Грипп и другие респираторные вирусные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями, занимающими ведущее место в структуре инфекционной патологии.
Заболеваемость гриппом до настоящего времени не имеет тенденции к снижению. Во время эпидемий поражается не менее 10% населения земного шара, а во время пандемий число больных возрастает в 4-5 раз [1].
Вирус пандемического гриппа А (Н1N1) pdm 09 активно циркулирует в человеческой популяции с 2009 г, являясь этиологическим агентом пандемии. Пандемия гриппа А (Н1N1) pdm 09 была объявлена ВОЗ 11 июня 2009 г. [2].
В Самарской области случаи гриппа, вызванные пандемичным штаммом А Н1N1, начали регистрироваться в ноябре 2009 г., заболеваемость гриппом составила 386,5 на 100 тыс. населения. Наиболее тяжелое течение заболевания, связанное с изменениями в иммунной, дыхательной и сердечно-сосудистой системах, отмечалось у беременных женщин. Физиологические изменения в организме, происходящие при беременности, по свидетельству ряда авторов [3], способствуют развитию тяжелых осложнений при возникновении респираторного заболевания, независимо от его возбудителя. Во время беременности легочный резерв уменьшается, потребность в кислороде увеличивается на 15-25%, а функциональный остаточный резерв снижается. Минутный объем кровотока увеличивается на 1,5 л/мин. После 10 недель беременности увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС) и систолический объем крови.
Грипп у беременных следует квалифицировать как развитие инфекционного процесса в условиях острой иммуносупрессии, когда физиологическая иммуносупрессия, связанная с беременностью, является фоном, на который накладывается воздействие вирусов на иммунную систему матери. Как следствие отмечалась высокая частота осложнений, таких как пневмония, острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, самопроизвольные выкидыши, хориоамнионит, врожденные пороки развития плода [3].
Цель исследования: дать характеристику тяжелых форм гриппа, вызванного пандемичным штаммом А Н1N1.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены беременные женщины с тяжелым течением гриппа А (Н1N1) pdm 09, госпитализированные в Клинику инфекционных болезней СамГМУ за период эпидемии 2009-2011 г.
Пациенткам проводились общеклинические исследования, биохимический анализ крови, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммунофлуоресцентный анализ (МФА - метод флуоресцирующих антител) мазков из носоглотки, пульсоксиметрия, рентгенография органов грудной клетки (по показаниям), импедансная кардиография.
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощь программы «Statistica 6.1» (StatSoft, США). Использовали методы математической статистики: расчет средних величин, среднего квадратического отклонения. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента. Критический уровень статистической значимости (р) принимали равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. За указанный период в клинике инфекционных болезней СамГМУ на стационарном лечении находились 172 женщины в возрасте от 16 до 39 лет (средний возраст 28±1,7 лет) на разных сроках беременности с диагнозом Грипп Н1N1 pdm 09. Распределение пациенток с гриппом по срокам беременности представлено на диаграмме (рис.1).
Рис. 1. Распределение пациенток по срокам беременности (в %)
У всех этих пациенток диагноз Грипп А Н1N1 был подтвержден путем обнаружения рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) при исследования мазков из носоглотки. Материалом для исследования были эпителиальные клетки верхних дыхательных путей.
Тяжелое течение гриппа А (Н1N1) pdm 09 с осложнением в виде пневмонии отмечалось у 35 больных (20,3%), у одной пациентки (0,58%) наблюдалось осложнение в виде серозного менингоэнцефалита. При этом у пациенток в третьем триместре гестации чаще встречалось осложненное течение гриппа – 21 (60%). В первом и втором триместре беременности число осложненных форм заболевания не отличалось и составило – 7 (20%).
Больные были госпитализированы в клинику на 4-5-е сутки от начала заболевания с жалобами на повышение температуры тела до 39-40оС с ознобом, общую слабость, боли в мышцах и суставах, першение в горле, сухой кашель, заложенность носа (табл. 1, рис. 2). Лишь у 5 пациенток зарегистрировано появление тошноты, рвоты.
От сезонного гриппа ни одна больная привита не была.
Этиотропная терапия до госпитализации ни одной пациентке не проводилась.
Около половины больных с тяжелым течением гриппа А (Н1N1) pdm 09 (17) имели сопутствующие заболевания, такие как: хронический пиелонефрит – 6, ожирение – 3, сахарный диабет 1-го типа - 1, артериальная гипертензия – 4, хронический бронхит – 1, ВИЧ-инфекция – 1, хронический вирусный гепатит С - 1.
Таблица 1. Основные клинические проявления Гриппа А Н1N1 pdm 09
Тяжелое течение гриппа характеризовалось выраженной лихорадкой (повышение температуры тела до 39,5-40ºС с ознобом) и интоксикационным синдромом (головная боль, ломота в мышцах, суставах, появление тошноты, рвоты), у 8 пациенток отмечался геморрагический синдром в виде повторяющихся носовых кровотечений.
