Актуальность. Общее число женщин в возрасте старше 50 лет составляет более 470 миллионов человек на планете. В России нынешняя возрастная группа 40-69 лет представлена более чем 26 миллионами. В результате повышения уровня жизни и увеличения его продолжительности большинство представителей «слабого пола» потратят примерно треть своей жизни в период менопаузы.
Уже приблизительно 95% женщин в развитых странах живут до 55 лет [1-3], что определяет наше пристальное внимание к ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность которой увеличивается после менопаузы [4,5]. ИБС является основной проблемой кардиологии и причины смерти, а также инвалидности в развитых странах [6]. И в будущем будущий рост ИБС среди женщин прогнозируется в связи со старением населения [6-9]. Начало менопаузы у каждой женщины сопровождается определенными физиологическими изменениями в различных системах и органах, что связано с вымиранием и прекращением функции яичников.
При обсуждении проблемы «женской» ИБС вопрос о роли менопаузы в возникновении и развитии этого заболевания всегда обсуждается [10].
В клинических наблюдениях зарегистрирован рост частоты эпизодов нарушений ритма сердца при дефиците эстрогенов в постменопаузе. В данный период отмечается нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющегося повышением активности симпатической нервной системы, что создает предпосылки для ухудшения коронарного кровоснабжения и развития аритмий у женщин с наибольшей выраженностью менопаузального синдрома, особенно при наличии метаболических расстройств.
Увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого и среднего возраста, в том числе с сохраненной менструальной функцией, в последние годы предопределило возникновение такой концепции, как «преждевременная» ИБС, т.е. ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 55 лет [11-13]. Более того, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования протективного действия эстрогена/прогестина [14] об использовании конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона не показали различий в развитии инфаркта миокарда и смертельных исходов, а также в прогрессировании коронарного атеросклероза у женщин, которые получали и не получали комбинированную гормонозаместительную терапию.
Новое понимание патогенеза атеросклероза и ИБС способствовало изучению роли эндотелиальной дисфункции и синдрома метаболических факторов риска. Это и послужило причиной нашего исследования.
Цель исследования. Изучение клинической эффективности и переносимости селективного бета-адреноблокатора у пременопаузальных женщин со стабильной стенокардией.
Материалы и методы. Респонденты женского пола с высоким и очень высоким риском подробно обследованы в городе Перми на базе медицинской клиники ООО «Клиника женского здоровья» (далее Клиника), работающей в системе обязательного медицинского страхования в рамках муниципального заказа по г. Перми, совместно с сотрудниками Пермского государственного медицинского университета.
Проведен анализ клинико-функционального состояния 50 женщин со стабильной стенокардией напряжения в возрасте от 43 до 55 лет в состоянии менопаузального перехода, но сохраненной менструальной функцией. 1 группа - 23 женщины, 2 группа - 27 женщин. Все пациентки получали базисную терапию, которая включала - эналаприл 2,5-10 мг в сутки, бета-адреноблокатор (в 1 группе 5-10 мг биспоролол в сутки, во 2 группе небиволол 2,5-5 мг в сутки) и ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 100 мг, при возникновении приступов стенокардии применялся сублингвально нитроглицерин, гиполипидемическая терапия аторвастатином 20-40 мг в сутки. Продолжительность исследования составила 6 месяцев, после чего было проведено повторное исследование по первоначальному протоколу.
Условиями включения респондентов в исследование являлись: трудоспособные женщины; подтвержденный клиническими и инструментальными исследованиями диагноз стабильной стенокардией напряжения I или II функционального класса (ФК); отсутствие на начало исследования острых или обострения хронических воспалительных заболеваний, было взято письменное согласие по обработки персональных данных респондента, согласно ФЗ №152 «О персональных данных». Критерии исключения: симптоматическая артериальная гипертензия; беременность; использование гормональных оральных контрацептивов женщинами; обострение хронических или появление острых воспалительных заболеваний в процессе исследования.
Диагноз «ИБС, стенокардия напряжения I-II ФК» верифицирован на основании данных анамнеза и велоэргометрии (ВЭМ). ВЭМ-пробу проводили натощак, без приема антиангинальных препаратов, по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок. Исследование начинали с минимальной нагрузки мощностью 25 Вт в течение 3 минут. В дальнейшем нагрузку непрерывно увеличивали на величину 25 Вт на каждой ступени до момента прекращения пробы. Пробу прекращали при появлении клинических или электрокардиографических показаний к ее завершению либо при достижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) для определенного возраста.
Пробу расценивали как положительную, если в момент нагрузки отмечалось возникновение приступа стенокардии, появление гипотонии, либо выраженных аритмий, снижение сегмента ST по ишемическому типу на 1,5 мм и более, подъем сегмента ST на 1 мм и более.
Толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ-пробы расценивалась как низкая при достижении пороговой мощности нагрузки 50 Вт, средняя - от 75 до 100 Вт и высокая - 125 Вт и выше. Для уточнения ФК стабильной стенокардии проводилась ВЭМ с определением пороговой мощности: I ФК - при 125 Вт и выше; II ФК - при 75-100 Вт. Все женщины консультированы гинекологом, проведено ультразвуковое исследование матки, придатков и молочных желез, онкоцитологическое исследование. Сбор анамнеза и физическое исследование пациентов выполнялись в соответствии с общепринятыми методиками. Выраженность тревожно-депрессивного синдрома оценивалась с применением госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Тяжесть климактерических расстройств оценивалась по индексу M. Kuppermann с определение модифицированного менопаузального индекса (ММИ).
