Введение. В России за последние годы потребление алкоголя значительно возросло и достигло в 18 л на человека в год, что сопровождалось ростом его негативных последствий, таких как широкое вовлечение в потребление алкоголя новых групп населения, в том числе подростков и мужчин молодого возраста [2, 5].
В структуре висцеральных поражений острой (ОАИ) и хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) ведущее место принадлежит алкогольной болезни печени (АБП). Бессимптомное течение патологии на ранних этапах алкогольной болезни представляет риск развития необратимых структурных изменений в печени с возможным формированием гепатоцеллюлярной карциномы [1, 3, 4].
Существующие стандарты диагностики недостаточно учитывают современную ситуацию и особенности течения заболеваний печени и билиарного тракта. В литературе практически отсутствуют данные об особенностях течения и формирования алкогольного поражения гепатобилиарной системы у мужчин молодого возраста в зависимости от проградиентности алкогольной болезни (АБ).
Цель исследования. Оценить структурно-функциональные показатели гепатобилиарной системы и определить основные клинико-биохимические синдромы у мужчин молодого возраста, страдающих алкогольной болезнью.
Материалы и методы. Клиническое наблюдение и комплексное изучение состояния гепатобилиарной системы проводились в динамике (2006-2010 гг.) на базе токсикологического отделения МБУЗ ГБ №3 и РНД № 2 г. Стерлитамака.
Объектом исследования стали 205 мужчин молодого возраста (до 40 лет), состоящие на учете с хронической алкогольной болезнью. Из них больные с ХАИ 104 мужчины (с АБ I-II-III ст. соответственно: 32, 38 и 34 мужчин), с ОАИ 101 мужчина (с АБ I-II-III ст. соответственно: 31, 36 и 34 мужчин).
У больных основной группы были исключены маркеры гепатита HCV, HDV. Неактивное носительство HBV выявлено в 45,4% случаев, которое диагностировалось по общепринятым критериям.
Контрольную группу (КГ) составили 50 больных гастроэнтерологического профиля сопоставимого возраста, не имеющих признаков алкогольной болезни по критериям диагностики ХАИ и не имеющих маркеров гепатита HCV, HDV, HBV.
У больных основной группы хроническое поражение печени алкогольной этиологии устанавливали с учетом биохимических маркеров алкоголизма, стажа алкогольной болезни и данных ультразвукового исследования печени. Диагностика острого алкогольного гепатита (ОАГ) базировалась на следующих данных: 1) ухудшение состояния больного с предшествующим употреблением алкоголя и клиникой острого гепатита; 2) биохимические маркеры в анализах крови: гипербилирубинемия, значительное повышение уровня ГГТ на фоне невысокого уровня АСТ и АЛТ; повышение Ig A; 3) лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево; 4) снижение ГГТ на фоне абстиненции и лечения.
Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики. Статистическая достоверность различий сравниваемых величин определялась с применением t-критерия Стьюдента, корреляционный анализ проводился с помощью критерия Пирсона.
Результаты и обсуждение. По результатам исследования у больных с ХАБ выявлен широкий спектр клинических признаков поражений печени: наличие «малых» печеночных знаков, астенический синдром, боли в правом подреберье, гепато- и спленомегалия, изменение показателей температуры тела, нарушения в билиарной системе, портосистемная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, правосторонний печеночный гидроторакс и асцит.
«Малые» печеночные знаки: желтушность кожных покровов, склер и видимых слизистых оболочек, ладонная эритема, телеангиэктазии, "сосудистые звездочки", кожный зуд и др., у больных с АБ III ст. встречались в 3 раза чаще, чем у лиц с АБ II ст. (70,6 % против 26,3%). У пациентов с АБ I ст. физикальные маркеры ХАИ установлены у каждого десятого; у лиц с ОАИ у каждого второго, а у больных с циррозом печени (ЦП) в100% .
Диагностика астенического синдрома основывалась по предъявленным жалобам: быстрая утомляемость, общая слабость, заторможенность, снижение мышечной силы и др. Его возникновение связано с нарушением детоксикацинной функции печени, накоплением токсического ацетальдегида и катаболических продуктов в крови, которые угнетающе действуют на ЦНС [3, 6].
Астенический синдром чаще встречался у лиц с ЦП (100%) и у пациентов с ОАИ и АБ II-III ст. соответственно: 83,5%, 77,1% и 86,1%.
Гепатомегалия выявлена у всех больных с АБ, а у лиц с ЦП установлено уменьшение размеров печени 100% случаях. Спленомегалия определялась у каждого второго с хронической алкогольной интоксикацией, а при острой алкогольной интоксикации и циррозе печени в 100% случаев.
Субфебрильная температура имела место у каждого второго с АБ II-III ст., а повышение температуры выше 38 0С отмечалось у лиц с ОАИ на фоне острого алкогольного гепатита и воспаления в желчном пузыре.
