Введение. Неослабевающий научно-практический интерес к гипертонической болезни (ГБ) в значительной мере продиктован существующими представлениями о взаимосвязи структурно-функциональных изменений так называемых органов-мишеней с долговременным кардиоваскулярным и общим прогнозом. В настоящее время ремоделирование сердца, почек, сосудов, структур головного мозга при ГБ вполне обоснованно рассматривается не столько с позиции закономерного следствия повышенного артериального давления (АД), сколько в качестве самостоятельного мультифакторного патологического процесса [16, 17]. Твёрдо доказано, что обратное, хотя лишь частичное, развитие структурно-функциональных изменений в органах-мишенях на фоне антигипертензивной терапии сопровождается рядом благоприятных последствий, а именно регрессом атриомегалии, улучшением коронарного резерва, диастолической функции сердца, когнитивной функции уменьшением суправентрикулярной и желудочковой эктопической активности миокарда, степени альбуминурии, что в конечном итоге приводит к снижению сердечно-сосудистых осложнений и смертности [23, 30]. В ряде отечественных работ установлена ассоциация демографических и антропометрических факторов с уровнем АД и состоянием органов-мишеней при ГБ [4-6, 11]. Вместе с тем, существует недостаток в научных исследованиях, направленных на уточнение характера и механизмов взаимосвязи факторов сердечно-сосудистого риска, субклинического поражения органов-мишеней при неосложненной ГБ в относительно однородных выборках обследованных лиц.
Цель исследования. Установить особенности взаимосвязи возраста, массы тела, среднесуточного АД, структурно-функционального состояния сердца и почек, показателей основных видов обмена веществ у пациентов с неосложненной гипертонической болезнью.
Материал и методы. Работа выполнена по результатам исследований, проведенных в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии. В результате анализа 155 историй болезни пациентов, проходивших обследование и лечение в период с июня по октябрь 2016 г., было отобрано 48 из них (32 мужчины и 16 женщин в возрасте 55,5±13,9 лет), соответствовавших критериям включения и не имевших критериев исключения. В качестве критериев включения были выбраны следующие: наличие эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) 1-3 степени, неосложненный характер течения ГБ, возраст пациентов старше 18 лет. Критериями исключения считали: наличие любых осложнений ГБ в анамнезе (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в сетчатку глаза, расслоение аорты, сердечная недостаточность, тяжелая почечная дисфункция (уровень креатинина сыворотки ≥200 мкмоль/л, суточная протеинурия ≥300 мг)), вторичный характер АГ, фибрилляцию предсердий, сахарный диабет 1 и 2 типов, некомпенсированную патологию щитовидной железы, сопутствующие онкологические и инфекционные заболевания, специфические (воспалительные, дегенеративные) заболевания почек, мочекаменную болезнь, клинически значимые заболевания дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта.
Среднесуточные величины систолического и диастолического АД (САД, ДАД) у обследованных лиц составили 136±11,5 / 81,8±13 мм рт. ст. Наряду с возрастом, массой тела, индексом массы тела (ИМТ), оценивали сывороточное содержание показателей липидного, углеводного, пуринового, электролитного обмена, мочевины, креатинина, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяли суточную альбуминурию и протеинурию, в разовой утренней пробе мочи определяли альбумин-креатининовое соотношение (АКС); учитывали среднесуточные величины АД, электрокардиографические (ЭКГ-) признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ультразвуковые данные (массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), объём левого предсердия (ЛП), и их индексированные величины, диастолическую функцию ЛЖ (показатели Е/e’, е’)). Методом корреляционного анализа установили взаимосвязь изученных показателей, учитывая ранговый коэффициент (r) корреляции Спирмена. Коэффициент r ≥0,5 соответствовал уровню значимости р≤0,001, коэффициент r=0,4-0,49 соответствовал уровню значимости р≤0,01, коэффициент корреляции r=0,35-0,39 соответствовал уровню значимости р≤0,05.
