Введение. По данным ряда отечественных и зарубежных авторов, за последние 10-20 лет отмечается увеличение продолжительности жизни населения и, соответственно, доли больных пожилого и старческого возраста. Лечение данной группы пациентов является актуальной проблемой. С другой стороны, сердечно-сосудистая патология (ССП) занимает стойкое первое место в структуре заболеваемости и смертности населения многих стран, в том числе и России [4, 8]. А у лиц старших возрастных групп заболевания сердца и сосудов протекают тяжелее, чаще принимают осложненную форму и вызывают летальные исходы. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее острые варианты: первичный и повторный инфаркты миокарда (ИМ) - обуславливают до 2/3 всех причин смерти от ССП и до 70% - от всех заболеваний у лиц старше 60 лет. Причем, в каждом последующем пятилетии жизни смертность от ССП на 100 тысяч населения увеличивается в 2-2,5 раза [2, 7, 8, 10].
В настоящее время существенно повысилась эффективность медикаментозного и рентгенангиологического лечения ИМ, в том числе, и благодаря использованию тромболитической терапии (ТЛТ) [11, 13] . По данным рандомизированных многоцентровых исследований имеются многочисленные подтверждения высокой эффективности и безопасности ТЛТ у групп населения в возрасте до 60-65 лет, что обуславливает необходимость детального анализа влияния тромболизиса на течение ИМ у больных пожилого возраста, которые в данные исследования не включались [9, 13]. Известно, что при старении организм человека претерпевает ряд изменений, которые накладывают свой отпечаток и на результаты проводимой терапии у пожилых пациентов [5, 9]. В связи с этим очевидно, что реакция на идентичное лечебное воздействие у молодых и пожилых пациентов будет отличаться [3, 5]. Анализ имеющегося клинического материала дал повод ведущим ученым неоднозначно высказываться об использовании ТЛТ у лиц старше 65, а особенно 75 лет. Многие считают, что подобный метод является достаточно агрессивным и не всегда ожидаемая польза превосходит урон, наносимый осложнениями ТЛТ [12, 14-16].
Учитывая вышесказанное, а также наметившуюся в настоящее время тенденцию к оптимизации затрат на дорогостоящее лечение пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) в виде тренда на импортозамещающие технологии, что определяет рост интереса к российским тромболитическим средствам, представляет актуальность исследование сравнительной эффективности и безопасности ТЛТ различными препаратами (в том числе отечественного производства) у больных пожилого и старческого возраста.
Цель. Сравнительная оценка эффективности и безопасности использования тромболитических препаратов рекомбинантного тканевого активатора плазминогена: альтеплазы (Актилизе, Boehringer Ingelheim, Германия) и проурокиназы (Пуролаза, ЭПМБП ФГБУ «РКНПК» Минздрава России) в лечении ИМпST у больных пожилого и старческого возраста.
Материалы и методы. Методом сплошной выборки в исследование были включены 134 пациента обоего пола в возрасте 60 лет и старше, поступившие в отделение неотложной кардиологии ГБУ РО «Областная клиническая больница» города Рязани с 2012 по 2014 г., которым проводилась ТЛТ препаратами актилизе и пуролаза в рекомендуемых дозах по поводу ИМпST в течение первых 12 часов от развития заболевания. Диагноз установлен согласно Национальным рекомендациям ВНОК (2007). Все больные во время госпитализации кроме ТЛТ получали стандартизированную терапию ИМ, которая включала в себя антиагреганты, прямые антикоагулянты, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины и нитропрепараты при отсутствии противопоказаний к ним. В случае возникновения осложнений ИМ или ТЛТ проводилось их лечение в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.
Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 4 группы по возрастному признаку, соответственно критериям ВОЗ (1962), и примененному тромболитику. 1 группа (группа А) - 39 пациентов от 60 (включительно) до 75 лет, получавшие актилизе, из них 24 мужчины и 15 женщин, средний возраст 68,64±1,44 лет; 2 группа (группа В) - 44 пациентов от 60 до 75 лет, получавшие пуролазу, из них 24 мужчины и 20 женщин, средний возраст 67,07±1,39 лет; 3 группа (группа С) - 22 пациента 75 лет и старше, получавшие актилизе, из них 9 мужчин и 13 женщин, средний возраст 79,36±1,69 лет; 4 группа (группа D) - 29 пациентов 75 лет и старше, получавшие пуролазу, из них 12 мужчин и 17 женщин, средний возраст 80,52±1,96 лет. Долгожители (90 лет и старше) в отдельную группу не выделялись в связи с их немногочисленностью, они были включены в группы С и D. Следует отметить, что терапия, рекомендованная для улучшения прогноза у больных ИБС (антиагреганты, статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) использовалась с одинаковой частотой. Разница применения ее в отдельных группах за период лечения в стационаре недостоверна.
Анализ осуществлялся путем выделения ряда параметров клинико-анамнестического, инструментального и лабораторного характера, которые потенциально могли влиять на течение и результат ТЛТ при ИМ (факторы риска - ФР; см. табл. 1) [1, 9].
Критериями эффективности ТЛТ были приняты: основным - 28-дневная (госпитальная) летальность согласно существующим средним ориентировочным срокам стационарного лечения больных ИМ; дополнительными - частота купирования болевого синдрома, наличие реперфузионных нарушений ритма и проводимости, снижение сегмента ST на ЭКГ через 180 минут после ТЛТ, формирование ИМ без зубца Q (неQ ИМ), наличие открытой инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА) по данным коронароангиографии (КАГ). Критериями безопасности ТЛТ считались частота развития побочных эффектов: острой аневризмы миокарда, кровотечений всех локализаций, геморрагического (ГИ) и ишемического инсультов (ИИ), разрывов миокарда, гемотампонады сердца, рецидива ИМ (в течение 28 суток) [6, 9]. В каждой группе был проведен гендерный анализ (табл. 2, 3).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета компьютерных программ Microsoft Excel. Для сравнения количественных данных использован t-критерий Стьюдента, для сравнения непараметрических данных - метод углового двухстороннего преобразования Фишера. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. При анализе исследуемых параметров (табл. 1) обращало на себя внимание некоторое увеличение (недостоверное) доли женщин в обеих старших возрастных группах, что, по-видимому, связано с большей продолжительностью их жизни и исходными различиями в патофизиологии развития ИМ. В группах С и D по сравнению с группами А и В более часто наблюдалось позднее проведение ТЛТ (более 6 часов от момента развития симптоматики) в связи с задержкой поступления в стационар (р<0,01). Указанные различия с высокой степенью достоверности сохранялись и при изолированном сравнении пациентов мужчин и женщин в данных группах (табл. 2, 3). У пациентов, получавших альтеплазу, в старшей возрастной группе отмечено меньшее количество пациентов с избыточной массой тела (р<0,01), которое более существенно выражено у женщин (р<0,01) и в меньшей степени у мужчин (р>0,05). Указанная тенденция практически отсутствовала у пациентов, получавших проурокиназу. Различия же по данному признаку между группами одного возраста недостоверны. В группе С выявлена меньшая частота передней локализации ИМ в сравнении с группой А (27,27% и 56,41% соответственно, р<0,01). Прямо противоположные изменения наблюдались в группах D и В (58,62% и 45,45% соответственно, р>0,05). В возрасте 75 лет и старше различия в частоте переднего ИМ были достоверны с уровнем более 95%. Аналогичная картина сохранялась и при отдельном анализе пациентов женского пола, чего не прослеживалось у пациентов мужчин. Также стоит отметить увеличение частоты гиперкреатининемии в старшем возрасте, с разной степенью достоверности (у женщин р<0,05) полученное и при проведении гендерного анализа. Заслуживает внимания факт увеличения с возрастом более 75 лет частоты повторного инфаркта у мужчин, получавших пуролазу (достоверность более 95%) и у женщин, получавших актилизе (достоверность менее 95%). Причем, различия между женщинами групп С (46,15%) и D (17,65%) достоверны, что, однако, не повлияло на частоту указанного ФР при сравнении пациентов без учета пола. У мужчин групп А и В была выявлена неодинаковая встречаемость гипергликемиии (87,5% и 66,67% соответственно, р<0,05), но средние уровни содержания глюкозы в крови пациентов были не столь различны (7,86±1,17 ммоль/л и 7,19±1,15 ммоль/л соответственно, р>0,05).
Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов групп А, В, С и D
Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов мужчин групп А, В, С и D
Таблица 3. Сравнительная характеристика пациенток женщин групп А, В, С и D
По данным сравнительного анализа уровня 28-дневной летальности при проведении ТЛТ препаратами альтеплазы и проурокиназы в разных возрастных группах (рисунок 1) отмечены достоверные различия. Если в возрасте до 75 лет доля умерших преобладала в группе В: 22,72% против 7,69% группы А (р<0,05), то в возрасте 75 лет и старше уровень смертности стал практически одинаковым (группа С - 27,27%, группа D - 20,68%, р>0,05). Выявлено, что частота неблагоприятных исходов при использовании актилизе с уровнем достоверности более 95% увеличивалась по мере старения пациентов (группа С), чего не было при применении пуролазы (группа D). В большей степени на данные изменения оказала влияние женская смертность. В целом ее уровни повторяли тенденцию общей 28-суточной летальности, но в старческом возрасте частоты неблагоприятных исходов отличались значительно: группа С - 46,15%, группа D - 17,65% (р<0,05). Более высокая летальность в пожилом возрасте при тромболизисе проурокиназой в сравнении с альтеплазой отмечалась при передней локализации ИМ (р<0,01), повышенном содержании МВ-КФК крови (р<0,05), гипергликемии (р<0,05) и одновременном сочетании 3 и более ФР (р<0,05). В старческом возрасте данные ФР на смертность при использовании различных фибринолитических препаратов не влияли - уровни летальности достоверно не различались. Отмечено, что статистически доказанное увеличение доли неблагоприятных исходов у пациентов, получавших актилизе, в группе С наблюдалось при наличии сахарного диабета (СД), переднего ИМ, артериальной гипертензии, повышении КФК и ее МВ-фракции, наличии 2 или 3 и более ФР. Достоверного повышения летальности у лиц, которым проводилась ТЛТ пуролазой при наличии анализированных ФР и их сочетаний с увеличением возраста зарегистрировано не было. У пациентов групп С и D при исходно одинаковой частоте встречаемости артериальной гипертензии (50% и 48,28%) наблюдались разные уровни смертности при ее наличии: 36,36% и 0% соответственно (р<0,05).
Рис. 1. Сравнение 28-дневной летальности в группах А, В, С и D: здесь и далее * - уровень достоверности р<0,05; ** - р<0,01.
Анализ дополнительных критериев эффективности ТЛТ (рис. 2) показал, что введение альтеплазы или пуролазы на фоне стандартной терапии обеспечивало практически равнозначный, достаточно высокий анальгетический эффект, купируя болевой синдром у 63,64% - 92,31% пациентов, без достоверных различий в группах. Возможно, объяснение данных результатов состоит в высокой частоте открытия ИСКА при использовании ТЛТ по данным КАГ в исследуемых популяциях (от 75% до 100%, р>0,05). При проведении гендерного анализа пациентов указанные тенденции в целом сохранялись. Однако обратил на себя внимание факт малой частоты проведения КАГ у больных с ИМ 75 лет и старше (особенно в группе D - 3,45%, р<0,01).
В динамике снижения сегмента ST на 180 минуте ТЛТ не было найдено четких отличий в зависимости от препарата, возраста или пола пациентов: максимальная эффективность по этому параметру наблюдалась у женщин группы D (84,62%), а минимальная - у мужчин той же группы (58,33%). По признаку формирования неQ ИМ ТЛТ была эффективна только в группе В (р<0,05), где он наблюдался в 12,82% случаев. В группах А, С и D формирования неQ ИМ не обнаружено.
Рис. 2. Сравнение эффективности ТЛТ у пациентов групп А, В, С и D.
При сравнении наличия реперфузионных нарушений ритма и проводимости определялась низкая частота развития фибрилляций желудочков (ФЖ) и желудочковых тахикардий (ЖТ) с полным их отсутствием у лиц 75 лет и старше (уровень достоверности менее 95%). Желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) чаще наблюдалась у пациентов старческого возраста, получавших альтеплазу (27,27%), в основном за счет мужской популяции (р<0,05). Причем, различия среди мужчин и женщин этой группы: 55,56% и 7,69% - также были статистически доказаны (р<0,01). В группах больных разного возраста, получавших проурокиназу, ЖЭС выявлялись с одинаковой частотой, без достоверных различий. Атриовентрикулярные блокады I-III степени (АВ-блокада) с уровнем доказательности более 99% чаще встречались в группе С (31,82%) в сравнении с группой А (7,69%). Статистическая достоверность сохранялась и в изолированно мужской популяции (р<0,01). В группах же D и В частота встречаемости АВ-блокад с возрастом увеличивалась незначительно (12% и 5,13% соответственно), а в мужской популяции даже снижалась (0% и 9,52%). Различия между лицами старческого возраста, получавшими пуролазу и актилизе, оказались достоверными (р<0,05), что наблюдалось и у отдельно взятых пациентов мужчин.
Анализ параметров безопасности ТЛТ показал неоднозначные результаты (рис. 3).
Рис. 3. Сравнение безопасности ТЛТ у пациентов групп А, В, С и D.
В группе А недостоверно чаще встречались такие осложнения как формирование острой аневризмы миокарда, кровотечения и ГИ, а в группе В - разрывы миокарда и гемотампонады сердца. Развитие рецидива ИМ и суммарного количества осложнений у данных больных отмечались с одинаковой частотой (около 7% и 25% соответственно). В старческом же возрасте количество осложнений преобладало по всем пунктам при применении альтеплазы, кроме рецидива ИМ, который при использовании проурокиназы встречался недостоверно чаще. Общее количество побочных эффектов также было выше при проведении ТЛТ актилизе (40,91% против 24,14%, достоверность менее 95%). При проведении сравнения безопасности внутри групп разного возраста, в которых применялся один и тот же препарат, отмечалось нарастание частоты побочных эффектов ТЛТ у пациентов старческого возраста, у которых использовалась актилизе (р>0,05). Кроме количества острых аневризм и рецидивов ИМ, которые у лиц 75 лет и старше недостоверно, но реже встречались. У больных же, получавших пуролазу, с возрастом частота осложнений изменялась не так однозначно: увеличивалась встречаемость лишь аневризм и ИИ при снижении частоты остальных побочных эффектов, в том числе и их суммарного количества (р>0,05). При гендерном анализе обратил на себя внимание факт достоверно (выше 95%) более частого развития осложнений ТЛТ у женщин группы С (53,85%) по сравнению с пациентками группы D (23,53%). Кроме того, выявлено наличие роста количества осложнений по мере увеличения возраста женщин, получавших альтеплазу, и отсутствие такового у пациенток, в лечении которых использовалась проурокиназа. В мужской популяции единственным статистически доказанным оказалось увеличение частоты формирования острой аневризмы с возрастом у пациентов, «лизированных» пуролазой (4,17% и 25%, р<0,05). По другим признакам мужчины пациенты всех групп оказались сопоставимы. Достоверных различий между женщинами и мужчинами одноименных групп выявлено не было.
Выводы
- Группы пациентов разного возраста, получавщих альтеплазу или проурокиназу по поводу ИМ, изначально достоверно различались по частоте наличия определенных ФР неблагоприятного течения ТЛТ. В старческом возрасте с повышенной частотой отмечались проведение ТЛТ позднее 6 часов от момента развития симптоматики и гиперкреатининемия. У пациентов 75 лет и старше, которым вводилась альтеплаза, доказанно реже встречались избыточная масса тела и передняя локализация ИМ, чего не наблюдалось при использовании проурокиназы. Отмечено увеличение с возрастом пациентов количества повторных ИМ: у мужчин, получавших пуролазу, и у женщин, получавших актилизе. Мужчины от 60 до 75 лет, которым вводились разные тромболитики, отличались по частоте встречаемости гипергликемии (р<0,05), хотя средние значения содержания глюкозы крови у них были соизмеримы. По мере старения доля женщин, которым проводилась ТЛТ, увеличивалась.
- Отмечено достоверное преобладание 28-дневной летальности при использовании пуролазы в сравнении с актилизе у больных ИМ пожилого возраста, чему способствовали передняя локализация ИМ, повышение МВ-КФК крови, гипергликемия и сочетание 3 и более ФР. Различия в смертности у пациентов 75 лет и старше в зависимости от примененного тромболитика прослеживались только у женщин: летальность была выше при назначении альтеплазы.
- Выявлено, что 28-дневная смертность у лиц, получавших актилизе, увеличивалась в возрасте 75 лет и старше (р<0,05), особенно при наличии СД, переднего ИМ, артериальной гипертензии, повышении КФК и МВ-КФК, сочетании 2 или 3 и более ФР, в отличие от получавших пуролазу. Указанные тенденции сохранялись с высокой достоверностью и при анализе изолированно женской популяции.
- Проведение ТЛТ в комплексе терапии ИМ обеспечивало высокие частоту 50%-снижения сегмента ST ЭКГ, степень реперфузии ИСКА и косвенно анальгетический эффект, независимо от пола и возраста пациентов и использованного препарата. В качестве реперфузионных нарушений ритма и проводимости у больных старческого возраста, которым вводилась альтеплаза, достоверно чаще наблюдались АВ-блокады и ЖЭС. Актилизе у лиц 75 лет и старше чаще вызывала развитие АВ-блокад по сравнению с проурокиназой (р<0,05). Указанные различия сохранились и при анализе отдельно пациентов мужчин. НеQ ИМ формировался только в возрасте до 75 лет при применении пуролазы (р<0,05).
- Побочные эффекты анализированных тромболитиков у лиц пожилого возраста встречались с недостоверно разной частотой, при одинаковом количестве суммарного числа осложнений. В возрасте 75 лет и старше побочные эффекты чаще наблюдались при использовании альтеплазы, чем пуролазы, с уровнем доказанности более 95% - в женской популяции. Выявлен преимущественный рост количества осложнений по мере старения пациентов при назначении актилизе, подтвержденный и в изолированно женской популяции. У мужчин достоверно наблюдалось только увеличение частоты формирования аневризмы миокарда с возрастом у пациентов, получавших пуролазу.