Клиническое значение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) определяется участием этого феномена в формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ). Патогенетические особенности этого актуального вида ХСН до сих пор мало изучены, хотя известно, что возраст и артериальная гипертензия (АГ) являются основными предрасполагающими факторами. Морфологической основой диастолической дисфункции является гипертрофия миокарда ЛЖ, которая может быть эффективно уменьшена при должной гипотензивной терапии. Сами параметры диастолы, измеряемые эхокардиографически, трудны для интерпретации в силу их зависимости от параметров давления заполнения, темпа сердечных сокращений и постнагрузки левого желудочка. Представляет интерес изучение их динамики под воздействием препаратов снижающих артериальное давление и частоту сердечных сокращений, как в покое, так и под воздействием физической нагрузки (ФН). Нормализация хронотропной функции синусового узла, под влиянием Ивабрадина - препарата не влияющего на сократительную функцию миокарда [5], а также артериального давления (АД) в этих физиологических условиях предоставляет возможность оценки собственных глобальных свойств миокарда, характеризующих его лузитропную и сократительную функцию.
Цель работы: определение эффективности интегрального фазового миокардиального индекса левого желудочка в сопоставлении с традиционными эхокардиографическими параметрами в оценке свойств миокарда в ответ на снижение постнагрузки в ходе лечения Периндоприлом и нормализации хронотропной функции синусового узла под воздействием Ивабрадина у пациентов с гипертонической болезнью.
Объект и методы исследовании: в исследование включены 43 мужчины в возрасте от 52 до 64 лет с диагнозом гипертонической болезни без систематического приема гипотензивных препаратов в прошлом, не имеющие клинических признаков ХСН, прошедшие клиническое обследование, с синусовым ритмом в покое более 75 в минуту. Критерием исключения были величина артериального давления менее 140 и 90 мм рт.ст., частота сердечного ритма в покое менее 75 в минуту, несинусовый ритм, частые экстрасистолы. Группу контроля составили мужчины сопоставимые по возрасту без жалоб на состояние здоровья, без отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ) и без физикальных признаков болезней сердца. Исследование одобрено этической комиссией Самарской областной клинической больницей (СОКБ) им В.Д. Середавина. Все обследованные дали информированное согласие.
Исследование было разделено на три этапа: на первом визите определялись исходные эхокардиографические (ЭХОКГ) параметры в положении лежа: конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗС), диаметр левого предсердия (ЛП). Рассчитывались параметры: индекс массы миокарда ЛЖ: ИММЛЖ, г/м2 , индекс гипертрофии (ИГ) ЛЖ: ИГ=(ТЗС+ТМЖП)/КДР, индекс предсердно-желудочкового отношения (ИЖО): ПЖО=ЛП/КДР. Все пациенты, включенные в исследование имели ГЛЖ, ИММЛЖ >115г/м2. Поскольку ИГ у каждого пациента основной группы был выше 0,42, при ИММЛЖ более 115 г/м2 это соответствовало концентрической гипертрофии ЛЖ. Нами также использовались методы импульсноволновой допплерографии пути притока ЛЖ, а также в режиме тканевой допплерографии оценивалась скорость движения латеральной части кольца митрального клапана.
Несмотря на гипертрофию ЛЖ, выявленную у каждого пациента основной группы, признаки диастолической дисфункции, оцененные в соответствии с современными рекомендациями [6] наблюдались не у всех. Увеличение передне-нижнего размера левого предсердия более 42 мм выявлено у 18 (43%) из них, скорость смещение латеральной части кольца митрального клапана в фазу быстрого наполнения менее 10 см/с у 16 (37%), соотношение скоростей трансмитрального потока и движения кольца митрального клапана Е/Еm>14 только у одного пациента, хотя у 15 (35%) пациентов это соотношение было больше 8, то есть выше нормы. Методом тканевой допплерографии латеральной части кольца митрального клапана на аппарате Vivid 7 (GE Healthcare) оценивался фазовый миокардиальный индекс или, индекс производительности левого желудочка (ФМИлж) как сумма фаз изволюмического сокращения и изоволюмического расслабления, отнесенная к продолжительности периода изгнания ЛЖ. Допплерография с определением данного параметра проводилась также сидя и при выполнении ступенчатой физической нагрузки на велоэргометре по 2 минуты с мощностью 25, 50 и 75 вт. Далее всем пациентам в течение 1 месяца назначался Периндоприл в дозе 10 мг с целью нормализации АД. На втором визите обследование совершалось в том же объеме. Далее продолжалось лечение Периндоприлом в той же дозе 10 мг/сутки с добавлением Ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в день в течение месяца. Третий визит был завершающим этапом исследования, объем которого соответствовал 1 и 2 визитам.