Результаты и обсуждение. Обследованные нами пациенты с АГ относились к различным возрастным группам, характеризовались среднестатистическими показателями роста и большой вариабельностью массы тела со средне-групповым значением ИМТ, соответствующим избыточной массе тела. У 89,3% обследованных лиц ИМТ составил более 25 кг/м². Среднегрупповой уровень среднесуточного АД соответствовал пограничному диапазону значений, среднесуточная величина ЧСС оказалась в норме, ЭКГ-индексы ГЛЖ (Соколова-Лайона, Корнельский вольтажный индекс, амплитуда зубца R в отведении aVL) не выходили за пределы референсного диапазона. ММЛЖ, индекс ММЛЖ в среднем по группе несколько превышали нормативные значения (применительно как к мужской, так и женской популяции). Относительная толщина миокарда (ОТМ) в среднем соответствовала категории концентрической трансформации ЛЖ. Диастолическая функция ЛЖ, оцененная по соотношению максимальной скорости потока раннего диастолического наполнения к усредненной пиковой тканевой скорости раннего диастолического смещения септальной и латеральной частей кольца митрального клапана (Е/e’), также в среднем соответствовала норме. Индекс объёма ЛП варьировал в широком диапазоне значений, в среднем находясь в пределах общепопуляционной нормы.
Большинство из наших пациентов были отнесены к категории высокого сердечно-сосудистого риска. Уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) несколько превышали целевые величины, при этом содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов в среднем находилось в нормативном диапазоне. С учетом категории расчётного сердечно-сосудистого риска, уровень триглицеридов в сыворотке крови превышал норму у 32% обследованных лиц, уровень ХС ЛПНП - у 28%, а содержание ХС ЛПВП оказалось ниже нормального уровня у 51% пациентов с АГ. Показатели гликемии соответствовали норме (что вполне логично ввиду невключения лиц с нарушениями углеводного метаболизма), а урикемия колебалась в широком диапазоне, в среднем по группе соответствуя норме, но превышая таковую у 15% мужчин и 11% женщин.
Обследованные лица характеризовались вариабельностью параметров, отражающих функциональное состояние почек. Вместе с тем, в среднем по группе, уровень калия, креатинина, мочевины сыворотки крови, величина альбуминурии соответствовали норме. СКФ в среднем по группе превышала 60 мл/мин. У 86% обследуемых значение СКФ было ниже 90 мл/мин. У 67% пациентов этот показатель находился в диапазоне от 60 до 89 мл/мин, у 17% - от 45 до 59 мл/мин, у 2% - от 30 до 44 мл/мин. Альбуминурия, оцененная посредством расчёта показателя АКС, оказалась у большинства пациентов меньше 30 мг/г, отражая незначительный (оптимальный) уровень альбуминурии.
Возраст находился в достоверной положительной связи с альбуминурией (оцененной по показателю АКС) (r=0,42; р=0,03), но в отрицательной связи с СКФ (r=-0,34; р=0,08), в положительной ассоциации с диастолической дисфункцией ЛЖ (по показателю E/e’) (r=0,34; p=0,08), в сильной отрицательной связи cо среднесуточным уровнем ДАД (r=-0,62; p<0,001) (табл. 1). Масса тела оказалась ассоциированной со среднесуточным уровнем САД (r=0,38; р=0,05), ММЛЖ (r=0,52; p<0,001), сывороточным креатинином (r=0,39; р=0,04) (табл. 2). В табл. 3 отражены взаимосвязи показателей гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца и почек. Содержание креатинина в сыворотке крови коррелировало с ММЛЖ (r=0,62; p<0,001), среднесуточным уровнем САД (r=0,35; p=0,07). СКФ имела обратную ассоциацию с Корнельским вольтажным индексом (r=-0,45; p=0,01). АКС оказалось взаимосвязанным с амплитудой зубца R в отведении aVL (r=0,33; p=0,08). Установлены достоверные корреляции между АКС и сывороточным содержанием мочевины (r=0,47; p=0,01), ММЛЖ и индексом объема ЛП (r=0,38; p=0,04).
Таблица 1. Взаимосвязь возраста и показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и почек
Таблица 2. Взаимосвязь массы тела и показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и почек
Таблица 3. Клинически значимые взаимосвязи маркеров долговременного прогноза у больных неосложнённой АГ
Итак, включенные в исследование пациенты с ГБ, исходя из данных суточного мониторинга, характеризовались лишь незначительным повышением АД. Однако, даже невысокая АГ должна привлекать внимание специалистов. В этой связи уместно привести результаты мета-анализа 61 долговременного эпидемиологического исследования, позволившего установить, что оптимальный офисный уровень АД, при котором наблюдается минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, равен 115/75 мм рт. ст.. Каждое последующее увеличение САД на 20 и ДАД на 10 мм рт. ст. сопровождается удвоением риска смертности от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта среди лиц в возрасте 40-89 лет [24].
Вошедшие в нашу выборку лица имели нормогликемический профиль согласно дизайну проекта. Уровень же липидных показателей в целом соответствовал общепопуляционным показателям, установленным ранее нами и другими различными отечественными исследователями [3, 8, 11, 13]. Содержание общего холестерина и ХС ЛПНП в среднем по группе у обследованных в текущем проекте больных АГ в целом незначительно превышало целевой диапазон для мужчин и женщин соответствующих возрастных групп без кардиоваскулярного анамнеза, обозначенный отечественными экспертами [7].
В среднем по группе, наши пациенты характеризовались незначительной ГЛЖ, установленной на основании современных ультразвуковых критериев. С учетом значений ОТМ, группа обследованных лиц, характеризовалась концентрическим типом ГЛЖ. ЭКГ-показатели, характеризующие левожелудочковую гипертрофию (индекс Соколова-Лайона, Корнельский вольтажный индекс, амплитуда зубца R в отведении aVL) в среднем по группе оказались в норме, и это неудивительно, поскольку чувствительность ЭКГ-признаков в выявлении гипертрофии значительно меньше по сравнению с ультразвуковыми.
Эхокардиография характеризуется высокими специфичностью и чувствительностью (оба показателя достигают 80%) в отношении выявления ГЛЖ. Размер левого предсердия у обследованных нами лиц соответствовал норме (в среднем по группе). Показатель E/e’, представляющий собой отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ к усредненной максимальной тканевой скорости раннего диастолического смещения септальной и латеральной частей кольца митрального клапана, оказался нормальным (т.е. менее 13 ед), указывая на отсутствие диастолической дисфункции ЛЖ в среднем по группе [29]. Вместе с тем, меньшая часть больных имела и атриомегалию (12%), и диастолическую дисфункцию левого желудочка (8%).
Функциональное состояние почек у включенных в исследование гипертоников было вариабельным, но в среднем по группе - нормальным. По данным отечественного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, охватившего 15570 человек, хроническая болезнь почек, оцениваемая по величине расчётной СКФ, встречается у 36,6% пациентов с АГ [10]. При этом абсолютно доминирующей оказалась вторая стадия хронической болезни почек (ХБП) (СКФ от 60 до 90 мл/мл), наблюдавшаяся в 34,8%, и лишь у 1,8% больных - более тяжелая стадия ХБП. Сегодня очевидно, что раннее повреждение почек у лиц с гипертензией ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистого риска и ухудшением жизненного прогноза. Прогностическая ценность даже незначительной альбуминурии (или альбуминурии А2) и легкой дисфункции почек считается твёрдо доказанной для стратификации сердечно-сосудистого риска. Альбуминурия, рассматриваемая в качестве достаточно убедительного признака эндотелиальной дисфункции, чаще обнаруживается среди лиц среднего и пожилого возраста с предгипертензией, чем среди субъектов, чей уровень АД находится в пределах оптимальных значений.
Наряду с повышением АД, к возникновению альбуминурии предрасполагают такие факторы, как хроническое низкоинтенсивное воспаление, оксидативный стресс, инсулинорезистентность, гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Данные выполненного нами корреляционного анализа показали, что возраст прямо достоверно взаимосвязан с альбуминурией, диастолической дисфункцией ЛЖ, отрицательно ассоциирован с СКФ и среднесуточным ДАД. Действительно, возраст служит фактором, аугментирующим значимость взаимосвязи других факторов риска. Так, О.П. Ротарь и др. (2015) указала на достоверную взаимосвязь возраста со всеми маркерами субклинического поражения органов-мишеней и степенью кардиометаболических нарушений [11].
Старение ассоциируется со снижением почечной функции, так что уровень мочевины в крови с возрастом увеличивается. Тенденция к увеличению концентрации креатининав крови вследствие возрастного снижения функциональной активности почек уравновешивается снижением его продукции благодаря уменьшению по мере старения мышечной массы. Клиренс креатинина снижается с увеличением возраста. По мере старения, частота встречаемости альбуминурии также растёт, как и встречаемость других факторов, с которыми ассоциирована альбуминурия (метаболический синдром, гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет).
