Частота встречаемости KIR генов и их HLA-лигандов среди пациентов инфицированных вирусом гепатита С в Азербайджане

Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Баку, Азербайджан

Национальный центр онкологии, г. Баку, Азербайджан

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), является важной причиной хронического заболевания печени, характеризуются тяжелым клиническим течением, являясь частой причиной цирроза и первичного рака печени, чья распространенность колеблется от 0,01% до 26% по всему миру [1-3].

Иммуноглобулинподобные рецепторы киллерных клеток (KIR), взаимодействуя со своими лигандами – антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) I класса, играют ключевую роль в регуляции функциональной активности натуральных киллерных клеток (NK), которые, являясь важнейшим компонентом врожденного иммунитета, обеспечивают быструю элиминацию инфицированных клеток, сохраняя при этом толерантность к неповрежденным клеткам организма [4, 5]. Связывание HLA-лигандов с ингибирующими KIR-рецепторами (iKIR) приводит к подавлению функциональной активности NK-клеток, а с активирующими (аKIR) – к усилению функциональной активности NK-клеток [6-8]. Так же как и система HLA, система KIR-генов обладает чрезвычайно высоким уровнем полиморфизма [9, 10]. Полиморфизм KIR-генов и сочетания KIR-HLA являются важным иммуногенетическим фактором, играющим существенную роль в предрасположенности и резистентности к инфекционным, аутоиммунным и онкологическим заболеваниям [11-13].

Целью настоящего исследования явилось изучение распределения KIR-генов, HLA-лигандов и KIR/HLA комбинаций среди пациентов инфицированных гепатитом С.

Материалы и методы исследования. Нами было обследовано 109 пациентов инфицированных гепатитом С на частоту встречаемости КИР генов, в возрасте от 25 до 50 лет. В качестве материала исследования использовали геномную ДНК, которую выделяли из периферической крови. Типирование генов KIR-системы осуществляли методом полимеразной цепной реакции с сиквенс-специфическими праймерами, c использованием наборов «KIR Genotyping SSP Kit» (Invitrogen). Данные наборы позволяют определять наличие или отсутствие всех известных на настоящее время KIR-генов: 2DL1, 2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5А, 2DL5В, 2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS4, 2DS5, 3DL1, 3DL2, 3DL3, 3DS1, 2DP1, 3DP1, а также полные и делегированные аллельные варианты 2DS4 и 3DP1.

Результаты и их обсуждение. Согласно результатам проведенного нами исследования, было выявлено, что у ВГС инфицированных лиц с хронической формой течения болезни, увеличивается частота встречаемости KIR2DS1 и KIR2DL5 генов, по сравнению с здоровыми носителями (доноры) (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика частоты встречаемости KИР генов среди доноров и хроническими носителями гепатита С, %

Таблица 1. Сравнительная характеристика частоты встречаемости KИР генов среди доноров и хроническими носителями гепатита С, %

Сравнительное исследование, проведенное между здоровой популяцией (доноры) и инфицированными лицами с ХВГС инфекцией, показали более высокую частоту встречаемости ингибирующих KIR генов (гаплотип А) и более низкую частоту встречаемости активирующих KIR генов (гаплотип В) в обеих группах (как в контрольной группе, так и в группе инфицированных лиц с хронической ВГС инфекцией). Тем не менее, были обнаружены небольшие различия в частоте встречаемости KIR генов между контрольной группой (доноры) и хроническими носителями ВГС инфекции, так, например, частота встречаемости ингибированной KIR2DL2 (44,3%) и KIR2DL3 (58,5%) генов среди доноров в 1,1 раз больше, чем у хронических носителей гепатита С (40,0%, 53,1%). KIR2DL3 среди доноров составляет 88,9% случаев, что в 1,02 раза больше, чем у ХВГС (87,0%), KIR3DL1 среди доноров составляет 95,0% случаев, что в 1,11 раз больше, чем среди ХВГС (85%).

Частота встречаемости активированных KIR генов среди доноров и хроническими носителями гепатита С тоже имеют свои различия. Так частота встречаемости активированных KIR2DS1 (42,0%) в 1,05 раз, а KIR2DS5 (30,0%) в 1,2 раз выше среди ХГС, чем в контрольной группе обследованных доноров (KIR2DS1 40,0%, KIR2DS5 25,0%).

Частота встречаемости активированных KIR2DS2 гена (46,5%) в 1,47 раз выше, чем соответствующий ген у хронических носителей гепатита С (31,5%), частота встречаемости активированных KIR2DS3 (38,5%) в 1,21 раз выше у доноров, по сравнению с группой обследованных ХВГС (31,7%) , а частота встречаемости активированных KIR3DS1 (38,3%) в 1,27 раз выше у здоровой популяции доноров, по сравнению с группой хронических носителей гепатита С (30,1%).

Таблица 2. Частота встречаемости комбинаций KИР генов с их HLA-C лигандами среди доноров и хроническими носителями гепатита С, %

Таблица 2. Частота встречаемости комбинаций KИР генов с их HLA-C лигандами среди доноров и хроническими носителями гепатита С, %

Как при сравнительной характеристике частоты встречаемости КИР генов между донорами и инфицированными лицами с ХВГС, так и при сравнительной характеристике частоты встречаемости комбинаций KIR генов с их HLA-C лигандами, наблюдалось более высокая частота встречаемости гаплотипа A и более низкая частота встречаемости гаплотипа B, как в контрольной группе (доноры), так и у пациентов с хроническим гепатитом С. Были обнаружены небольшие различия в частоте встречаемости KИР генов с их HLA-C лигандами между контрольной группой (доноры) и хроническими носителями ВГС инфекции, так, например, частота встречаемости комбинации ингибированных KIR генов и HLA C1C1 лиганда следующая: KIR2DL1C1C1 (75,0%) и KIR2DL3C1C1(77,0%) у лиц хронических носителей гепатита С, что в 1,14 раз выше, чем в контрольной группе обследованных доноров (KIR2DL1C1C166,0%, KIR2DL3C1C1 67,2%). Частота встречаемости KIR2DL2C1C1 (62,1%) у лиц с ХВГС в 1,21 раз ниже, чем в контрольной группе обследованных доноров (51,0%).

Частота встречаемости комбинации KIR2DL1C1C2 среди хронических носителей гепатита С составляет 22,1%, что в 1,4 раз ниже, чем у контрольной группы обследованных доноров (31,1%). Тогда, как KIR2DL2C1C2 среди хронических носителей гепатита С (49,0%) в 1,4 раз выше, чем у контрольной группы обследованных доноров (35,0%). Частота встречаемости KIR2DL3C1C2 комбинации у лиц с ХВГС (19,6%) в 1,58 раз меньше данной комбинации у контрольной группы обследованных доноров (31,0%). Не было выявлено ни каких различий в частоте встречаемости KIR2DL1C2C2 в обеих группах обследованных. Комбинация KIR2DL2C2C2 был выявлен только в контрольной группе обследованных доноров и составил 2,9%. Частота встречаемости комбинации KIR2DL3C2C2 в 2,6 раз выше в группе лиц с ХВГС(3,4%), чем в контрольной группы обследованных доноров (1,3%).

Частота встречаемости комбинации активированных KIR генов с HLA-C1C1 лиганда среди доноров и хроническими носителями гепатита С тоже имеют свои различия. Так частота встречаемости KIR 2DS1C1C1 среди хронических носителей гепатита С составляет 70,1%, что в 1,2 раза больше, чем частота встречаемости данной комбинации в контрольной группе обследованных доноров (62,2%). KIR2DS2C1C1 в 1,33 раз меньше встречается у лиц с ХВГС (57,2%), чем у контрольной группы доноров (76,2%). Частота встречаемости KIR2DS3C1C1 среди лиц с ХВГС составило 74,1%, что в 1,05 выше, чем у контрольной группы доноров (70,0%). Частота встречаемости комбинации KIR2DS1C1C2 среди хронических носителей гепатита С составляет 28,2%, что в 1,04 раз ниже, чем у контрольной группы обследованных доноров (29,5%). Частота встречаемости KIR2DS2C1C2 комбинации у лиц с ХВГС (42,8%), что в 1,81 раз превышает показатели частоты встречаемости данной комбинации у контрольной группы обследованных доноров (23,6%). KIR2DS3C1C2 среди хронических носителей гепатита С (21,2%) в 1,34 раз ниже, чем у контрольной группы обследованных доноров (28,6%).

У лиц с ХВГС частота KIR2DS1C2C2 составило 1,7%, что в 4,5 раз ниже данной комбинации у доноров. Комбинация KIR2DS2C2C2, также как и при частоте встречаемости комбинации KIR2DL2C2C2, был выявлен только в контрольной группе обследованных доноров и составил 2,2 %.

KIR2DS3C2C2 в 3,35 раз выше в группе лиц с ХВГС(4,7%), чем в контрольной группы обследованных доноров (1,4%).

Не было обнаружено статистически значимых различий между контрольной группой (доноры) и хронических носителями ВГС инфекции, при сравнении частоты встречаемости комбинаций KИР генов с их HLA-C лигандами.

Список использованных источников:

  1. Middleton D., Gonzalez F. The extensive polymorphism of KIR genes // Immunology. – 2009. – Vol. 129. – P. 8–19.
  2. Vejbaesya S., Nonnoi Y., Tanwandee T., Srinak D. Killer cell immunoglobulin-like receptors and response to antiviral treatment in Thai patients with chronic hepatitis C virus genotype 3a // J Med Virol. - 2011. – Vol. 83 – P. 1733–1737.
  3. Vilches C., Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity // Annual Reviews of Immunology. - 2002. - Vol. 20. - P. 217–251.
  4. Askar M., Avery R., Corey R., Lopez R. Lack of killer immunoglobulin-like receptor 2DS2 (KIR2DS2) and KIR2DL2 is associated with poor responses to therapy of recurrent hepatitis C virus in liver transplant recipients // Liver Transpl. - 2009 Nov. - Vol. 15(11), P. 1557-63.
  5. Du Z., Gjertson D.W., Reed E.F., Rajalingam R. Receptor-ligand analyses defi ne minimal killer cell Iglike receptor (KIR) in humans // Immunogenetics. - 2007. - Vol. 59. - P. 1–15.
  6. Irshad M., Khushboo I., Singh S. Hepatitis C Virus (HCV): A review of immunological aspects // Int Rev Immunol. – 2008. – Vol. 27. – P. 497–517.
  7. Montes-Cano M.A., Caro-Oleas J.L., Romero-Gómez M. et al. HLA-C and KIR genes in hepatitis C virus infection // Hum Immunol. – 200. – Vol. 66. – P. 1106–1109.
  8. Romero V., Azocar J., Zúñiga J., Clavijo O.P. Interaction of NK inhibitory receptor genes with HLA-C and MHC class II alleles in hepatitis c virus infection outcome // Mol Immunol. – 2008. – Vol. 45, P. 2429–2436.
  9. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. – 2009. – Vol. 461. – P. 399–401.
  10. Parham P. MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival // Nature Reviews. Immunology. - 2005. - Vol. 5. - P. 201–214.
  11. Hollenbach J.A., Meenagh A., Sleator C. et al. Report from the killer immunoglobulin-like receptor (KIR) anthropology component of the 15th International Histocompatibility Workshop: worldwide variation in the KIR loci and further evidence for the co-evolution of KIR and HLA // Tissue Antigens. – 2010. – Vol. 76. – P. 9–17.
  12. Single R.M., Martin M.P., Gao X. et al. Global diversity and evidence for coevolution of KIR and HLA // Nature Genetics. – 2007. – Vol.39, №9. – P. 1114–1119.
  13. Stewart C.A., Laugier-Anfossi F., Vely F. et al. Recognition of peptide-MHC class I complexes by activating killer immunoglobulin-like receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2005. - Vol. 102. - №37. - P. 13224–13229.