Введение. Согласно Фрамингемской модели, у больных артериальной гипертензией (АГ) на этапах развития и прогрессирования сочетанных кардиоваскулярных заболеваний или ассоциированных клинических состояний, (АКС) риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти составляет 30% и более, что значительно выше, чем в общей популяции. Эта категория пациентов нуждается в многокомпонентной медикаментозной терапии и более частом врачебном контроле, цель проведения которого заключается в выявлении дополнительных факторов риска неблагоприятного прогноза и профилактике внезапной сердечной смерти (ВСС).
В последнее десятилетие все больше внимание исследователей сосредотачивается на поиске взаимосвязей между этапами формирования сердечно-сосудистого континуума и нарушениями регуляции дыхания во сне. В этом аспекте наименее изученным остается дыхание Чейна-Стокса (ЧСД), описанное у больных с застойной сердечной недостаточностью [1].
Дыхание Чейна-Стокса представляет собой специфическую форму периодического дыхания, при которой респираторная фаза, характеризующаяся постепенным нарастанием и убыванием амплитуды воздушного потока или дыхательного объема (паттерн крещендо-декрещендо) чередуется с эпизодами центральных апноэ (ЦА) или гипопноэ [2].
Для регистрации ЧСД требуется проведение полисомнографического или кардиореспираторного исследования с последующим визуальным анализом полученных результатов. При этом в отчетах рекомендуется указывать длительность и количество респираторных событий, а также длительность цикла периодического дыхания [2].
Цикл периодического дыхания определяется как совокупность длительности двух составляющих: ЦА и фазы диспноэ (или вентиляции). Сложилось мнение, что цикл периодического дыхания при ЧСД, в отличие от других нарушений регуляции дыхания, более продолжительный и достигает 40 сек (обычно от 45 до 90 сек). Этот количественный критерий, а также специфический паттерн крещендо-декрещендо являются основными при дифференциальной диагностике ЧСД [3, 4].
В настоящее время накопилось достаточно сведений о тесной зависимости между ЧСД и тяжестью хронической сердечной недостаточности (ХСН). Опубликованы неоднозначные данные, касающиеся характера взаимосвязи длительности цикла ЧСД с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [4, 5].
Результаты долгосрочных наблюдений, посвященные изучению прогностической значимости ЧСД у больных ХСН противоречивы. Больше вероятности, что к этому состоянию следует относиться как к новому кардиоваскулярному фактору риска, а не просто как к компенсаторной реакции организма на гемодинамические изменения и случайной диагностической находке.
Цель: изучить выявляемость периодического дыхания Чейна-Стокса во время сна и особенности его составляющих фаз у больных с АГ и АКС со стабильным течением ХСН.
Материал и методы исследования. Критерии включения в исследование: стационарные больные с АГ и синусовым ритмом, имеющие одно или несколько АКС. Все больные дали информированное согласие на проведение исследования. Критерии исключения: больные с постоянной формой фибрилляции предсердий, декомпенсированная ХСН.
Для 24-х часового полифункционального мониторирования использовали портативный программно-аппаратный комплекс «Кардиотехника» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург). Пациенту устанавливали портативный монитор, в котором применялась система 3-х канальной электрокардиограммы (ЭКГ): V4, Y, V6 («Кардиотехника – 04-3РМ») или 12-канальной ЭКГ («Кардиотехника – 07»). Дополнительно, на протяжении всего периода исследования регистрировали: интегральную реопневмограмму (РПГ) с нижних отделов обоих легких (с ЭКГ электродов) и актограмму, а на протяжении сна: спирограмму и насыщение артериальной крови кислородом (SрO2). Датчик для регистрации потока воздуха на уровне носа и портативный пульсоксиметр пациенты накладывали самостоятельно, после предварительного инструктажа. Обработка полученных результатов осуществлялась на программном обеспечении «KT Result 3», версия 3.4.206.
Автоматический анализ, дополненный визуальным анализом с последующим подсчетом полученных значений проводился одним исследователем. Полифункциональная мониторограмма разделялась на периоды сна (или покоя) и бодрствования. Начало и окончания сна определяли объективно по изменению характера сигналов, записанных синхронно с датчиков актограммы, РПГ и ЭКГ [6]. В этот период на основании характерных изменений хода кривых спирограммы, регистрирующей поток воздуха на уровне носа и/или интегральной РПГ определяли появление ЦА и периодического дыхания Чейна-Стокса.