Возраст служит одним из факторов, влияющих на ухудшение релаксивной функции ЛЖ. Наряду со старшим возрастом, с развитием диастолической дисфункции ЛЖ ассоциированы женский пол, высокий ИМТ, АГ, фибрилляция предсердий, железодефицитная анемия. Нарушения диастолической функции ЛЖ при ГБ обусловлены в основном развитием его гипертрофии, равно как и увеличением содержания коллагена в миокарде, приводящем к повышению его ригидности. По мере старения популяции отмечается рост частоты встречаемости ГЛЖ. Каждая очередная декада жизни ассоциируется с возрастанием риска развития ГЛЖ на 15%. Повозрастное увеличение массы миокарда ЛЖ было подтверждено ранее нами при обследовании популяции пациентов с ГБ, проживающих в г. Санкт-Петербурге [1]. Пожилой возраст играет ключевую роль в формировании своеобразного портрета гипертонической болезни, предполагающего формирование изолированной систолической АГ. Во многом, это обусловлено повышенной артериальной жесткостью, связанной, прежде всего, с системным артериосклерозом и кальцинозом, а, следовательно, с утратой эластичности крупных артерий [20]. Важную роль в формировании особенностей клинического течения заболевания в пожилом возрасте играют нарушения со стороны механизмов долгосрочной и краткосрочной регуляции АД [14].
Масса тела, исходя из существующих в настоящее время представлений, не считается столь грозным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, как дислипидемия, ЧСС, АД, ГЛЖ, систолическая дисфункция ЛЖ. Выявленная нами прямая корреляция массы тела и среднесуточного САД вполне ожидаема, поскольку причинно-следственная связь ожирения и гипертензии твёрдо установлена. Оба показателя служат компонентами метаболического синдрома. Установлено, что наличие последнего ассоциировано более чем с двукратным увеличением риска общей смертности и более чем трехкратным увеличением риска сердечно-сосудистой смертности [25]. В развитии ассоциированной с ожирением гипертензии важную роль играет гиперактивность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. Высокая положительная корреляция у обследованных нами лиц была обнаружена между массой тела и ММЛЖ. Масса тела служит независимым предиктором ГЛЖ, что было продемонстрировано в крупных отечественных исследованиях [9, 11]. На популяционном уровне ожирение в сочетании с АГ способствует резкому росту распространенности ГЛЖ (что особенно выражено среди женщин старших возрастных групп), а также переходу от эксцентрической гипертрофии при изолированном ожирении к концентрической гипертрофии при присоединении гипертензии [27].
Как следует из собственных данных, креатинин сыворотки коррелирует с массой тела. Известно, что ожирение является самостоятельным фактором риска нарушения выделительной функции почек. Так, показано, что увеличение ИМТ на каждые 10% повышает вероятность прироста креатинина сыворотки на 27%, что принято связывать с относительным уменьшением количества нефронов по мере увеличения массы тела [19]. Линейная зависимость ИМТ и ухудшения выделительной функции почек была продемонстрирована у пациентов с АГ в популяционном исследовании ЭССЕ-РФ [10].В прогностическом отношении худшим считается абдоминальный вариант ожирения. Увеличение окружности талии названо одной из ключевых детерминант альбуминурии [12]. В целом, для легкой дисфункции почек (что наблюдалось в нашем проекте у части пациентов) характерна тесная связь с ранними признаками повреждения сердечно-сосудистой системы.
В исследовании, включившем 934 пациента с нелеченной АГ со средней СКФ 82 мл/мин, было отмечено, что субъекты с СКФ менее 60-70 мл/мин характеризовались достоверно большей ММЛЖ, толщиной комплекса интима-медиа, более тяжелой ретинопатией, чем лица с более высокими значениями СКФ. Расчёты показали, что у пациентов с АГ снижение СКФ на каждые 10 мл/мин сопровождается приростом риска субклинического поражения других органов-мишеней на 20% [23]. По данным исследования LIFE, у больных АГ увеличение степени экскреции альбумина с мочой коррелировало с возрастанием ММЛЖ. Взаимосвязь альбуминурии и ремоделирования сердца оказалась высокой и не зависела от возраста, расы, уровня АД, креатинина сыворотки, наличия сахарного диабета [28]. Нами показана ассоциация АКС и уровня общего холестерина крови.
