Введение. Среди различных вариантов хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатий парапротеинемические полинейропатии (ПП) встречаются в 30% случаев [6]. Ряд ПП обусловлен моноклональной гаммапатией неустановленной этиологии (MGUS: monoclonal gammapathy of undetermined significance), которая зачастую предшествует развитию злокачественных заболеваний. В наблюдении Kyle R.A. et all. ретроспективно проанализированы 213 пациентов с IgM - MGUS, по результатам исследования был отмечен высокий риск прогрессирования MGUS в множественную миелому (68%), макроглобулинемию Вальденстрема (11%) и лимфому (8%) [11].
Одним из первых проявлений MGUS помимо секреции моноклонального иммуноглобулина и задолго до проявлений злокачественности является ПП, клинические признаки которой нередко опережают проявления основного онкологического заболевания на 3-5 лет [6,17]. Механизм, приводящий к повреждению нервной ткани, при MGUS реализуется через образование миелинассоциированного гликопротеина (МАГ). Вставка антиМАГ-антител приводит к повреждению нерва и развитию преимущественно демиелинизирущей нейропатии [12].
В настоящее время в лечении ПП, особенно при MGUS используется принцип симптоматической терапии. На развернутых стадиях злокачественных процессов протекающих с парапротеинемией обычно используются химиотерапевтические препараты, применение которых в силу нейротоксичности зачастую ограничено. Есть данные об эффективности использования при ПП ассоциированной с MGUS человеческого иммуноглобулина и ритуксимаба [14, 17]. Каких-либо данных об эффективности немедикаментозной терапии при коррекции неврологического дефицита у пациентов с ПП в настоящее время в литературных источниках нет. Кроме того, с учетом наличия или высокого риска развития злокачественных заболеваний у пациентов с парапротеинемией весьма сложным является вопрос возможности использования на практике физиотерапевтических методов лечения, что связано с теоретическим риском прогрессирования основного заболевания на фоне применения физических методов лечения. Одной из современных технологий физиотерапии, чьи терапевтические эффекты могут быть использованы при коррекции клинических проявлений полиневритического синдрома, является локальная криотерапия (ЛК). Отсутствие системного действия, и возможность исключительно локально-направленного физического воздействия существенно расширяет терапевтические возможности применения данной технологии у пациентов с онкопатологией. ЛК - это метод физиотерапии, заключающийся в воздействии твердыми, жидкими или газообразными хладоагентами для отведения тепла от отдельных участков поверхности тела человека в той мере, чтобы температура тканей снижалась в пределах их криоустойчивости, и не происходило значимых сдвигов терморегуляции организма. Основные эффекты действия ЛК: снятие боли, уменьшение воспалительного отека и ликвидация мышечного спазма. По данным ряда авторов, холод оказывает антигипоксическое, гемостатическое и репаративное действие [4,5]. Местное холодовое воздействие приводит к локальному замедлению обменных процессов в охлажденных тканях, снижению потребности и потребления ими кислорода. Начальная реакция мелких и средних сосудов на охлаждение выражается сужением мелких капилляров и артериол кожи, замедлением скорости кровотока. В настоящее время считается, что сужение сосудов при криовоздействии является 1-й защитной реакцией на охлаждение и направлено на сохранение тепла, 2-я защитная реакция - расширение просвета кровеносных сосудов, что способствует усиленному теплообразованию [5].
Таким образом, после ЛК возникает холодовая гиперемия, в механизме которой играют роль образование комплекса сосудорасширяющих веществ, снижение мышечного тонуса, а также аксон-рефлексы. Ритмические колебания процессов сужения и расширения сосудов кожи предотвращают ишемическое повреждение тканей. ЛК способствует подавлению воспалительного процесса, стимулируя местную регенерацию. Анальгетический эффект ЛК объясняют «блокированием» болевых рецепторов кожи и аксон-рефлексов, нормализацией возбудимости нейронов спинного мозга, участием эндогенных опиоидов в реализации эффектов ЛК, а также уменьшением воспалительной реакции.
Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность использования физиотерапевтической немедикаментозной технологии локальной бесконтактной воздушной криотерапии в процессе комплексной реабилитации пациентов с парапротеинемической периферической нейропатией.
Материалы и методы. В процессе клинического наблюдения было обследовано 24 пациента с парапротинемией и с клиническими проявлениями парапротеинемической периферической нейропатии в возрасте от 28 до 78 лет, из них 8 женщины (33,3%) и 16 мужчины (66,7%). Медиана возраста пациентов составила 61 год. Медиана срока после установления диагноза до включения пациента в наблюдение составила 10 месяцев (от 1 мес. до 43 мес.). Среди пациентов, включенных в наблюдение у 16 (66,7%) был основной диагноз MGUS, у 5 (20,8%) множественная миелома (ММ), у 3 (12,5%) солитарная плазмоцитома (СП). У всех пациентов, включенных в исследование, были клинические признаки периферической нейропатии, что подтверждалось данными неврологического осмотра и электронейромиографии (ЭНМГ). Парапротеинемический характер, выявленной периферической нейропатии был подтвержден наличием у пациентов в крови парапротеинемии (м-градиент) - средняя концентрация парапротеина составила 6,4 г/л., выявлением в сыворотки крови и моче повышенных значений каппа, либо лямбда-цепей, явлениями белково-клеточной диссоциации в спинномозговой жидкости, а также исключением конкурентных причин полинейропатии.
Комплексная оценка неврологического и функционального дефицита у пациентов с ПП предполагала определение: мышечной силы, определение поверхностной (болевая, температурная) и глубокой чувствительности (вибрационная, суставно-мышечной чувство), оценку вегетативных проявления в случае явлений автономной полинейропатии (склонность к ортостатическим реакциям, наличие нарушений функций тазовых органов), оценку субъективных проявлений полинейропатии при расспросе пациента (наличие жалоб на онемение, жжение, парастезии и другие симптомы), выявление нейропатической боли. При оценке мышечной силы использовалась шестибальная шкала Ловетта [7]. Исследование вибрационной чувствительности проводилось градуированным камертоном (C128 Гц) по Риделю-Сейфферу в единицах от 0 до 8 Ед. Камертон устанавливался в стандартных точках костных выступов с лучевой кости, с тыльной поверхности большого пальца стопы, лодыжки, голени. Измерение вибрационной чувствительности с каждой точки проводилось троекратно с последующим вычислением среднего значения. Полученный показатель выражался в единицах (Ед) градуированного камертона. Электронейромиографическое исследование было выполнено на аппаратах “Viking IV” и “Viking Select”. ЭНМГ проводили в горизонтальном положении больного. Для исследования скоростей распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов проводили стимуляцию срединного, лучевого, локтевого, большеберцового, малоберцового и икроножного нервов. За нормальные электронейромиографические показатели принимали величины, приведенные в руководстве "Laboratory reference for clinical neurophysiology" [13].
С целью комплексной оценки неврологического дефицита у пациентоав с явлениями периферической нейропатии проводилось тестирование по шкале неврологических расстройств (NDS: neuropathy disability score) [19]. Степень тяжести периферической сенсомоторной нейропатии оценивалась на основании исследования порогов 4-х видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной) и исследования рефлексов (ахилловых и коленных) на основании стандартизированных тестов, принятых в международной практике для исследования периферической сенсомоторной нейропатии. Для количественной оценки порогов тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности каждому виду чувствительности присваивались баллы в зависимости от уровня нарушения (от 0 до 5 баллов), для перевода нарушений порога вибрационной чувствительности из условных единиц в баллы разработан специальный алгоритм; нарушения рефлексов также выражались в баллах (от 0 до 2 баллов). Сумма средних значений каждого вида чувствительности по двум конечностям и сумма значений каждого из 4-х рефлексов давали представление о наличие либо отсутствии периферической нейропатии. Сумма баллов от 1 до 4-х свидетельствовала о легкой периферической нейропатии, 5-13 баллов об умеренной нейропатии, 14-28 баллов о выраженной нейропатии.
При оценке нейропатической боли использовалось тестирование по вопроснику «Pain detect» [8,9]. Вопросник «Pain detect» предназначен для заполнения врачом и объединяет в себе схему распределения болевых расстройств в виде картинки с визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) и вопросником, направленным на выявление спонтанных и вызванных симптомов нейропатической боли. Так же, при помощи рисунка вопросник «Pain detect» позволяет оценивать характер течения боли: постоянный, приступообразный, постоянный с приступами и т.д. Значения по вопроснику «Pain detect» от 0 до 12 баллов свидетельствуют о маловероятном наличие нейропатического компонента боли (менее 15% вероятности), от 13 до 18 баллов о неопределенном результате с возможным нейропатическим компонентом боли, от 19 до 38 баллов о высокой вероятности наличия нейропатического компонента боли (более 90% вероятности).