Клиническая картина нарушений в билиарном тракте складывалась из сочетания двух синдромов: дисфункциональных расстройств билиарного тракта и воспаления. Нарушения в билиарном тракте сопровождались болью по типу желчной колики у больных с острой и тупой, распирающей - у лиц с хронической алкогольной интоксикацией. Эти расстройства ассоциировались с нарушением опорожнения желчного пузыря и свидетельствовали о его гипомоторной дискинезии [8].
Острые алкогольные гепатиты у больных с АБ, спровоцированные алкоголем эксцессом, проявлялись в виде клинических форм: безжелтушной чаще у лиц с АБ I ст. (71,0%), желтушной - у каждого второго с АБ II ст. (52,9 %) и холестатической - с АБ III ст. (83,3%).
У отдельных больных при III ст. алкогольной болезни установлены порто-системная энцефалопатия ХАГ (5,1%) и ЦП (50,0%), гепаторенальный синдром ХАГ (15,2%) и ЦП (28,6%), правосторонний печеночный гидроторакс (57,1%) и асцит (100%) выявлен только у лиц с ЦП.
Всем больным были проведены биохимические исследования крови. Результаты биохимического исследования у больных с алкогольным поражением гепатобилиарной системы позволили отметить наличие следующих синдромов:
- Цитолитический синдром или синдром нарушения целостности гепатоцитов диагностирован на основании повышения активности ферментов в плазме крови (АлАТ, АсАТ) /7/. Превышение верхней границы нормы АСТ/АЛТ у больных с АБ I-II-III ст. составило соответственно: 54,8 %, 64,7 % и 70,6%. У всех больных с ЦП отмечалось снижение ферментной активности, которое можно объяснить уменьшением количества гепатоцитов и снижением их функции с возникновением «ферментной астении» [2]. Частота превышения нормы активности ферментов АСТ/АЛТ у лиц с ОАИ составляла (100%).
- Мезенхимально – воспалительный синдром обусловлен развитием в печени иммунного воспаления [4,6,7]. Диагностика этого синдрома осуществлялась по следующим критериям: изменением белково-осадочных проб (тимоловой) и повышением уровня IgA . У больных с АБ III ст. частота встречаемости увеличенных показателей тимоловой пробы была в 14 раза выше, чем у лиц с АБ I ст. (88,9% против 3,1%) и в 2 раза выше, чем у лиц с АБ II ст. (88,9 % против 45,2%), у лиц с ОАИ составляла 100%. Повышение JgA определялось во всех группах в 100% случаях.
- Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и внутрипеченочным холестазом [4,7]. Характеризуется повышением активности щелочной фосфатазы, ГГТ, гиперхолестеринемией, нередко в сочетании с повышением В-липопротеидов, желчных кислот и гипербилирубинемией. Гипербилирубинемия, преимущественно за счет прямого билирубина, установлена у каждого второго больного с АБ I ст. (52,5%) и у всех пациентов с АБ II-III ст. и ОАИ.
Гиперхолестеринемия встречалась у пациентов с АБ I ст. (52,5%), АБ II ст. (66,8%) и с ОАИ (69,4%). Гипохолестеринемия установлена у больных с АБ III ст. (61,8%) и при ЦП (100%). Повышение активности ГГТ наблюдалось у всех обследованных больных с алкогольной болезнью.
На всех стадиях ХАБ имела место умеренная гиперфосфотаземия с превышением нормы при АБ I (9,4%), АБ II (23,7%), АБ III (32,3%), с ЦП (29,4%) случаях.
- Синдром малой печеночно-клеточной недостаточности характеризуется уменьшением содержания в сыворотке крови протромбина, гипоальбуминемией и реже гипопротеинемией, уменьшением концентрации холестерина и гипербилирубинемией [6,7,8].
Умеренная гипоальбуминемия определялась у половины больных с АБ II ст. (45,2%) и у всех пациентов с ОАИ и АБ III ст. Причина белковых сдвигов при ЦП кроется в уменьшении их образования в печени и переходе в отечную жидкость [7].
Снижение ПТИ, свидетельствующее о нарушении белково-синтетической функции печени, на 17,5% установлено у каждого третьего больного с АБ II ст. (36,6%), на 47,7% - у каждого второго больного с ОАИ и АБ III ст. (48,5%), на 50% у всех пациентов с ЦП [2].
- Синдром гиперспленизма проявляется цитопенией, которое объясняется изменением функций увеличенной селезенки в отношении кроветворения: увеличение депонирования крови, усиление разрушения форменных элементов крови. Признаки гиперспленизма выявлены у больных с АБ II ст. (46,4%), у большинства лиц с АБ III ст. (82,4%) и с ОАИ (85,3%). У всех больных с ЦП установлено 2-х кратное снижение гемоглобина и значительная цитопения.