Длительное мониторирование ЭКГ в условиях свободного режима осуществлялось не менее 24 часов с помощью системы Astrocard® (Москва) с оценкой ЧСС, количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол. Эхокардиография на аппарате General Electric экспертного класса "LOGIQ Е9 Expert" (США) с определением параметров, характеризующих структурно-функциональное состояние миокарда. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) оценивалось с помощью линейного датчика 7,5 МГц по относительному увеличению диаметра плечевой артерии при проведении проб с реактивной гиперемией. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью прикладных программ Statistica, версия 8.0.
Результаты. На фоне проводимой терапии у всех пациентов отмечено субъективное улучшение самочувствия: у 80% пациентов отмечено снижение ФК стенокардии, как видно, более значительно в 2 группе. Мы видим значительное снижение проявлений климактерического синдрома, а также тревожно-депрессивных расстройств, особенно в группе небиволола. По результатам длительного мониторирования ЭКГ наличия нарушений ритма (суправентрикулярной или желудочковой аритмии) выявлено снижение количества эпизодов наиболее выраженной во 2 группе.
Большое количество жалоб у пациенток было связано с изменениями психического состояния: раздражительность, эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, подавленное настроение, страх. Симптомы зачастую усугублялись при эмоциональных нагрузках. Депрессия не усиливалась у больных как 1, так и 2 группы (табл. 1), но во 2 группе мы видим даже значимое снижение показателей тревожно-депрессивных расстройств, что возможно также связано с уменьшением проявлений климактерического синдрома и улучшением качества жизни, что обусловлено конкурентным и избирательным блокированием синаптических и внесинаптических рецепторов адреналина, делая их недоступными для катехоламинов.
Динамика показателей функции эндотелия на фоне терапии представлена в таблице 2. Как видно из результатов, во всех группах отмечено увеличение базального диаметра плечевой артерии, при этом более значительно в группе небиволола (табл. 2). Как видно из полученных результатов, во всех обследуемых группах отмечен рост базального диаметра плечевой артерии, более значимо в 2 группе, тоже отмечалось и при пробе с реактивной гиперемией.
Изменения диаметра плечевой артерии сопровождалось увеличением скорости кровотока в этой артерии, как базальной, так и вследствие реактивной гиперемии, хотя эти изменения по сравнению с исходными данными, были недостоверными. Состояние эндотелия, особенно при наличии ИБС, оказывает существенное влияние на тонус и тромбогенность сосудистой стенки, а вырабатываемые ею нейрогормоны могут усугублять ремоделирование сосудистого русла.
Эндотелиальные клетки являются одной из основных точек приложения действия статинов, а также селективных бета-блокаторов, таких как небиволол, вследствие стимуляции выработки оксида азота и других вазодилататоров. Дисфункция эндотелия во многом обусловлена включением иммунных механизмов в патогенез заболевания. Влияние небиволола на секрецию простациклина, а также ингибирование освобождение сосудосуживающих факторов, влияет как на функцию эндотелия, гладкомышечные клетки сосудов, так и на синтез и освобождение нейротрансмиттеров, в частности, катехоламинов.
Пложительная динамика клинико-функциональных показателей, показателя ЭЗВД плечевой артерии отражает глубинные процессы перестройки нейрогуморальной и иммунной систем у женщин в перименопаузе, страдающих ишемической болезнью сердца при использовании кардиоселективных бета-блокаторов третьего поколения.
Изменения параметров центральной гемодинамики и структурно-функциональных показателей левого желудочка представлены в таблице 3. Антиангинальное действие бета-блокаторов обусловлено отрицательным инотропным и хронотропным эффектами, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду более выраженное во 2 группе у пациенток с небивололом (табл. 1).
При анализе полученных данных применение небиволола позволит расширить в настоящее время спектр используемых в практической медицине средств патогенетически обоснованного эффективного лечения ишемической болезни сердца у женщин в период менопаузального перехода.
Таблица 1. Динамика клинико-функциональных показателей в процессе терапии
Примечание: ИМТ - индекс массы тела; ЧСС - частота сердечных сокращений; здесь и далее * - р < 0,05; ** - р<0,001 - тест Манна-Уитни.
Таблица 2. Динамика показателей функции эндотелия в процессе терапии
Таблица 3. Динамика показателей ЭХОКГ и ВЭМ в процессе терапии
Примечание: КДР - конечный диастолический размер; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ИММЛЖ - индекс миокарда левого желудочка; Е/А- отношение интеграла ранне-диастолического наполнения левого желудочка к интегралу поздне-диастолического наполнения левого желудочка.
Выводы
- Небиволол в суточной дозе 2,5-5 мг является эффективным антиангинальным средством у женщин среднего возраста с ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения.
- Под влиянием селективного бета-блокаратора небиволола улучшаются систолическая и диастолическая функции миокарда левого желудочка.
- Под влиянием небиволола у женщин с ИБС со стабильной стенокардией достоверно увеличивается толерантность к физической нагрузке, и уменьшаются проявления климактерического и тревожно-депрессивного синдрома.