Действительно, у больных АГ при наличии обилия факторов риска (курение, гиперурикемия, ожирение, сахарный диабет) дислипидемия также выступает в качестве дополнительного механизма почечной дисфункции [26]. АКС служит не только маркером повреждения почек, но и отражает неблагополучие со стороны эндотелия сосудов в целом. Показано, что повышенный уровень холестерина и ХС ЛПНП взаимосвязан со снижением эндотелий-зависимой релаксации [33]. Это, по-видимому, может в определённой мере служить объяснением взаимосвязи АГ, дислипидемии, почечной дисфункции. Систолическое АД - веский фактор патогенеза поражения органов-мишеней (левого желудочка, почек). Наличие выявленных корреляций среднесуточного САД с одной стороны и ММЛЖ, креатинина крови с другой стороны представляется вполне логичным. Повышение постнагрузки на миокард ЛЖ у больных АГ считается одним из самых важных и неоспоримых факторов ремоделирования левых отделов сердца. Величины САД и пульсового АД представляются самостоятельными детерминантами ГЛЖ, хотя корреляция между значениями т.н. случайного АД и выраженностью ГЛЖ невысока (коэффициент корреляции 0,2-0,3).
Накоплено большое количество сведений о том, что результаты, получаемые при СМАД, сильнее взаимосвязаны со степенью поражения органов-мишеней по сравнению со случайными измерениями АД и, следовательно, более информативны в отношении прогноза гипертензии. В крупных эпидемиологических исследованиях с применением 24-часового мониторинга АД было показано, что не только абсолютные значения АД, но и длительность его повышения в течение суток является отчетливым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание нескольких агрессивных факторов (дислипидемия, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, субклиническое воспаление) ускоряет развитие гипертонического нефроангиосклероза. Немаловажное место в поражении почек при АГ, протекающей в условиях метаболического синдрома, принадлежит медиаторам, секретируемым адипоцитами, оказывающими повреждающее действие на клубочковый эндотелий и ткань почки [32].
Некоторые обсервационные исследования продемонстрировали определённую роль дислипидемии в развитии ремоделирования левого желудочка [31]. Вопрос о значимости участия нарушений отдельных липидных фракций в патогенезе ГЛЖ остается открытым. Обнаруженные в нашем исследовании корреляции ХС ЛПНП с Корнельским вольтажным индексом, а также триглицеридов с ОТМ ЛЖ подтверждает этот факт. В публикации L. Legedzetal. (2006) сообщается о самостоятельном (независящем от гемодинамических факторов) вкладе сывороточного уровня триглицеридов в развитие гипертрофии миокарда [22]. Исследование L. de las Fuentes et al. (2007) убедительно показало наличие взаимосвязи гипертриглицеридемии и диастолической дисфункции ЛЖ у субъектов с метаболическим синдромом [18]. В недавно опубликованной нами работе было отмечено, что у мужчин и женщин с ГБ, осложненной хронической сердечной недостаточностью низкого функционального класса с сохраненной фракцией выброса ЛЖ, наблюдается фактически линейная ассоциация между уровнем в крови параметров липидного, углеводного, пуринового метаболизма с одной стороны и показателями, характеризующими уровень АГ, переносимость физической нагрузки, выраженность левожелудочковой гипертрофии и дилатации левого предсердия с другой [2].
Нами выявлена прямая связь среднесуточного САД, ММЛЖ с индексом объема ЛП. Гемодинамические условия, создаваемые при неотъемлемом участии собственно нагрузки давлением, оказывают сильное влияние на изменение морфофункциональных свойств ЛП. Фремингемское исследование показало, что повышенные уровни систолического и пульсового (но не диастолического) АД ассоциированы с увеличением размеров ЛП. Однако, при включении в мультивариантную статистическую модель ММЛЖ, связь АД и размеров ЛП значительно ослабевала. Это указывает на то, что ремоделирующее влияние постнагрузки на ЛП опосредовано через развитие ГЛЖ, вторичной по отношению к АГ. Размер ЛП более тесно связан с показателями СМАД, нежели с величинами АД, полученными в офисных условиях [21]. Ассоциация левопредсердной дилатации с морфофункциональными показателями ЛЖ, гемодинамическими и нейрогормональными факторами ранее была продемонстрирована нами в репрезентативной выборке жителей г. Санкт-Петербурга [1].
Заключение. В когорте лиц с неосложненной ГБ подтверждена взаимосвязь возраста, а также массы тела с формированием изолированной систолической АГ, ухудшением функционального состояния почек. Отмечена ассоциация возраста с развитием диастолической дисфункции ЛЖ, а массы тела - с ГЛЖ. Обнаружена ассоциация показателей функционального состояния почек со среднесуточным уровнем САД, ЭКГ- и ультразвуковыми параметрами, характеризующими ГЛЖ. Показана прямая ассоциация парных показателей почечной дисфункции (мочевины сыворотки и АКС) и ремоделирования миокарда (индекса объёма ЛП и ММЛЖ).