Введение Рак толстого кишечника или колоректальный рак составляет от 4% до 15% в структуре общей онкологической заболеваемости [4]. Такие колебания в частоте объясняются неодинаковой распространенностью опухоли в различных странах мира. Традиционно в высокоразвитых странах мира заболеваемость колоректальным раком высокая, тогда как в большинстве развивающихся и неразвитых странах уровни заболеваемости низкие. Среди колоректального рака около 30% составляет рак прямой кишки (РПК). Проблема лечения РПК в течение многих лет продолжает оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов, так как все еще огромное число пациентов поступают в специализированные учреждения в запущенных стадиях, с кишечной непроходимостью [1, 3, 5]. Несмотря на то, что хирургическое лечение остается стандартом в терапии РПК, в последние года все чаще используются лучевая и химиотерапия, как с адьювантной, так и с неоадьювантной целью [2, 6, 7].
Учет морфологических данных имеет весьма важное значение в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей, в том числе РПК. Известно, что лучевая или лучевая + химиотерапия приводит к различным изменениям биологических и специфических свойств опухоли, что выражается в снижении способности клеток к размножению или пролиферации, что в конечном итоге может привести к гибели определенной их части. При этом функциональные изменения опухолевых клеток тесно связаны характером и глубиной морфологических деструктивных нарушений, происходящих после противоопухолевого воздействия [8, 9].
Цель исследования – совершенствование методов комплексной терапии рака прямой кишки.
Материал и методы. В основу клинического исследования были включены сведения о 146 больных РПК, которым провели лучевое, хирургическое и комбинированное лечение в отделении опухолей ОЖКТ Казахского НИИ онкологии с 2006 по 2011 г. В анализируемую группу вошли 69 (47,2%) женщин и 77 (52,7%) мужчин в возрасте от 26 до 86 лет. Средний возраст мужчин составил 64,6±9,4 года, женщин – 61,8±11,8 лет. В зависимости от вида проведенного лечения все больные были разделены на две группы (всего 96 человек): I группа (основная) – пациенты, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия (44 человека) по предложенному нами методу и II группа (аналитическая) – пациенты, получившие неоадьювантный курс лучевой терапии (52 человека).
Облучение проводилось на гамма-аппарате «Терагам», РОД – 2,0 Гр, 5Фр в неделю, СОД – 50Гр. Использовалось подвижное облучение – секторная ротация. С местнораспространенными формами РПК, которым проводилась предоперационная лучевая терапия среднеочаговой дозой 25 Гр за 5 фракции. В течение 1 недели после лучевой терапии осуществлялось оперативное лечение.
Пациентам основной группы химиотерапия проводилась 3 курсами с перерывом 2-3 недели в режиме FOLFIRI (иринотекан —180 мг/м2 в/в капельно в 1-й день, фолинат кальция ((лейковорин) — 200 мг/м2 в/в в 1-й день, фторурацил —400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день, затем фторурацил —2,4-3,0 г/м2 24-часовая в/в инфузия), параллельно 3 курсу химиотерапии проводилась лучевая терапия.
В исследуемых группах были проведены клинически радикальные операции. Сравнительный анализ эффективности проведен нами на основании данных результатов лечения основной и аналитической групп.
Исследование было нерандомизированным, поэтому принципиальным явились идентичность распределения больных в группах по полу и возрасту, морфологической структуре, распространенности опухолевого процесса, характеру оперативного вмешательства. Все это позволило провести нам правомерный сравнительный анализ. Статистическая обработка проведена с помощью общепринятых методов санитарной статистики, а достоверность сравниваемых величин с помощью критерия Стьюдента.
Результаты исследования.