- Синдром шунтирования сопровождается повышением аммиака крови, креатинина, снижением мочевины и ионов Na и К и установлен у каждого пятого больного с АБ III ст. (25,1%) и у всех пациентов с ЦП.
Проведенный корреляционный анализ клинических и биохимических признаков алкогольных поражений печени выявил низкие коэффициенты корреляции у больных КГ (r=0,35±0,02) и лиц с АБ I ст. (r=0,38±0,03). Это указывает на то, что на ранних стадиях развития алкогольной болезни, заболевания печени имеют много общего с не алкогольными гепатопатиями. С проградиентностью алкогольной болезни как при ОАИ (r=0,65±0,05), так и с ХАИ показатели коэффициентов корреляции увеличиваются АБ II ст. (r=0,74±0,05) и АБ III ст. (r=0,79±0,01), что свидетельствует о высокой ценности диагностических признаков алкогольных поражений печени.
Больным с разной степенью проградиентности алкогольной болезни были проведены гистологические исследования печени, результаты которого установили наличие структурных и сосудистых изменений в печеночных дольках.
Проведенный корреляционный анализ биохимических и морфологических признаков выявил высокую корреляционную зависимость поражений печени при проградиентности алкогольной болезни. Так, у больных с АБ I ст. развитие цитолитического (r=0,56±0,03) и холестатического (r=0,52±0,02) синдромов связано с увеличением гепатоцитов и развитием макровезикулярного стеатоза, наличием гипертрофированных митохондрий, незначительным склерозом стромы портальных трактов и расширением синусоидов, слабо выраженным внутрипеченочным холестазом при сохраненной балочной структуре.
У больных с АБ II ст. формирование цитолитического (r=0,61±0,02), холестатического (r=0,55±0,02) и мезенхимально-воспалительного (r=0,64±0,02) синдромов объяснялось следующими морфологическими данными: увеличение гепатоцитов с развитием микровезикулярного стеатоза, уменьшением количества митохондрий, умеренным внутрипеченочным холестазом, выраженным склерозом стромы расширенных портальных трактов с клеточной инфильтрацией, умеренным кровенаполнением расширенных синусоидов при сохраненной балочной структуре.
У лиц с АБ III ст. и ЦП наличие этих же биохимических синдромов сопровождалось более выраженными структурными нарушениями в печени, что объясняло более высокие коэффициенты корреляции цитолитического (r=0,74±0,05 и r=0,82±0,05), холестатического (r=0,69±0,03 и r=0,75±0,03) и мезенхимально-воспалительного (r=0,72±0,03 и r=0,79±0,03) синдромов, с дополнительным присоединением у лиц с ЦП печеночно-клеточной недостаточности (r=0,83±0,04) и шунтирования (r=0,88±0,05).
У больных с ОАГ высокие коэффициенты корреляции цитолитического (r=0,75±0,02), холестатического (r=0,68±0,02), мезенхимально-воспалительного (r=0,92±0,02) синдромов сопровождались характерной морфологической картиной: сморщивание гепатоцитов с темно-розовыми пикнотипными ядрами (тельца Маллори) и относительным малокровием периферических отделов долек на фоне полиморфнокапельной жировой вакуолизацией цитоплазмы клеток, размытостью границ, мутностью глыбчатостью, хлопьевидностью цитоплазмы, расширение портальный трактов с выраженной клеточной инфильтрацией с преобладанием нейтрофилов, ступенчатые и мультилобулярные некрозы, внутрипеченочный холестаз, центролобулярный эритростаз с преимущественным перисинусоидальным кровоизлиянием на фоне расширенных синусов, отека пространств Диссе, истончением или нарушением балочной структуры.
Выводы. Определены основные клинические и биохимические (гистологически верифицированные) синдромы алкогольного поражения печени в зависимости от стадии алкогольной болезни.
Для больных с АБ I ст. ведущими клинико-биохимическими синдромами являются: болевой синдром, гепатомегалия, цитолитический и холестатический синдромы. Для лиц с АБ II ст. характерны болевой и астенический синдромы, гепатоспленомегалия, а из биохимических синдромов: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и синдром гиперспленизма. У больных с АБ III ст. постоянным является астенический синдром и гепатоспленомегалия, наличие «малых» печеночных знаков. Развиваются гиперспленизм, мезенхимально - воспалительный и холестатический синдромы. В случаях развития у больных ЦП определяются «малые» печеночные знаки на фоне выраженного астенического синдрома и уменьшение печени в размерах при одновременной спленомегалии, а у отдельных лиц - портосистемная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, правосторонний печеночный гидроторакс и асцит. Биохимическая картина указывает на синдром печеночно-клеточной недостаточности и шунтирования.
Для алкогольного поражения печени у лиц с ОАИ характерны астенический синдром, повышение температуры тела выше 40 0С на фоне ОАГ и воспаления в желчном пузыре, гепатоспленомегалия. Биохимические сдвиги в анализах крови указывают на гиперспленизм, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдромы.