Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречаемым онкологическим заболеванием среди женщин. Кости являются наиболее частой локализацией метастазов при РМЖ. При РМЖ в 80% случаев выявляются остеолитические очаги [1], которые характеризуются увеличением активности остеокластов и образованием очагов костной деструкции [2].
С появлением новых терапевтических подходов медиана выживаемости пациентов с костными метастазами увеличилась, в связи с чем, отмечено большее количество осложнений, связанных с клиническими проявлениями костных метастазов, таких как болевой синдром, нарушение функции конечностей и/или органов, являющихся результатом патологических переломов, компрессии спинного мозга, а также опухолевой гиперкальциемии [3], что ведет к ухудшению качества жизни больных [1-5].
В последнее десятилетие, бисфосфонаты стали стандартом лечения пациентов с костными метастазами рака молочной железы, так как они блокируют процессы костной резорбции и нормализуют уровень кальция в крови, предотвращают развитие новых остеолитических очагов, снижают риск возникновения патологических переломов. Лучевая терапия уже в течение многих лет эффективно используется для лечения болевого синдрома, являющегося проявлением костного метастазирования. Проведено много рандомизированных исследований, изучающих оптимальные режимы фракционирования и дозы облучения, однако активные дебаты относительно наиболее эффективного паллиативного режима облучения еще не закончены.
В исследование включено 215 пациентов с диагнозом рак молочной железы и метастатическим поражением костей, получивших паллиативное лечение (лучевую терапию, химио и/или гормонотерапию, лечение бисфосфонатами) в Российском научном центре рентгенорадиологии за период с 2000 по 2010 г.
В нашей работе выделено 3 группы пациентов. В основе формирования групп лежала рандомизация по дозам и режимам крупнофракционного облучения, в качестве исторического контроля взята группа с режимом лучевой терапии (ЛТ) по 3 ГР х 10-16 фракций (суммарная очаговая доза (СОД) 30-42 Гр).
Группа А – 96 (44,6%) пациенток, которым на этапе диагностики метастатического поражения костей и появлении болевого синдрома была выполнена дистанционная гамма терапия в режиме 6,5 Гр х 3 фракции (СОД 19,5 Гр). Лучевая терапия выполнялась один раз в два или в пять дней.
Группа В – 87 (40,5%) пациенток. В этой группе на этапе метастазирования рака молочной железы в кости и появления болей проводилась дистанционная гамма терапия в режиме 6,5 Гр х 4 фракции (СОД 26 Гр) один раз в два или пять дней.
Группа С – 32 (14,9%) пациента. В данной группе при появлении костных болей на фоне метастатического поражения проводилось облучение РОД – 3 Гр х 10-16 ежедневных фракций (СОД 30-42 Гр).
Пациенткам с костными метастазами рака молочной железы, как правило, проводилось облучение нескольких отделов скелета. Характеристика и локализация костных метастазов представлена в табл. 1. Всего облучению в режиме 6,5 Гр х 3 фракции подверглись 165 зон скелета, в режиме 6,5 Гр х 4 фракции – 101 зона, в режиме 3 Гр х 10-16 фракций 46 зон.
Осложненные костные метастазы, подвергшиеся облучению, составили 42,9%, из них угроза патологического перелома отмечалась в 9,6% случаев. Статистически значимых различий между группами по локализации костных метастазов и по уровню осложненных костных метастазов не выявлено. При сравнении групп по функциональному статусу при режиме лечения 3 Гр х 10-16 фракций достоверно чаще он не был нарушен, в группах 6,5 Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции достоверно чаще встречались пациенты, у которых функциональный статус был нарушен, но они обслуживали себя самостоятельно (р<0,05).
Из табл. 1 видно, что наиболее часто облучению подвергался позвоночник, вторыми по частоте лучевого лечения были кости таза, далее следовали длинные трубчатые кости и прочие области скелета.
Одновременно или последовательно с облучением костных метастазов больным проводилась гормонотерапия и/или введение бисфосфонатов, химиолучевая терапия осуществлялась только последовательно. Показаниями для начала ЛТ служило нарастание болевого синдрома на фоне ХТ, ГТ, наличие угрожающего перелома или компрессии спинного мозга. При оценке данных по назначению бисфосфонатов выявлены достоверные различия, в группах 6,5Гр з 3 фракции и 3Гр х 10-16 фракций достоверно чаще больным были назначены бисфосфонаты (р=0,001).
Таблица 1. Характеристика костных метастазов, подвергнутых облучению
Примечание: здесь и далее *р<0,05.
Мы сравнили группы по виду назначенных бисфосфонатов, эти данные представлены в табл. 2. Для оценки потенцирующего эффекта бисфосфонатов на облучение, в этой таблице расчет идет на количество зон облучения в каждой группе. Достоверно чаще клодронат вводили пациентам группы 6,5 Гр х 3 фракции, а памидронат в группе 3 Гр х 10-16 фракций (р<0,05).
При сравнении временных характеристик достоверно реже назначали бисфосфонаты до облучения в группе 6,5 Гр х 10-16 фракций, во время облучения в группе 6,5 Гр х 4 фракции (р<0,05).
Таблица 2. Характеристика вводимых бисфосфонатов
Одной из целей нашей работы является оценка эффективности комбинации бисфосфонатов и облучения при метастазах в кости рака молочной железы.
Первоначально без учета режимов фракционирования ЛТ мы оценили группы пациенток получавших и не получавших бисфосфонаты. Мы сопоставили эти группы по уровню болевого синдрома до и после облучения (табл. 3).
Таблица 3. Динамика изменения болевого синдрома до и после облучения в зависимости от наличия бисфосфонатов
Группы, объединенные по признаку наличия или отсутствия введения бисфосфонатов, до начала ЛТ были сопоставимы по уровню болевого синдрома, после окончания ЛТ общий эффект составил 90,9% и 92,6%, соответственно, различия недостоверны, через 3 месяца после облучения отмечено повышения уровня ОЭ до 98,2% и 93,9%, соответственно, различия статистически незначимы. Отмечена тенденция к увеличению уровня ОЭ при назначении бисфосфонатов.
Мы попытались изучить влияние других признаков. В табл. 4 оценена зависимость уменьшения болей от наличия бисфосфонатов, времени их введения и режима облучения.
Таблица 4. Зависимость уменьшения болей от наличия бисфосфонатов, времени их введения и режима облучения
При оценке зависимости уменьшения болевого синдрома от времени введения бисфосфонатов отмечена его достоверно большая частота полных регрессий (ПР) в случае применения бисфосфонатов во время курса лучевой терапии при режимах облучения 6,5 Гр х 3 фракции и 6,5 Гр х 4 фракции. При режиме лечения 3 Гр за 10-16 фракций выявлена тенденция к увеличению вероятности полной регрессии болей при введении бисфосфонатов либо до, либо во время курса облучения.
Был оценен факт снижения болевого синдрома в зависимости от вводимого препарата (табл. 5). Выявлено, что достоверно больший уровень уменьшения болевого синдрома получен при введении ибандроната при сравнении с золедронатом и памидронатом (р=0,006). Таким образом, можно сделать вывод о важности вида вводимого бисфосфоната.
Таблица 5. Динамика изменения болевого синдрома в зависимости от вида введенного бисфосфоната
В табл. 6 проанализирована важность времени введения ибандроната для обезболивания. Достоверных различий в уровне общей эффективности (полное и частичное уменьшение болей) в зависимости от времени введения ибандроната не получено, для выявления более четкой зависимости необходимо большее число наблюдений.
Таблица 6. Зависимость уменьшения болевого синдрома от времени введения ибандроната
В табл. 7 оценена динамика изменения болевого синдрома в зависимости от назначения ГТ, отмечено достоверно большее снижение уровня болевого синдрома при сочетании ибандроната и гормонотерапии.