При первой степени опухолевого патоморфоза, когда общая структура опухоли сохранена, но выявляется деструкция части клеток значительных или статистически достоверных различий в сравниваемых группах не было отмечено (19,2 и 15,9%). Вторая степень была отмечена у основного числа пациентов получивших предоперационную лучевую терапию (46,2%) и лучевую терапию с химиотерапией (52,3%). Как замечено, во второй группе таких пациентов было несколько больше, но это увеличение было статистически не достоверным (p>0,05). Эта категория характеризуется исчезновением паренхимы опухоли и нарастанием некробиотических изменений в ее клеточных элементах и появлением «лучевых гигантов».
Таблица 1. Степень опухолевого патоморфоза после предоперационной лучевой и химиолучевой больных раком прямой кишки
Примечание: * - p<0,05.
Третья степень лечебного (лучевого и химиотерапевтического) паторморфоза также была выявлена у пациентов обеих групп примерно в равной пропорции – 19,2 и 20,4%, соответственно. Эта категория изменений характеризуется тем, что паренхима опухоли выявляется лишь в виде разрозненных групп опухолевых клеток среди фиброзной ткани, находящихся в состоянии некробиоза. Вместе с этим, возможна микроскопическая картина регенерации опухолевых элементов.
Четвертая степень лечебного патоморфоза или видоизменения опухоли была выявлена в 2 случаях и только в группе пациентов, получивших сочетание химиотерапии и облучения. Эта категория характеризуется полным исчезновением паренхимы опухоли. В связи с различием в радиочувствительности опухолевых клеток даже в одном и том же новообразовании морфологические изменения носят мозаичный характер. При окончательной оценке постлучевых изменений в расчет принимались те из них, которые характеризовали большую часть опухоли. В группе пациентов, получивших неоадьювантный курс облучения, 4 степень не определялась. Следовательно, только сочетание с химиотерапией способно повысить противоопухолевый эффект.
Отсутствие лечебного патоморфоза опухоли в общем было выявлено в 10 случаях (10,4%), и это означает, что практически в 90% случаев эффект облучения или облучения с химиотерапией носил непосредственно положительный характер. Причем, при проведении химиотерапии с облучением отсутствие эффекта было отмечено, только в 3 случаях, тогда как при использовании только облучения – у 7 пациентов (p<0,05).
Нами также изучено влияние лучевой и радиохимиотерапии на степень лечебного патоморфоза в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса в двух группах больных.
При начальных стадиях опухоли 1 степень лечебного патоморфоза была отмечена в 6 случаях (21,4%) из 28, что было незначительно больше, чем при III – IV стадиях (16,6%). Вторая степень лучевого патоморфоза была выявлена у 13 (46,4%) из группы с начальными стадиями, тогда как в запущенных стадиях она отмечена у 12 (50,0%) из 25 пациентов. Третья степень лучевого патоморфоза была выявлена у равного числа пациентов – по 5 и отсутствие специфических изменений у 4 и 3 пациентов, соответственно. Следовательно, лучевая терапия примерно одинаково воздействовала как на начальные стадии опухолевого процесса, так и на запущенные формы рака.
У 5 пациентов РПК в начальных стадиях опухолевого процесса отмечена 1 степень лечебного патоморфоза (22,7%), у 11 – 2-я степень (50,0%), у 3 – третья степень (13,6%) и в трех случаях изменений не было. В отличие от группы больных, получивших только лучевую терапию, как было указано выше, в данной подгруппе у 2 пациентов раком прямой кишки отмечалась 4 степень лечебного патоморфоза. И эти пациенты имели запущенные формы опухолевого процесса.
У пациентов с III – IV стадиями заболевания только у двух была 1 степень лечебного патоморфоза (9,1%), у 12 – вторая степень (54.5%), у 6 – третья степень (27,3%).
Лечебный патоморфоз был несколько выражен у пациентов с 3-4 стадией опухолевого процесса и получивших химиолучевую терапию, по сравнению с больными, получившими только лучевую терапию. Причем для этой категории пациентов были характерны 3 и 4 степени патоморфоза, а также отсутствие патоморфоза в группе, получивших только лучевую терапию.