Диагноз периферической нейропатии устанавливался в соответствии с критериями диагностики и стадии полинейропатии по Dyck P.J., 1988 г. [9]. К критериям диагностики относились: 1. Исследование проведения импульсов по моторным и сенсорным нервным волокнам; 2. Данные неврологического осмотра; 3. Количественное тестирование двигательных, сенсорных и вегетативных функций; 4. Наличие симптомов (субъективных проявлений) полинейропатии. Об отсутствии полинейропатии свидетельствовал показатель менее двух выявленных критериев.
После предварительной оценке неврологического статуса, а также оценке по шкалам и вопросникам пациенты были разделены на две статистически однородные группы сопоставимые по клиническим проявлениям периферической нейропатии и тяжести основного заболевания. В дальнейшем пациенты основной группы (таб. 1) получали инфузию человеческого иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней, индивидуальные занятия лечебной физкультурой по программе «полинейропатия» с использованием стандартных методик, продолжительностью по 20 мин., всего 10 занятий, а также процедуры ЛК.
Таблица 1. Структура основной группы
Процедуры ЛК проводились с использованием аппарата «Criojet mini» (рис. 1) по следующей методике: воздействие криоструей охлажденного воздуха производилось при диапазоне температур от -10 до -38ºC продолжительностью 10 мин. сканирующими движениями на кожные покровы в области голеней и стоп, расстояние между насадкой подающей криострую охлажденного воздуха и кожным покровом пациента составляло от 5 до 15 см. Всего на курс выполнялось 10 процедур.
При проведении процедур использовалась лабильно-стабильная техника ЛК: рабочая поверхность охлаждающей насадки передвигалась по зоне воздействия прямолинейными, зигзагообразными, круговыми движениями в течение заданного времени с задержкой на 30-60 секунд в триггерных точках.
Рис. 1. Аппарат локальной криотерапии.
Пациенты контрольной группы (табл. 2) в ходе курса лечения получали инфузию человеческого иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней, индивидуальные занятия лечебной физкультурой по программе «полинейропатия» с использованием стандартных методик, продолжительностью по 20 мин., всего 10 занятий. Процедуры ЛК в контрольной группе не проводились.
Таблица 2. Структура контрольной группы
До и после курса (через 1 мес.) лечения пациентам основной и контрольной группы проводилась ЭНМГ верхних и нижних конечностей. При статистической обработке данных анализа использовался персональный компьютер Intel Pentium IV и пакеты прикладных программ: Microsoft Office 2007 для формирования базы данных, для статистической обработки Stаtistica 6.0. При работе использовались стандартные методики статистического анализа. Статистический анализ данных включал расчет средних значений (средних арифметических), стандартных ошибок (ошибок средних), показателей рассеяния вариант (среднеквадратичных отклонений), а также параметрического критерия Стьюдента t - доверительный параметрический коэффициент. P - это уровень значимости (для доверительной вероятности 95% он равен: 1-0,95 = 0,05) [2]. Достоверным считался уровень значимости p<0,05. Для оценки эффективности разработанных диагностических и терапевтических комплексов использовались следующие показатели: чувствительность метода, специфичность метода и точность метода (диагностическая точность, диагностическая эффективность).
Результаты исследования и их обсуждение. В основной группе до начала курса лечения средний балл по шкале NDS составлял 14 баллов, что свидетельствовало о выраженной степени периферической нейропатии. Наиболее часто пациенты с выявленной периферической нейропатией отмечали среди своих жалоб “нечувствительность и покалывание в стопах”, что совпадало с данными неврологического осмотра - выявление у данной группы пациентов снижения и/или выпадения глубоких рефлексов, гипестезии по типу “носков” и “перчаток”, а также с данными ЭНМГ, свидетельствующими в пользу дистальной аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной периферической нейропатии.