Результаты и обсуждение: полученные результаты обработаны с помощью пакета прикладных статистических программ (MS-Office 2010) на персональном компьютере с использованием компьютерной программы STATISTICA 8.0. Для сравнения количественных данных использован t-критерий Стьюдента. Pезультаты представлены в виде n (%), М±m. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Основные антропометрические параметры обследованных представлены в табл. 1. Имеющиеся достоверные отличия характеризуются увеличением окружности талии, индекса массы тела в основной группе, что отражает распространенность хорошо известных метаболических нарушений у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ).
Таблица 1. Основные антропометрические параметры обследованных групп
Примечание: здесь и далее *p<0,01; **p˂0,001.
Из табл. 2 следует, что параметры ЭХОКГ, отличавшие основную группу от контрольной в начале исследования, хотя и имели некоторую тенденцию к улучшению, изменялись недостоверно как под действием терапии Периндоприлом (визит 2), так и после его комбинации с Ивабрадином.
Таблица 2. Параметры эхокардиографии в группе контроля и пациентов с гипертонической болезнью в динамике
Параметры ЭХОКГ в основной группе, определенные на первом визите также выявили предсказуемые отличия в ИММЛЖ, индексе гипертрофии, увеличении предсердно-желудочкового соотношения, связанного с увеличением размера левого предсердия, что очевидно отражает увеличенное диастолическое давление. Типичным также является отсутствие изменений линейных размеров левого желудочка, как в диастолу так и в систолу, что обеспечило сопоставимую фракцию изгнания. Это подтверждается также отсутствием каких-либо изменений параметра Sm, характеризующего скорость смещения кольца митрального клапана в систолу (табл. 3).
Таблица 3. Параметры трансмитрального потока и скорости движения латеральной части кольца митрального клапана в обследованных группах
Поскольку общий срок терапии не превышал 2 месяцев, тенденция к уменьшению ИММЛЖ не имела возможности достигнуть достоверных различий, несмотря на значительный гипотензивный эффект в отношении систолического (табл. 4) и диастолического давления (табл. 5).
Таблица 4. Параметры систолического АД у пациентов с гипертонической болезнью исходно (1визит), после лечения Периндоприлом (визит 2) и комбинированной терапией Периндоприлом и Ивабрадином (визит 3)
Примечание: здесь и далее *p<0,05; **p<0,001.
Таблица 5. Параметры диастолического АД у пациентов с гипертонической болезнью исходно (1 визит), после лечения Периндоприлом (визит 2) и комбинированной терапией Периндоприлом и Ивабрадином (визит 3)
Эти данные документируют хорошо известную гипотензивную эффективность Периндоприла как ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, как в покое, так и при физической нагрузке, причем гипотензивная эффективность достигнутая через 1 месяц лечения Периндоприлом (визит 2) продолжала увеличиваться в последующий месяц комбинированной терапии с Ивабрадином по всем измеренным параметрам АД (p<0,01). В результате, по данным измерения АД на последнем визите группа больных с ГБ не отличалась от контрольной по систолическому давлению лежа, сидя, при нагрузке 25 Вт, и во всем спектре измерений диастолического давления. Систолическое АД при нагрузке 50 и 75 Вт в основной группе было достоверно несколько выше (p<0,05), чем контрольные значения, несмотря на достоверное уменьшение с предыдущим визитом.
В плане нормализации темпа сердечных сокращений также отмечалась последовательная положительная динамика, причем в результате монотерапии Периндоприлом (визит 2).
Интересно, что урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) отмечалось не только в покое, но и при выполнении физической нагрузки. Это очевидно подчеркивает плеотропность блокады системы ренин-ангиотензин и косвенное влияние на симпатический тонус. В результате, уменьшается нагрузка на миокард и потребность в кислороде при физическом усилии не только за счет гипотензивного эффекта, но и за счет уменьшения избыточной хронотропной активности, на что указывают данные табл. 6. Значения ЧСС в конце каждой ступени нагрузки – 25, 50, 75 Вт хотя и были больше соответствующих показателей здоровых, но по степени прироста не отличались. Так, у пациентов основной группы исходно (1 визит) ЧСС во всем диапазоне измерений, выполненных в покое и в ходе велоэргометрии было выше соответствующих значений группы контроля (p<0,01). Добавление Ивабрадина к Периндоприлу усилило брадикардический эффект, значительно выровняв группу пациентов с контрольной по ЧСС во всем диапазоне физиологических состояний. В положении лежа ЧСС в группе пациентов оставалось достоверно несколько выше (визит 3). Следует отметить, что выраженный брадикардический эффект Ивабрадина, выразившийся в достоверном абсолютном уменьшении ЧСС при мощности 25,50 и 75 Вт на третьем визите относительно визита 2 не сопровождался изменением степени его прироста с каждой ступенью нагрузки. По параметру ∆ЧСС 25 Вт, %, ∆ЧСС 50 Вт, %, ∆ЧСС 75 Вт, % в течение всего периода исследования основная группа не отличалась от контрольной, что говорит о физиологической нормализации ЧСС и безопасности применения Ивабрадина в суточной дозе 15 мг, не вызывающей хронотропной недостаточности по данным нагрузочного тестирования.
Таблица 6. Параметры ЧСС у пациентов с гипертонической болезнью исходно (1 визит), после лечения Периндоприлом (визит 2) и комбинированной терапией Периндоприлом и Ивабрадином (визит 3)
Двойное произведение - классический параметр, отражающий работу миокарда левого желудочка и, соответственно степень потребления миокардом кислорода во время ФН. Он определяется как произведение ЧСС *АДсис/100. В контрольной группе этот параметр составил на высоте нагрузки – 75 вт: 129,61+2,25 усл.ед, у пациентов исходно 217,97+2,95 усл.ед (визит1) p<0,001, с последовательным уменьшением до 165,31+2,12 усл.ед, p<0,001 (визит 2) и 136,27+2,25 усл.ед без достоверных различий с контролем (визит 3).
Таким образом, этот параметр в основной группе уменьшился на 32% от исходного на втором визите и на 60% от исходного на визите 3, иллюстрируя эффект гемодинамической разгрузки Периндоприлом в плане уменьшения постнагрузки левого желудочка как в покое, так и при умеренной физической нагрузке. Добавление Ивабрадина следует оценить как эффективную стратегию, что позволило получить дополнительное снижение двойного произведения на 28%, главным образом за счет уменьшения темпа сердечных сокращений во время ФН.
Анализ динамики допплеровских показателей в основной группе (табл. 3) выявил достоверное уменьшение скорости трансмитрального потока в систолу левого предсердия, а у пациентов на 2 и 3 визитах (p<0,01) по сравнению с исходными параметрами. Этот же параметр был единственным, обнаружившим достоверные отличия на 1 визите от контрольной группы. Вероятно, это свидетельствует об определенном улучшении лузитропной функции ЛЖ, уменьшении предсердного вклада. Все же, наиболее значимые параметры, например E/Em никакой динамики не имели. Поэтому совершенно обоснованным может быть вывод о низкой чувствительности общепринятых допплеровских параметров в оценке внутрисердечной гемодинамики в ответ на лечение гипотензивными средствами в течение раннего периода - нескольких месяцев, при отсутствии достоверного уменьшения массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Параметры Е и Е/А в настоящее время не рассматриваются как высокоспецифичные для диастолической дисфункции, поскольку зависят от возраста, длительности сердечного цикла и преднагрузки.
В 1995 г. Tei C. [8] был предложен параметр, характеризующий длительность фаз сердечного цикла, в течение которых не происходит перемещения крови - фазы изоволюмического сокращения и фазы изоволюмического расслабления к продолжительности фазы изгнания крови в аорту. Данный показатель получил значительное распространение, учитывая его связь с систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка [3]. В последнее время стало ясно, что традиционное определение ФВ не является чувствительным параметром, способным охарактеризовать небольшое ухудшение сократительной способности левого желудочка, которое распространено среди пациентов ХСН с сохраненной фракций выброса. Использования индекса производительности левого желудочка как универсального в ситуации, когда способность к сокращению левого желудочка в определенной степени скомпрометирована имеет преимущества. Например, при систолической дисфункции снижается скорость нарастания внутрижелудочкового давления, увеличивается период изоволюмического сокращения, к тому же укорачивается период изгнания. С другой стороны при ухудшении свойств релаксации увеличивается фаза изоволюмического расслабления, что опять-таки приводит к увеличению этого показателя. В целом данный индекс оценивается как высокочувствительный, способный выявить даже изменения ЛЖ функции при старении [7], а также те, что связаны с метаболическим синдромом как таковым, даже у пациентов без артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда. Действительно, наши пациенты имели избыточный вес и ожирение в сравнении с группой контроля и возможно, метаболический синдром вносил вклад в патогенез диастолических расстройств, как таковой. Тем не менее, мы можем уверенно говорить, что снижение АД, также как и нормализация темпа сердечных сокращений, благоприятно влияют на приближение этого показателя к нормальным величинам (табл. 7). Тем не менее, даже при нормализации ЧСС и АД этот индекс, измеренный в положении лежа, был значимо выше (на 20%) на 3 визите в сравнении с контролем.
Таблица 7. Параметры фазового миокардиального индекса у пациентов с гипертонической болезнью исходно (1 визит), после лечения Периндоприлом (визит 2) и комбинированной терапией Периндоприлом и Ивабрадином (визит 3)
В литературе подтверждено значение этого индекса в оценке диастолических свойств у пациентов с АГ [2], подтверждена его связь с ИММЛЖ. Нами также подтверждено его значительное увеличение в состоянии покоя у гипертензивных пациентов основной группы исходно. Так же, как в работе Васюк Ю.А. [1], при снижении артериального давления нами отмечено уменьшение ФМИ. Авторы объясняют этот эффект тем, что улучшаются диастолические свойства миокарда. Другим объяснением может быть влияние постнагрузки на фазы сердечного цикла, т.е. самого артериального давления. Клиническую значимость обсуждаемого показателя демонстрирует объемное проспективное исследование 1915 пациентов с артериальной гипертензией, в котором было впервые установлено независимое прогностическое значение на сердечно-сосудистые осложнения и исходы [4]. Наши результаты подтверждают точку зрения авторов о том, что патологические значения индекса могут быть выявлены у пациентов с неизмененными эхокардиографическими данными трансмитрального потока.
Особенностью нашей работы было исследование этого параметра сидя, лежа и при выполнении ФН. Нами показано, что совершение ФН и изменение положения тела способны значительно влиять в сторону его увеличения, как у здоровых, так и у пациентов с гипертензивным сердцем. Это значит, что при учащении работы сердца происходит увеличение суммарных фаз сокращения и расслабления относительно продолжительности изгнания крови из левого желудочка. Очень важно и то, что здоровое сердце имеет значительный резерв и в покое этот параметр составляет всего 34%, а при нагрузке возрастает в 2,5 раза достигая 87% от длительности изгнания.
Следует обратить внимание на то, что резерв прироста этого показателя у пациентов с ГБ снижен исходно и не увеличивается ни при эффективном снижении АД, ни при эффективном замедлении темпа сердечных сокращения, находясь на удивительно стабильном уровне 35 - 33% при нагрузке 25 ВТ и 64 - 63% при выполнении нагрузки 75 вт, против увеличения на 100% и 150%, соответственно, в группе контроля. Этот феномен выявлен нами впервые и требует объяснения. С нашей точки зрения, данный параметр характеризует собственные свойства миокарда левого желудочка, преимущественно лузитропные, не отрицая вклада недостаточного прироста сократимости вследствие увеличения темпа сердечных сокращений. На ранних стадиях гипертензивного сердца нарушения релаксации и жесткости миокарда вряд ли способны привести к значительному увеличению диастолического давления в полости левого желудочка, но при выполнении ФН, ускорении ЧСС эти изменения становятся выраженными. Наше исследование показало, что так называемый диастолический стресс-тест с оценкой традиционных эхокардиографических показателей [6] малочувствителен при исходно умеренных диастолических нарушениях. В этой ситуации динамика ФМИ предпочтительна как информативный, точный и не трудоемкий показатель. Очевидно, гемодинамическая разгрузка способна улучшить фазовые показатели в покое, но не имеет решающего влияния на процессы расслабления миокарда при нагрузках, что вероятно может говорить об отсутствии изменения в кинетике ионов кальция, определяющих скорость релаксации миокарда левого желудочка.
Выводы
- Применение препарата Периндоприл является эффективным в коррекции артериальной гипертензии, как в покое, так и во время физической нагрузки у пациентов с гипертонической болезнью. Эффективность гемодинамической разгрузки под влиянием Периндоприла также связана с его способностью урежать темп сердечных сокращений, как в покое, так и во всем диапазоне физической нагрузки.
- Добавление Ивабрадина к терапии Периндоприлом характеризуется эффективным брадикардическим эффектом без нарушения хронотропной активности при физической нагрузке у пациентов с гипертонической болезнью.
- Фазовый миокардиальный индекс является высокочувствительным параметром, характеризующим глобальные свойства миокарда левого желудочка независимо от наличия диастолической дисфункции у пациентов с гипертонической болезнью не имеющих клинических проявлений ХСН. В положении сидя и при ФН характерным является его прирост, пропорционально выраженности ФН как у здоровых, так и у больных с гипертонической болезнью.
- Гипотензивная терапия и замедление темпа сердечных сокращений под влиянием Ивабрадина оказывают нормализующее влияние на фазовый миокардиальный индекс у пациентов с гипертонической болезнью, не влияя на его степень прироста в положении сидя и при ФН. Степень прироста ФМИ в ходе выполнения ФН является величиной, характеризующей собственные динамические свойства гипертрофированного миокарда, не тождественные его лузитропной функциии.
- Традиционные допплерографические показатели являются низкочувствительными в выявлении изменений параметров внутрисердечной гемодинамики под воздействием гипотензивной и пульс-урежающей терапии у пациентов с артериальной гипертензией при отсутствии выраженной диастолической дисфункции.