Пневмония развивалась на 5-6-е сутки от начала заболевания («пневмония конца первой недели») [4].
Рис. 2 Основные клинические проявления Гриппа А Н1N1 pdm 09
Характерна рентгенологическая картина пневмонии (у 6 пациенток – двусторонняя; у 2-х из них тотальная, у 28 – односторонняя нижнедолевая (у 18 - левостороння) - сливные инфильтративные затемнения в виде «матового стекла», имеющие преимущественно перибронховаскулярное или субплевральное распространение и расположенные в нижних и средних отделах легких. У 2 пациенток с двусторонней пневмонией отмечены инфильтративные очаги с тенденцией к быстрой деструкции. Наиболее выраженные изменения отмечались в базальных отделах легких. У 7 пациенток был выявлен незначительный плевральный выпот (около 100-150 мл по данным ультразвукового исследования - УЗИ).
Диагноз бактериальной природы пневмонии был подтвержден бактериологически, при исследовании мокроты и промывных вод бронхов с выделением культур возбудителя: в 19-х случаях – был выделен Staphilococcus Aureus, у 2 пациенток - Streptococcus Pneumonii + Haemophillis.
У одной пациентки со сроком гестации 9 недель на 4 день заболевания с типичной клинической картиной гриппа, развился серозный менингоэнцефалит, проявляющийся общемозговой, менингеальной симптоматикой, нарушением сознания, развитием судорожного синдрома. При проведении люмбальной пункции получен прозрачный ликвор, вытекающий под повышенным давлением, с лимфоцитарным плеоцитозом 34 в 1 мкл.
Острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДС) был диагностирован у 6 пациенток с тяжелым течением гриппа АH1N1 pdm 09 на основании типичной рентгенологической картины: двусторонняя тотальная пневмония в виде сливных инфильтративных затемнений, расходящихся от корней легких с тенденцией к быстрой деструкции; снижением отношения РаО2/FiO2 до 200 мм рт.ст.
Дальнейшее лечение этих пациенток проводилось в отделении реанимации. ОРДС I-II стадии был диагностирован у 3-х, а II-III стадии – у 2-х пациенток.
Важной особенностью течения гриппа, осложненного пневмонией и ОРДС, является «отставание» аускультативной картины поражения легких от рентгенологической. При проведении рентгенографии органов грудной клетки пациенткам с признаками дыхательной недостаточности (одышка, снижение сатурации артериальной крови по данным пульсоксиметрии до 78-83%, акроцианоз) выявлены изменения характерные для I-II стадии ОРДС, такие как: усиление сосудистого рисунка, ячеистая его деформация, мелкоочаговые тени на периферии (рис.1), тогда как аускультативно отмечалось лишь жесткое дыхание, единичные сухие хрипы. Аускультативно значимые изменения (нарастание жесткости дыхания, крепитация, влажные хрипы, ослабление дыхания) появлялись на 7-8-е сутки поражения легких, что соответствовало II-III стадии ОРДС взрослых [5-6].
Рис. 3. Вирусная пневмония. ОРДС II стадия
У больных с ОРДС на 7-8 сутки болезни были отмечены следующие лабораторные изменения: лейкоцитоз от 16,8 до 22×109/л с палочкоядерным сдвигом влево до 30%, ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 60 мм/час, повышение уровня креатинфосфокиназы от 670 до 1654 Е/л, лактатдегидрогеназы от 369 до 800 Е/л, мочевины до 30 ммоль/л, креатинина до 750 мкмоль/л, снижение протромбинового индекса (ПТИ) до 36%, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 48,7 сек, повышение уровня С-реактивного белка до 155 г/л.
С целью оценки исходных параметров центральной гемодинамики у пациенток с признаками дыхательной недостаточности в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРиТ) использовалась импедансная кардиография (ИКГ). При статистической обработке результатов измерения были получены следующие данные: среднее неинвазивное артериальное давление (АДс) - 82,49±18,51 мм.рт.ст., число сердечных сокращений (ЧСС) - 99,52 ± 24,1 уд/мин, ударный индекс (УИ) – 37,64± 11,4 мл/м2, индекс системного сосудистого сопротивления (ИССС) – 1870,33±635,35 дин×сек×см5×м2, индекс доставки кислорода (DO2) – 462,16±166,03 мл/мин/м2, индекс свободной внутриторакальной жидкости (СВЖ) – 21,03±4,59 1/кОм. Таким образом, учитывая полученные данные, гемодинамические показатели данной категории пациентов соответствовали инфекционно-токсическому шоку II степени: увеличение ЧСС, снижение УИ, АДс на фоне низкого ИССС и DO2 с повышенным содержанием СВЖ.
О развитии инфекционно-токсического шока также косвенно свидетельствовало повышение прокальцитонина у данной группы пациентов – до 22,0 нг/мл, что говорит о развитии синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) на фоне вирусемии. Таким образом, нарушения центральной гемодинамики при гриппе играют ведущую роль, приводя к нарушению тонуса, эластичности и проницаемости сосудистой стенки, прежде всего капилляров, и лежат в основе поражения различных органов и систем.
Повышение проницаемости сосудистой стенки в тяжелых случаях приводит к нарушению микроциркуляции, вплоть до развития ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) и инфекционно-токсического шока, и возникновению геморрагического синдрома (носовые кровотечения, кровохарканье, а при тяжелом течении – кровоизлияния в вещество и оболочки головного мозга, в альвеолы).
Всем пациенткам независимо от срока гестации проводилась этиотропная терапия (Занамивир (Реленза) 10 мг/сут путем вдыхания через дискхалер), антибактериальная терапия: цефалоспорины III поколения, аминогликозиды, фторхинолоны, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия. В связи с признаками дыхательной недостаточности проводилась респираторная поддержка.
Однако, несмотря на проводимые мероприятия, даже на фоне оксигенотерапии, дыхательная недостаточность прогрессировала: одышка до 45 в 1 мин., акроцианоз, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, беспокойство, снижение сатурации до 90%, гипоксемия (SPO2 -65%), в связи с чем 4 пациенткам было проведено экстренное родоразрешение путем операции кесарево сечение на сроках 36 и 37 недель, родились живые дети с оценкой по шкале Апгар 5 и 7 баллов соответственно. У одной пациентки на сроке беременности 34 недели была зафиксирована антенатальная гибель плода.
После родоразрешения эти пациентки находились в отделении реанимации на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), где продолжалась противовирусная и антибактериальная, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия, проведено 7 сеансов непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации.
Летальный исход наступил у 5 пациенток (14,2%) с тяжелым течением пандемичного гриппа А в среднем на 20-е сутки болезни. Основной причиной летальных исходов явился: у 4 пациенток острый респираторный дистресс-синдром, развившийся на фоне двусторонней пневмонии, у одной пациентки серозным менингоэнцефалит, осложненный отеком головного мозга, дислокационным стволовым синдромом.
При аутопсии в качестве ведущих патоморфологических признаков отмечается диффузное поражение альвеол, воспаление, отек и некроз эпителия дыхательных путей. В клетках эпителия дыхательных путей определяются цитоплазматические оксифильные тельца – «вирусоподобные частицы», являющиеся морфологическим отражением накопления вирусов в клетке (рис. 4).
Рис. 4 Оксифильные включения в клетках. Окраска гематоксилином и эозином; ×100
Рис. 5. Геморрагический трахеобронхит. Отек легких. Макропрепарат
Трахеит и бронхит носят тотальный характер в виде десквамации участков эпителия. Микроскопически наблюдается плоскоклеточная метаплазия эпителия и воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, подслизистых желез в сочетании с очаговым их некрозом (рис. 5, 6).
Морфологические изменения в легких заключаются в поражении межуточной ткани, окружающей бронхи, сосуды, ацинусы. Преобладают экссудативные изменения в виде интерстициального и внутриальвеолярного отеков, кровоизлияний (рис. 7).
Рис. 6. Геморрагический трахеит. Окраска гематоксилином и эозином; ×100
Рис. 7. Внутриальвеолярный отек. Окраска гематоксилином и эозином; ×100
Клинически описанные патоморфологические изменения являются проявлением полиорганной недостаточности, которая играет ведущую роль в развитии данного заболевания.
Выводы
1. Тяжелое течение гриппа характеризуется выраженной лихорадкой и интоксикационным синдромом, а также присоединением геморрагического синдрома, являющегося одним из проявлений нарушения центральной гемодинамики, в результате вазотропного действия вируса гриппа.
2. В основе патофизиологических процессов, приводящих к летальным исходам при тяжелом течение гриппа А (Н1N1) pdm 09, чаще всего лежит острый респираторный дистресс-синдром, развившийся на фоне двусторонней тотальной пневмонии («пневмония конца первой недели») и инфекционно-токсического шока, приводящие в дальнейшем к развитию полиорганной недостаточности.
3. Беременность относится к одному из наиболее важных факторов риска развития осложнений и летального исхода (риск летального исхода повышается в 6 раз, особенно в III триместре), что связано с изменениями в иммунной, дыхательной и сердечно-сосудистой системе женщин. В связи с этим, именно эта категория больных в период эпидемического подъема заболеваемости нуждается в своевременной госпитализации в специализированный стационар, независимо от характера и тяжести клинических проявлений заболевания и срока беременности.