Критерии диагностики ЧСД: три последовательных эпизода ЦА, разделенные респираторной фазой (фазой диспноэ), состоящей более чем из 4 дыхательных циклов, образующих паттерн крещендо-декрещендо (рис. 1). К апноэ относили эпизоды полного прекращения воздушного потока на уровне носа продолжительностью 10 сек и более. Дифференцировка апноэ на типы проводилась с учетом характера хода кривой РПГ. Так, ЦА диагностировали при полном отсутствии дыхательных движений на уровне грудной клетки, обструктивное апноэ – при их наличии. Если сигнал с датчика спирограммы прерывался, то решение о типе и продолжительности эпизода апноэ или о характере дыхательного паттерна принималось только по кривой РПГ. Для расчета средних значений, перечисленных ниже составляющих фаз ЧСД, проводили измерение семи последовательных периодических циклов в начале каждого часа сна.
Рис. 1. Схема периодического дыхания Чейна-Стокса с анализируемыми параметрами: длительность цикла – время от начала апноэ до окончания фазы диспноэ (длительность апноэ + длительность фазы диспноэ); TTPV (от англ. time to peak ventilation) – время достижения максимальной вентиляции: от окончания апноэ до дыхательного цикла с наибольшей амплитудой; CD (от англ. circulatory delay) – циркуляторная задержка: время от окончания апноэ до наименьшего значения насыщения артериальной крови кислородом (надир десатурации).
Рассчитывали следующие параметры ЧСД [3]:
1) длительность цикла периодического дыхания – время от начала апноэ до окончания фазы диспноэ;
2) длительность ЦА;
3) длительность фазы диспноэ – время от появления до исчезновения дыхательных циклов минимальной амплитуды в фазу диспноэ;
4) время достижения максимальной вентиляции (TTPV, от англ. time to peak ventilation) – от окончания центрального апноэ до дыхательного цикла с наибольшей амплитудой;
5) циркуляторная задержка (CD от англ. circulatory delay) – время от окончания апноэ до наименьшего значения SрO2 (надир десатурации).
Кроме того, вычисляли индекс ЦА по формуле: количество ЦА х 60/общая продолжительность сна (мин.). Степень насыщения артериальной крови кислородом (базовый, минимальный и средний уровни) и индекс гипоксемии определялись автоматически.
При анализе динамической ЭКГ на протяжении всего цикла «сон-бодрствование» учитывались следующие признаки: блокады проведения сердечного импульса; градация желудочковой экстрасистолии по М. Ryan; процент времени удлинения продолжительности QT интервала более 450 мсек.
Трансторакальная импульсная допплер-эхокардиография проводилась по стандартной методике на аппарате Hitachi EUB-7000. Фракцию выброса ЛЖ рассчитывали по формуле Тейхольца. Индекс массы миокарда ЛЖ вычисляли с помощью медицинского калькулятора, разработанного на кафедре терапии и кардиологии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования».
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ для обработки и анализа статистической информации Statgraphics Plus. Для описания полученных данных использовали методы непараметрической и параметрической статистики. В первом случае, при отсутствии нормального распределения изучаемого признака, определяли медиану (Ме), 25 и 75 процентили (Р25, Р75). Данные представили в виде Me (Р25, Р75). Во втором случае, при нормальном распределении изучаемого признака, определяли среднюю арифметическую (М); стандартное отклонение (σ). Данные представили в виде M±σ. Для отдельных показателей приводятся минимальное и максимальное значение (Хmin-Xmax). Сравнительный анализ продолжительности фаз, составляющих ЧСД у больных с различной ФВЛЖ провели по t-критерию Стьюдента. При этом анализировались в общей сумме 247 периодических циклов ЧСД. Различия считали достоверными при уровне p < 0,05.
Результаты. В исследование вошли 68 больных (все мужчины) в возрасте от 31 до 74 лет (средний возраст 54,5±9,5 лет) с АГ и сочетанными кардиоваскулярными заболеваниями, среди которых с различной частотой встречались заболевания сердца и сосудов, а также цереброваскулярная патология и сахарный диабет. Подробная характеристика АКС в анализируемой выборке представлена в табл. 1.
Таблица 1. Ассоциированные клинические состояния (АКС) в обследуемой выборке больных (N=68)
Сокращения: ИБС – ишемическая болезнь сердца; ФК – функциональный класс; NYHA – New York Heart Association.