Таблица 7. Динамика уменьшения болевого синдрома в зависимости от назначения гормонотерапии
При комбинации облучения с введением бисфосфонатов можно ожидать усиления процессов репарации в костной ткани. Мы оценили уровень репарации в зависимости от вида вводимого бисфосфоната (табл. 8).
Таблица 8. Зависимость репарации от вида вводимого бисфосфоната
Полученные различия в уровне полной и частичной репарации недостоверны, наметилась тенденция к увеличению уровня ПР при введении ибандроната, однако малое количество наблюдений не позволяет нам сделать окончательное заключение. С учетом имеющихся данных мировой литературы уровень репарации лучше всего оценивать при помощи компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), то есть при помощи тех методов обследования, которые могут отобразить более тонкие внутрикостные изменения [6]. Уровень репарации продолжает нарастать и после 6-ти месяцев динамического наблюдения. К сожалению, количество наших наблюдений за этот период также невелико.
Произведена оценка эффективности лечения через 3 и более месяца после ЛТ в зависимости от времени введения бисфосфонатов и режима облучения (табл. 9). Выявлено, что при режиме ЛТ 6,5 Гр за 3 фракции достоверных различий в уровне полных эффектов не получено, отмечена тенденция к увеличению уровня ПР при назначения бисфосфонатов во время и/или после курса облучения. При облучении в режиме 6,5 Гр за 4 фракции выявлено достоверное увеличение уровня ПР при назначении бисфосфонатов во время ЛТ, в случае лечения в режиме по 3Гр за 10-16 фракций - до начала облучения.
Таблица 9. Зависимость окончательного эффекта от времени введения бисфосфонатов и режима облучения
Имеется мнение о том, что при назначении бисфосфонатов уменьшается количество вводимых анальгетиков, в частности принципиальное значение, имеет уменьшение введения наркотических препаратов. В нашей работе произведена оценка влияния бисфосфонатов на динамику приема анальгетиков (табл. 10).
Таблица 10. Динамика приема анальгетиков в зависимости от введения бисфосфонатов на фоне ЛТ
Примечание: *р=0,001.
В общей группе пациентов имеют место достоверные различия в уровне уменьшения дозы принимаемого обезболивающего препарата и в количестве пациентов, прекративших прием анальгетиков, в пользу подгруппы с бисфосфонатами, то есть при назначении бисфосфонатов больных с редукцией дозы анальгетиков и прекративших их прием достоверно больше (р=0,001).
Таким образом, нами было выявлено, что через 3 месяца после окончания ЛТ полная регрессия болевого синдрома в группе бисфосфонатов составила 66,5%, в группе без бисфосфонатов – 62,2%, различия недостоверны, однако выявлена тенденция большего уровня ПР в подгруппе с бисфосфонатами. Отмечено наличие зависимости уменьшения болей от времени начала введения бисфосфонатов, так достоверно больший уровень ПР выявлен при начале применения бисфосфонатов во время облучения в режимах 6,5 Гр х 3 фракции и 6,5 Гр х 4 фракции. Нами проанализирована динамика изменения болевого синдрома в зависимости от вида введенного бисфосфоната, выявлено, что большая частота уменьшения болевого синдрома регистрируется при введении ибандроната (р<0,05) и при комбинации ибандроната с гормонотерапией (р<0,05). При оценке уровня репараций костной ткани на фоне комбинации бисфосфонатов с облучением наметилась тенденция к увеличению уровня полных репараций при назначении ибандроната, однако малое количество наблюдений не позволяет нам сделать окончательное заключение. При анализе зависимости окончательного эффекта ЛТ от времени введения бисфосфонатов однозначной зависимости не отмечено, так при облучении в режиме 6,5Гр за 3 фракции, выявлена тенденция к увеличению уровня полных эффектов при назначении бисфосфонатов во время и/или после курса облучения, при режиме 6,5Гр х 4 фракции – достоверное увеличение уровня ПР при назначении бисфосфонатов во время ЛТ, в случае использования режима 3Гр за 10-16 фракций – до начала облучения.