Рис. 1. Сравнительные данные о лечебном патоморфозе после ЛТ и ХЛТ у пациентов III-IV стадий опухоли.
Мы также проанализировали зависимость лечебного патоморфоза от степени дифференцировки опухоли. При высокодифференцированной аденокарциноме прямой кишки 1 и 2 степени лечебного патоморфоза наступили у 3 пациентов (37,5%), тогда как при умеренно-дифференцированной – у 12 (70,6%), а при низкодифференцированной – у 15 (78,9%) больных.
Третья степень патоморфоза наступила при высоко-дифференцированной аденокарциноме у 4 больных (50,0%), а четвертая степень не была отмечена. При умеренно-дифференцированной третья и четвертая степень выявлена у 17,6%. При низко дифференцированной аденокарциноме у 4 пациентов (21,0%) выявлены 3 и 4 степени лечебного патоморфоза.
Из вышесказанного следует, что лечебный патоморфоз был более выражен при низкодифференцированных типах опухоли, по сравнению с высоко- и умеренно-дифференцированными вариантами. Причем, были более характерны 1 и 2 степени лечебного патоморфоза. Это подтверждает тот факт, что отсутствие лечебного патоморфоза не наблюдалось в подгруппе пациентов с низко-дифференцированными опухоли – во всех случаях был отмечен тот или иной тип патоморфоза, т.е. эффект сочетанного воздействия химиопрепаратов и ионизирующего излучения налицо. А при высоко- и умеренно дифференцированных опухолях отсутствие патоморфоза было отмечено в 3 случаях. Следовательно, высокодифференцированные опухоли менее чувствительны к противоопухолевому действию.
Первая и вторая степень лучевого патоморфоза, обусловленного воздействием облучения, наблюдалось у 3 (30,0%) пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой прямой кишки, тогда как при умеренно дифференцированной и низкодифференцированной опухоли было 14 и 18 больных, или 73,7% и 78,3%, соответственно. Четвертая степень лучевого патоморфоза при проведении данного неоадьювантного курса не наблюдалась. Третья степень была отмечена у 3 пациентов с высокодифференцированной, 3 с умеренно-дифференцированной и 4 пациентов с низкодифференцированным вариантом опухоли или 30,0%, 15,8% и 17,4%, соответственно. Отсутствие лечебного патоморфоза было отмечено у 4 пациентов с высокодифференцированной опухолью, что составило 40,0%. При умеренно- и низкодифференцированном типе аденокарциномы отсутствие патоморфоза наблюдалось у 2 и 1 пациентов, соответственно (10,5% и 4,3%). Это означало, что при этих вариантах эффект лучевой терапии был достоверно лучше, чем при высокодифференцированной опухоли.
Сравнительные данные, полученные при изучении патоморфоза в зависимости от способов неоадьювантного лечения представлены на следующем рис. 2.
Рис. 2. Отсутствие лечебного патоморфоза у пациентов раком прямой кишки в зависимости от дифференцировки опухоли и методов лечения.
При высокодифференцированной опухоли эффект лечения был в 87,5% случаев при ХЛТ, тогда как при ЛТ только 60%. При умеренно дифференцированных опухолях действие неоадьювантного курса было примерно одинаковым. При низкодифференцированном РПК патоморфоз был в 100% в случае применения ХЛТ, тогда как при ЛТ – 97,7%. Сказанное свидетельствует о том, что и лучевая терапия и комбинация с химиотерапией имеют определенное повреждающее воздействие на опухоль. При этом Химиолучевая терапия обладает более выраженным действием, особенно в отношении высокодифференцированных опухолей.
Заключение. Неоадьювантная химиолучевая или только лучевая терапия по поводу рака прямой кишки являются достаточно эффективными методами лечения, что выражается в определенных морфологических изменениях опухоли. При этом наблюдается выраженный патоморфоз опухоли, вызванный химиолучевым воздействием, особенно при низко-и высокодифференцированных вариантах аденокарциномы.