Обратим внимание, что у 26 (48,1% от общего числа) больных в анамнезе инфаркт миокарда (Q и не Q -образующий у 12 и 14 больных соответственно), давность которого более 6 месяцев, из них только 8 (30,8%) перенесли реваскуляризацию (аорто- и маммарокоронарное шунтирование, стентирование коронарных артерий) от 3-х месяцев до 10 лет тому назад. У одного пациента с симптомным поражением периферических артерий в анамнезе ампутация обеих нижних конечностей до уровня верхней трети бедра с последующим протезированием. Нефатальную остановку сердечной деятельности пережили 5,9% (n=4) больных.
Все больные получали комбинированную терапию, в состав которой входили и антигипертензивные препараты. На фоне проводимой терапии у значительного большинства из них (63,2%; n=43) наблюдалась 2-я степень АГ, у каждого третьего (30,9%; n=21) – 3-я степень АГ; 1-я степень АГ или целевые значения АД были достигнуты в единичных случаях (5,9%; n=4).
Визуальный анализ полифункциональных мониторограмм, проведенный в описанной выше выборке больных (N=68), показал наличие у подавляющего большинства (77,9%; n=53) синдрома обструктивного апноэ сна. В то время как дыхание Чейна-Стокса с ЦА диагностировали только у шести больных (8,8%) в возрасте от 50 до 73 лет (средний возраст 59,3±8,7 лет) с индексом массы тела от 24,9 до 31,1 кг/м2 (среднее значение 27,8±2,7 кг/м2). У остальных 9 (13,2%) пациентов нарушения регуляции дыхания во сне не регистрировались.
Клиническая характеристика больных с ЧСД представлена в табл. 2. Для лечения этих пациентов использовались лекарственные средства из следующих групп: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (5 пациентов), антагонисты рецепторов альдостерона II (1), кардиоселективные бета – адреноблокаторы (5), антагонисты медленных кальциевых каналов (1), диуретики (4), нитраты (3), амиодарон (2), статины (6), дезагреганты (5).
Таблица 2. Общая характеристика больных с дыханием Чейна-Стокса (n=6)
Сокращения: АВ – атриовентрикулярная; ОЭ – облитерирующий эндартериит; СА – синоатриальная.
Во всех шести рассматриваемых случаях общая продолжительность исследования составляла от 21 до 26 ч, продолжительность сна – от 6 ч 42 мин до 14 ч 50 мин. Только у двух из шести пациентов периоды сна отмечались в ночные и в дневные часы. Периодическое дыхание Чейна-Стокса с ЦА на протяжении периода сна регистрировалось эпизодами, средняя продолжительность 12 мин (Р25-Р75: 7 – 29 мин). В общей сумме на их долю пришлось 21,5 – 88,6% от всей продолжительности сна (Ме 29,9%; Р25-Р75: 21,6 – 46,6%). Количество ЦА, относительно всех эпизодов апноэ (в том числе и обструктивных), равнялось в среднем 67,4% (Р25-Р75: 51,0 – 91,1%). Расчетные значения индекса ЦА варьировали в большом диапазоне: от 10 до 56 за 1 ч сна, среднее значение этого показателя – 18 за 1 ч сна (Р25-Р75: 14 – 30 за 1 ч сна).
У всех шести пациентов с ЧСД средние значения SрO2 во время сна находились в пределе от 90,2% до 93,8%. При этом максимальные значения SрO2 достигали уровня 92,4% – 96,1%, а минимальные – 78,0%– 86,6%. Колебания индекса гипоксемии составили от 8 до 44 за 1 ч сна (среднее значение 24,5±12,3 за 1 ч сна), а колебания десатурации менее 90% – 2,2 – 41,4% от продолжительности сна (среднее значение 15,4%; Р25-Р75: 3 – 36,8%).
Следует отметить, что наименьшие по группе минимальные значения SрO2 равные 78,0% и 81,4% регистрировались у 3-х больных. У двух из них определялись наиболее высокие значения индекса гипоксемии: 44 и 30 за 1 ч сна. В процессе дальнейшего наблюдения (от 2-х до 6 месяцев) в обоих случаях отмечался неблагоприятный исход.
При эхокардиографическом исследовании у трех пациентов из шести диагностировалась легкая степень систолической дисфункции ЛЖ, при этом ФВ колебалась в небольшом пределе: от 38 до 41%. Индекс массы миокарда ЛЖ в этой подгруппе достигал сравнительно бόльших значений: от 208 до 212 г/м2. У других трех пациентов признаки систолической дисфункции отсутствовали (ФВЛЖ 47 – 55%), индекс массы миокарда ЛЖ от 120 до 191 г/м2.
Результаты сравнительного анализа продолжительности циклов периодического дыхания ЧСД и его составляющих фаз у больных, имеющих и не имеющих систолическую дисфункцию ЛЖ систематизированы в табл. 3. Согласно представленным данным, у больных с легкой степенью систолической дисфункции ЛЖ регистрировались более продолжительные фазы апноэ и диспноэ, составляющие периодический цикл ЧСД, по сравнению с аналогичными показателями у больных без признаков систолической дисфункции ЛЖ. Различия статистически достоверны (табл. 3). В первом случае длительность периодического цикла варьировала от 40 до 76 сек, во втором случае – от 29 до 79 сек. При этом, более короткие циклы, продолжительностью менее 40 сек, а именно от 29 до 39 сек выявлялись лишь у одного пациента. Количество периодических циклов такой длины у него составило 61% (n=66) от их общего числа (n=108). Во всех остальных случаях минимальная длительность цикла была не менее 40 сек. Кроме того, время циркуляторной задержки и время достижения максимальной вентиляции оказались закономерно бόльшими у больных с систолической дисфункцией ЛЖ (p<0,001 в обоих случаях). Средние, минимальные и максимальные значения, характеризующие составляющие фазы ЧСД в изучаемой выборке больных приводятся в табл. 3.
Таблица 3. Сравнение продолжительности циклов периодического дыхания Чейна-Стокса и его составляющих фаз у больных, не имеющих и имеющих систолическую дисфункцию ЛЖ
Обозначения: * р<0,001; # р<0,01 – достоверность различий по t-критерию Стьюдента.
Обсуждение результатов. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца – две основные причины развития и прогрессирования ХСН. Среди доказанных маркеров тяжести этого состояния особое место занимают фракция выброса ЛЖ и дыхание Чейна-Стокса с ЦА.
По данным разных авторов, выявляемость ЧСД варьирует в довольно широком диапазоне: от 11,7% до 80,0% [5, 7-9]. В большинстве исследований участвовали больные с застойной ХСН. Сравнительно меньше опубликовано работ, цель которых заключалась в изучении ЧСД при стабильной ХСН. В нашем исследовании, включавшем именно эту категорию пациентов, ЧСД зарегистрировано у 8,8% (n=6). Причем, у 3-х больных ФВЛЖ была менее 45%, а у других 3-х – превышала 45%.
Вместе с тем, известно о независимом характере взаимосвязи между ЧСД и сниженной ФВЛЖ. Так, согласно недавно опубликованным результатам [5], вероятность выявления ЧСД существенно повышается при снижении ФВЛЖ менее 40% (отношение шансов 5,3; 95% доверительный интервал 3,1 – 9,0). Эта зависимость наблюдалась у одного из трех пациентов в выборке (чувствительность признака 34%). В исследование включались лица, достигшие 80 лет и старше, что отличает его от обсуждаемого, где средний возраст пациентов составил 54,5±9,5 лет, а самому старшему было 74 года.
Сформулированы предрасполагающие факторы риска появления ЦА [8]. Это – мужской пол, возраст старше 60 лет, гипокапния в дневные часы и фибрилляция предсердий. В настоящее исследование не включались больные с постоянной формой фибрилляции предсердий, пароксизмы этого нарушения ритма исключались по данным холтеровского мониторирования.
Остается открытым вопрос о влиянии ЧСД на смертность у больных ХСН. Большинство исследователей рассматривают это нарушение регуляции дыхания как неблагоприятный прогностический фактор, повышающий летальность в 2 – 3 раза [10, 11]. По другим данным, ЧСД не оказывает существенного влияния на прогноз [5, 12, 13]. В отдельных исследованиях опровергается суждение об ассоциации между ЧСД, желудочковыми аритмиями и ВСС [14]. В цели настоящего исследования не входило изучение отдаленного прогноза у больных с ЧСД, но мы наблюдали два случая развития ВСС. Рассмотрим их.
В анализируемую выборку больных с ЧСД вошли 5 пациентов, с инфарктом миокарда в анамнезе, трое из них перенесли нефатальную остановку сердечной деятельности и были реанимированы. В последующем у них регулярно регистрировались пароксизмы желудочковой тахикардии, которые переносились без субъективных ощущений. С антиаритмической целью два пациента принимали таблетки амиодарона (в обоих случаях поддерживающая доза составляла 200 мг/сут). У одного пациента (больной М., 50 лет), через один год наблюдения развился амиодарон-индуцированный тиретоксикоз; значимо удлинился QT-интервал (100% времени записи), максимальная продолжительность 625 мсек. Еще через 2 месяца наступила ВСС.
У другого пациента (больной К., 73 лет) на фоне приема амиодарона развился проаритмогенный эффект. На протяжении одного месяца у него трижды возникали гемодинамически значимые пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии, во всех случаях проведение дефибрилляции было успешным. Также удлинился QT-интервал (100% времени записи), максимальная продолжительность 546 мсек. После отмены амиодарона пароксизмы аритмии не беспокоили, через 6 месяцев наступил летальный исход.
В описанных выше клинических случаях имело место сочетание нескольких прогностически неблагоприятных факторов риска ВСС. К указанным выше добавим такие как, систолическая дисфункция ЛЖ, гипертрофия миокарда ЛЖ и гипоксемия. Напомним, что именно у этих двух пациентов регистрировались наименьшие по группе значения ФВЛЖ, наибольшие значения индекса массы миокарда ЛЖ и наименьшие минимальные значения SрO2, а также более высокие значения индекса гипоксемии. По данным недавно опубликованного исследования [15], гипоксемию во время сна предложено рассматривать как новый фактор риска развития ВСС.
Результаты сравнительного анализа продолжительности циклов периодического дыхания ЧСД и его составляющих фаз у больных, имеющих и не имеющих систолическую дисфункцию ЛЖ показали ожидаемые результаты. Так, усредненный цикл периодического дыхания оказался длиннее у больных с легкой степенью систолической дисфункции ЛЖ (53,9±10,1 сек против 45,5±9,5 сек; р < 0,001). Отмечено, что его удлинение происходило в большей степени за счет фазы диспноэ, имеющей характерный паттерн крещендо-декрещендо (рис. 1).
В эксперименте на животных показано, что длина цикла периодического дыхания в большей мере определяется скоростью снижения поступления оксигенированной крови от легких к мозгу. При увеличении времени кровообращения удлиняется продолжительность периодического цикла и фаза гипервентиляции, но не продолжительность фазы апноэ [14].
В настоящее время нет общепринятого мнения о минимальной продолжительности периодического цикла ЧСД, в этой связи мы учитывали любые значения этого показателя. Хотя в обновленном руководстве по определению сна и ассоциированных событий Американской академии медицины сна для диагностики ЧСД рекомендуется минимальное значение периодического цикла равное 40 сек [2].
Согласно собственным данным, в подавляющем большинстве проанализированных циклов периодического дыхания, наименьшая его продолжительность составляла 40 сек. Только у одного пациента отмечались более низкие значения равные 29 сек. Это больной Ш., 50 лет с ФВЛЖ 47%, который с 30-летнего возраста страдает облитерирующим эндартериитом. В течение последних 20 лет он перенес несколько оперативных вмешательств, связанных с ампутацией нижних конечностей на разных уровнях; 4 года назад перенес Q-образующий инфаркт миокарда.
В процессе изучения статистической зависимости между ФВЛЖ и длительностью цикла различными исследователями получены неоднозначные результаты. В одном исследовании [5] эта связь была низкой и недостоверной (r=0,23; р=0,14); в другом – установлены характерные изменения продолжительности длины цикла, фазы апноэ и диспноэ в зависимости от выраженности сердечной дисфункции [4].
В заключение обратим внимание на имеющиеся ограничения настоящего исследования. Во-первых, небольшое количество больных с дыханием Чейна-Стокса в изучаемой выборке. Во-вторых, ЧСД диагностировали по данным полифункционального мониторирования, при этом стадии сна не изучались. В-третьих, ФВЛЖ определялась по методу Тейхольца. При этом, как известно, измерению подлежит лишь небольшая часть ЛЖ у его основания, не учитывается его длина, поэтому в тех случаях, когда имеются участки нарушения локальной сократимости, эта формула может быть не совсем точной. Несмотря на имеющиеся ограничения, в настоящей работе приводятся подробные результаты визуального анализа периодического дыхания Чейна-Стокса и его составляющих фаз. Обращено внимание на возможность выявления этого патологического паттерна дыхания у больных с АГ и сочетанными кардиоваскулярными заболеваниями при стабильном течении ХСН.
Выводы
1. Дыхание Чейна-Стокса с центральными апноэ во время сна зарегистрировано у 6 (8,8%) из 68 больных (все мужчины) с артериальной гипертензией, сочетанными кардиоваскулярными заболеваниями и стабильным течением ХСН.
2. Периодический цикл дыхания Чейна-Стокса и его составляющие фазы (апноэ, диспноэ, время достижения максимальной вентиляции и циркуляторной задержки) характеризуются бόльшей продолжительностью у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.