Хроническая абдоминальная ишемия - это следствие расстройства кровоснабжения органов брюшной полости, вызванное нарушением проходимости непарных висцеральных артерий брюшной аорты.[3,8].
Наиболее частой причиной хронической абдоминальной ишемии является атеросклероз брюшного отдела аорты и ее непарных ветвей (55-88%) [3,5]. Больные с хронической абдоминальной ишемией в клинической практике встречаются значительно чаще, чем диагностируется эта патология. Частое бессимптомное течение (32,2-98%) абдоминальной ишемии, неопределенная клиническая картина с различными «масками» затрудняют своевременную диагностику [4,8].
Одна из актуальных проблем современной медицины - исследование процессов клеточного обновления при различных патологических состояниях [1,2]. Клеточное обновление служит общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций. Общим патоморфологических изменений, определяющим течение и прогноз любого хронического процесса, в том числе ишемической гастропатии, является выраженность нарушений процессов клеточного обновления, что может быть использовано как в целях ранней диагностики заболевания, так и его прогноза.
Целью исследования явилось повышение эффективности диагностики и лечения поражения слизистой оболочки гастродуоденальной области вследствие хронической абдоминальной ишемии атеросклеротического генеза.
Материалы и методы. Обследованы 55 больных в возрасте от 56 до 80 лет с хронической абдоминальной ишемией, обусловленной атеросклерозом брюшной аорты и ее непарных ветвей, группу сравнения составили 20 пациентов с хроническим гастритом в возрасте старше 60 лет без клинико-инстру-ментальных признаков выраженного атеросклероза брюшного отдела аорты, контрольную группу – 20 практически здоровых лиц в возрасте 35-45 лет.
Критерии включения в исследование: наличие гемодинамически значимого стеноза чревного ствола атеросклеротического генеза, подтвержденного при допплеровском исследовании. Критерии исключения из исследования: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения); диагностированная онкологическая патология; экстравазальная компрессия чревного ствола; прием нестериодных противовоспалительных препаратов и любых антисекреторных препаратов за 4 недели до начала исследования; отказ больного от участия в исследовании.
Методы исследования включали ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией сосудов портальной системы, эзофагогастродуоденоскопию, эхокардиографию и доплеровское исследование брюшного отдела аорты.
Материал для гистологического исследования забирали прицельно при эзофагогастроскопии из антрального отдела желудка - на расстоянии 1-2 см от пилорического канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления, явления атрофии, метаплазии оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [7]. Определение Нelicobacter pylori в желудке проводили гистобактериоскопическим методом (окраска по Романовскому-Гимзе) и методом полимеразноцепной реакции, использовали тест-системы «АмплиСенс -Helicobacter pylori-520» (ЦНИИЭ МЗ РФ, Москва).
Для выявления апоптозных ядер использовали метод импрегнации по Мозеру. Иммуногистохимический метод использовали для идентификации эпителиоцитов желудка, продуцирующих эндотелин-1, VEGF, и изучения пролиферативной активности клеток (маркер Ki-67). Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA, титр 1:200), белку Ki-67 (1:100, Novocastra), антиапоптозному белку Bcl-2 (1:100, Novocastra), VEGF (1:100, CIDtech Res. Comp.). Морфометрию проводили с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 5.0». Морфологические исследования выполнены на базе кафедры патологической анатомии Саратовского государственного медицинского университета им В.И. Разумовского.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ «STATISTICA» с использованием критериев достоверности Стьюдента и Манна-Уитни. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике Военно-медицинской академии им С.М. Кирова.
Результаты. Все пациенты страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемической болезнью сердца (76,4%), церебральным атеросклерозом (43,6%), гипертонической болезнью (38%), атеросклерозом сосудов нижних конечностей (70,9%), сахарным диабетом (20%). 18 пациентам (32,7%) в анамнезе выполнена операция аортокоронарного шунтирования.
У всех пациентов с хронической абдоминальной ишемией выявлены воспалительно-атрофические и (или) эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной области.
Характерным для пациентов с ишемической гастропатией было наличие боли в эпигастральной или околопупочной областях, желудочной диспепсии, снижение аппетита и похудание. Важно отметить, что у 27,3% пациентов поражение гастродуоденальной зоны имело бессимптомное течение. Особенность эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной области при хронической абдоминальной ишемии – отсутствие сезонности обострений, свойственной пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, связь с гипертоническими кризами, нестабильной стенокардией.
Эндоскопически у больных определялся отек и гиперемия антрального отдела желудка, а у 45,5% - эндоскопические признаки воспаления слизистой оболочки фундального отдела желудка, подтвержденные затем морфологически, у 70,9% пациентов - диффузная, у 29,1% - очаговая атрофия слизистой оболочки желудка. В 9,1% случаев диагностирована язва желудка, в 38,2% - эрозивный гастродуоденит. Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области чаще локализовались на малой кривизне и в антральном отделе желудка. У 32,7% пациентов ишемической гастропатии сопутствовал рефлюкс-эзофагит I-II степени. У 41,8% пациентов при гастроскопии обнаружен дуоденогастральный рефлюкс, что очевидно, было связано с сопутствующей патологией желчевыводящей системы.
При морфологическом исследовании у всех пациентов с хронической абдоминальной ишемией выявлен диффузный гастрит с умеренной или выраженной атрофией слизистой оболочки, более значительной при длительном анамнезе сердечно-сосудистой патологии.
Среди изменений, характерных для ишемической гастропатии, можно отметить, наряду с атрофией, кишечную метаплазию желудочного эпителия (86%), чаще по тонкокишечному типу, уплощение поверхностного эпителия, стаз крови в расширенных капиллярах, гиперплазию слизеобразующих клеток, лимфоплазмоцитарную и мононуклеарную инфильтрацию слизистой оболочки. Обсемененность Helicobacter pylori желудка обнаружена в антральном отделе желудка только у 27,3% больных.
У пациентов с ишемической гастропатией происходило многократное нарастание апоптозной активности эпителиальных клеток желудка, при этом возрастал, сравнительно с группой сравнения, пролиферативный потенциал эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, что нашло отражение в увеличении количества клеток, иммунопозитивных к Ki-67, однако степень его увеличения не соответствовала нарастанию апоптоза. Ki-67–антиген экспрессиируется во всех фазах митотического цикла (G1, S, G2 B M-фазах), но отсутствует в фазе покоя (G0), что позволяет использовать Ki-67 в качестве оптимального маркера пролиферации [2]. Белок bcl-2 является наиболее известным ингибитором апоптоза, находится на цитоплазматической стороне митохондриальной наружной мембраны, эндоплазматическом ретикулуме, на ядерной мембране [2]. Повышение экспрессии антиапоптозного фактора bcl-2 у пациентов с хронической абдоминальной ишемией, очевидно, имело компенсаторный характер, направленный на ограничение апоптозного потенциала (табл. 1).
Таблица 1. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов и количественная плотность клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и VEGF, у пациентов с хронической абдоминальной ишемией
Примечание: показатели приведены на 0,1 кв. мм слизистой оболочки желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (p<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с хроническим гастритом без атеросклероза чревного ствола (p<0,05)
При ишемической гастропатии, в отличие от хронического гастрита, наблюдается гиперплазия эпителиоцитов, иммунопозитивных к эндотелину-1, и уменьшение количественной плотности клеток, экспрессирующих VEGF, как в слизистой желудка, так и в сосудистой стенке. При анализе гемодинамических параметров чревного ствола и структурных характеристик гастродуоденальной области установлено, что степень атрофии и число эпителиальных клеток желудка, экспрессирующих эндотелин-1, прямо коррелировали с индексом резистентности (r= 0,549 и 0,602) и нарастанием систоло-диастолического соотношения (r=0,532 и 0,595) (табл. 2). Полученные нами данные свидетельствуют, что для ишемической гастропатии характерны не только нарушения макроциркуляции, но и нарушения механизмов, регулирующих микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и ангиогенез.
Таблица 2. Средние значения показателей гемодинамики при стенозе чревного ствола атеросклеротического генеза
Примечание: показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,05)
Всем обследованным больным назначали комплексное лечение, которое проводили при эндоскопическом контроле результатов. Медикаментозная терапия основывалась на общепринятой схеме, включающей нитраты, препараты висмута (де-нол), прокинетики (мотилиум, метоклопрамид) в обычных дозах. На фоне лечения у всех пациентов была достигнуто заживление эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной области. Впоследствии все пациенты получали поддерживающую терапию нитратами, ингибиторами АПФ.
Представлялось перспективным изучение эффективности применения в комплексном лечении ишемической гастропатии препарата урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей многочисленными эффектами, среди которых доказаны цитопротективное, антиапоптотическое, иммуномодулирующее действие [6]. Пациенты с хронической абдоминальной ишемией были разделены на 2 группы: 25 пациентов получали только стандартное лечение (группа I), 30 пациентов получали в комплексе со стандартной терапией УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 4 месяцев (группа II).
При обследовании, проведенном через 4 месяца от начала лечения, среди пациентов группы II, получавших комплексное лечение с УДХК, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной области не обнаруживали. Напротив, в группе I у 2 пациентов (8%) выявлена язва желудка, у 28% - эрозивный гастродуоденит.
По данным морфологического исследования среди пациентов группы II, получавших комплексное лечение с УДХК, через 4 месяца от начала лечения уменьшаются явления апоптоза и клеточной пролиферации эпителиоцитов желудка. В I группе пациентов, получавших только стандартную терапию, сохраняется высокой активность апоптоза и пролиферации, что лежит в основе прогрессии атрофии слизистой оболочки желудка при хронической абдоминальной ишемии (табл. 3).
Таблица 3. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов желудка в динамике лечения пациентов с хронической абдоминальной ишемией
Примечание: показатели приведены на 0,1 кв.мм слизистой оболочки желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов I (p<0,05)
Следовательно, применение УДХК у пациентов с хронической абдоминальной ишемией патогенетически обосновано с позиции лечения и профилактики ишемической гастропатии. Обладая универсальным цитопротективным, иммуномодулирующим, антиапоптотическим действием, УДХК позволяет достичь стабильной ремиссии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка на фоне улучшения показателей, характеризующих активность процессов клеточного обновления эпителиоцитов желудка.
Выводы:
1. При хронической абдоминальной ишемии, обусловленной атеросклерозом брюшной аорты, нарушается структура слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с формированием эрозивно-язвенных и хронических атрофических изменений. Диспропорция между процессами пролиферации и апоптоза в сторону доминирования последнего лежит в основе формирования структурных изменений слизистой оболочки желудка при хронической абдоминальной ишемии.
2. В основе развития ишемической гастропатии лежат не только нарушения макроциркуляции, но и изменения медиаторов, регулирующих микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и ангиогенез. Морфометрический анализ эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и сосудисто-эндотелиальному фактору роста, может быть использован для ранней диагностики ишемической гастропатии.
3. Комбинация стандартной терапии с препаратом урсодеоксихолевой кислоты 15 мг/кг в сутки в течение 4 месяцев у пациентов с ишемической гастропатией способствует сохранению ремиссии заболевания на фоне улучшения процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка.