациентов с НТГ была больше, чем с НГН. Доля женщин в менопаузе была значимо больше в группе НГН. Пациенты в группе НГН были значимо старше, а также имели более высокие показатели ХС, САД и пульсового АД.