При оценке по вопроснику «Pain detect» средний показатель составил 23 балл, что соответствовало высокой вероятности наличия нейропатического компонента боли (>90%). По данным оценки неврологического статуса до начала курса лечения вибрационная чувствительность с медиальной лодыжки составляла в данной группе 4,05±0,25 Ед (p<0,001). При исследовании методом ЭНМГ до начала лечения у всех пациентов фиксировались признаки диффузного страдания периферических нервов (сенсо-моторная полинейропатия) преимущественно выраженного в нижних конечностях со снижением амплитуды М-ответов с икроножного нерва до 3,35±0,35(p<0,05). Таким образом, ПП у наблюдаемых нами пациентов носила преимущественно дистальный моторно-сенсорный (с некоторым преобладанием сенсорного компонента) аксонально-демиелинизирующий характер. После проведения курса лечения в основной группе средний балл по шкале NDS составил 11 баллов.
Вибрационная чувствительность с медиальной лодыжки составила 5,05±0,25 Ед (p<0,001). По данным ЭНМГ фиксировалось увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, увеличение амплитуды и площади М-ответов. Амплитуда М-ответа с икроножного нерва составила 3,95±0,48(p<0,05). Каких-либо побочных эффектов от проводимых процедур, в т.ч. ЛК у пациентов наблюдаемой группы зафиксировано не было, по данным лабораторного мониторинга каких-либо данных за прогрессирование основного заболевания в процессе лечения и при ретроспективном анализе выявлено не было. Пациенты основной группы демонстрировали хорошую переносимость процедур ЛК, субъективно отмечая на фоне проводимых процедур улучшение чувствительности, как тактильной, так и температурной, а также существенное уменьшение парестезий и нейропатических болевых симптомов. При оценке по вопроснику «Pain detect» средней балл после курса лечения в основной группе составил 17 баллов.
В контрольной группе до начала курса лечения средний балл по шкале NDS составлял также 14 баллов, что свидетельствовало о выраженной степени периферической нейропатии; по вопроснику «Pain detect» средний показатель составил 22 балла, что также соответствовало высокой вероятности наличия нейропатического компонента боли (>90%). По данным оценки неврологического статуса до начала курса лечения вибрационная чувствительность с медиальной лодыжки составляла в данной группе 4,15±0,25 Ед (p<0,001), а амплитуды М-ответов с икроножного нерва до 3,40±0,30(p<0,05). После проведения курса лечения в основной группе средний балл по шкале NDS составил 13 баллов. Вибрационная чувствительность с медиальной лодыжки составила 4,45±0,35 Ед (p<0,001). По данным ЭНМГ фиксировалось увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, увеличение амплитуды и площади М-ответов. Амплитуда М-ответа с икроножного нерва составила 3,65±0,30(p<0,05). При оценке по вопроснику «Pain detect» средней балл после курса лечения в основной группе составил 21 балл.
Таким образом, пациенты основной группы, получавшие помимо внутривенных инфузий человеческого иммуноглобулина и занятий лечебной физкультуры, процедуры ЛК, на фоне курса проведенного реабилитационного лечения продемонстрировали более значимые показатели улучшения неврологических функций, в том числе подтверждаемые методами объективной оценки. В том числе вибрационная чувствительность у пациентов основной группы при измерении с медиальной лодыжки в среднем увеличилась на 1 Ед (p<0,001) по Риделю-Сейфферу, тогда как в группе контроля прирост вибрационной чувствительности с медиальной лодыжки в среднем составил не более 0,30 Ед. По шкале NDS средний балл в основной группе снизился с 14 до 11, в контрольной группе с 14 до 13. Улучшение электрофизиологических параметров по данным ЭНМГ верхних и нижних конечностей в основной группе также оказалось более значимым.
Амплитуда М-ответа с икроножного нерва в среднем увеличилась в основной группе на 0,6, в группе контроля на 0,25. Важным параметром оценки эффективности ЛК можно считать выраженность нейропатического болевого синдрома. В основной группе субъективные ощущения пациентов, указывающие на уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома подтверждались весьма показательным снижением среднего балла по вопроснику «Pain detect» с 23 до 17 баллов. В контрольной группе среднее значение по вопроснику «Pain detect» уменьшилось всего на 1 балл (с 22 до 21). Данное наблюдение позволяет предположить, что основной эффект ЛК при реабилитации пациентов с клиническими проявлениями периферической нейропатии состоит не только в потенцировании эффектов медикаментозного лечения и лечебной физкультуры, но и в прямом анальгетическом воздействии в отношении нейропатического болевого синдрома. Согласно данным литературных источников именно анальгетический эффект является одним из наиболее ярких терапевтических эффектов ЛК.
Противоболевое воздействие ЛК объясняют «блокированием» болевых рецепторов кожи и аксон-рефлексов, нормализацией возбудимости нейронов спинного мозга, участием эндогенных опиоидов в реализации эффектов ЛК, а также уменьшением воспалительной реакции и регуляцией сосудистого тонуса [18]. Влияние ЛК на нервно-мышечный аппарат связано, прежде всего, с возбуждением кожных рецепторов. Длительное охлаждение вызывает их торможение, в связи, с чем появляются и субъективные ощущения: вначале чувство холода, затем жжения и покалывания, далее боль, которая сменяется анестезией и анальгезией [18,20].
В нашем наблюдении мы отмечали среди пациентов основной группы на фоне уменьшения непосредственно болевых нейропатических симптомов, также и существенный регресс чувствительных расстройств в виде уменьшения «чувства жжения, покалывания, мурашек, онемения, холода, зябкости» и т.д. Кроме того, по окончании курса процедур ЛК мы наблюдали улучшение вегетативных реакций, в том числе улучшение трофики мягких тканей нижних конечностей. Согласно данным ряда авторов фазовые изменения состояния сосудов кожи и подкожной клетчатки в момент проведения криотерапевтического воздействия дают адекватную тренирующую нагрузку системе кровообращения. Расширение кожных сосудов во вторую фазу сосудистой реакции снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тем самым уменьшает нагрузку на сердце [18].
Наряду с изменениями артериального и капиллярного кровообращения при общей ЛК происходит умеренное улучшение венозного и лимфатического оттока. Общая криотерапия оказывает благоприятное воздействие на состояние периферической нервной и мышечной систем. Кратковременное возбуждение периферических кожных рецепторов сменяется длительной фазой торможения, чем объясняется анальгетический эффект [20]. Лечение холодом приводит к изменению деятельности высших вегетативных центров и систем нейроэндокринной регуляции, оказывая тренирующее влияние на них. По данным многих авторов, общая криотерапия активирует адренокортикотропную систему и приводит к усилению выработки адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза и кортизола корой надпочечников.
Стимуляция лимбической системы головного мозга приводит к усилению выработки эндорфинов, обладающих мощным обезболивающим, седативным, эйфоризирующим действием [1,3]. В нашем наблюдении среди пациентов основной группы на фоне снижения нейропатической боли, регресса явления парестезий пациенты также демонстрировали улучшение эмоционального фона, нормализацию режима сна-бодрствования, улучшение качества жизни. Данные эффекты вероятнее всего следует связывать именно с регрессом или существенным снижением выраженности нейропатических болей, которые у большинства пациентов, как основной, так и контрольной группы были одним из ведущих клинических симптомов полинейропатии.
Заключение. Технология ЛК, использованная нами в комплексе с медикаментозной терапией и лечебной физкультурой при лечении пациентов с парапротеинемической полинейропатией, продемонстрировала эффективность, что подтверждается данными комплексной динамической диагностической оценки неврологического дефицита у наблюдаемой нами группы пациентов. Реализация на практике технологии ЛК в отношении пациентов с периферической парапротеинемической полинейропатией оказалась весьма эффективна, безопасна для пациентов, не была трудоемкой, что создает возможность для ее использования в рутинной клинической практике.
Процедуры ЛК не сопровождались какими-либо побочными эффектами, не вызывали у пациентов неприятных ощущений, сочетались с параллельным применением медикаментозной терапии и лечебной физкультуры. Отсутствие зачастую возможности проведения какого-либо этиотропного лечения в отношении пациентов с явлениями периферической нейропатии, ассоциированной с парапротеинемией повышает значимость поиска альтернативных методов восстановительного и реабилитационного лечения. С учетом отсутствия на сегодняшний день каких-либо структурированных и стандартизированных подходов к применению немедикаментозных методов реабилитации в отношении пациентов с полинейропатией, в том числе парапротеин-ассоциированной, технология ЛК может быть предложен для использования в клинической практике в комплексной реабилитации данного контингента пациентов.