Диагностика и скрининг рака мочевого пузыря. Современный подход

Рак мочевого пузыря (РМП) встречается примерно в 2-5% всех новообразований. В структуре онкологической заболеваемости он занимает седьмое место. Опухоли мочевого пузыря составляют 70% новообразований органов мочевого тракта и около 4% всей онкологической патологии.

Заболеваемость раком мочевого пузыря ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах. Вместе с тем результаты лечения больных имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению. Это связано со склонностью опухоли к рецидивированию (частота рецидивов после органосохраняющих операций достигает 50—90%) и к первичной множественности поражения (2 очага и более). По данным официальной статистики Минздравсоцразвития за 2010 г. в РФ было зарегистрировано 13 562 больных с раком мочевого пузыря, при этом В России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,5% всех злокачественных новообразований. У 60% пациентов рак мочевого пузыря выявляется на I-II стадии, а у 11,3% на IV стадии. 23% всех пациентов с впервые выявленным раком мочевого пузыря умирают в течение первого года с момента выявления рака. Показатель смертности рака мочевого пузыря составляет 8,2%, что составляет 10–е место.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2010 г. ежегодно в мире регистрируется 260 000 новых случаев РМП у мужчин и 76 000 - у женщин. Мужчины болеют в 2,5-6 раз чаще женщин. Характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опухоли мочевого пузыря редко выявляются у людей моложе 35 лет, однако, в последние годы карцинома мочевого пузыря все чаще встречается у молодых пациентов [4]. Разработка новых методов лечения (фотодинамическая терапия, иммунотерапия и др.) опухолей мочевого пузыря направлена на улучшении бещзрецидивной выживаемости и улучшения качества жизни больных РМП. Совершенствование методов диагностики позволяет более точно стадировать опухоль и стратифицировать больных по группам прогноза. Гистологическое исследование опухоли остается краеугольным камнем диагностики. В последнее время ведется активный поиск значимых маркеров, необходимых для индивидуального прогноза течения заболевания. Для определения гистологического варианта опухоли используют классификацию ВОЗ. Последняя классификация была издана в 2004 г. Каждая из гистологических типов опухолей имеет особенности течения, хотя есть мнение, что морфологический вариант рака мочевого пузыря не имеет значения для инвазивного и метастатического потенциала опухоли [11]. Однако эта точка зрения вызывает много разногласий и не является абсолютным утверждением в отношении степени агрессивности опухоли.

Агрессивным клиническим течением отличаются такие редкие опухоли, как мелкоклеточная, перстневидноклеточная, плоскоклеточная карциномы. При плоскоклеточной карциноме пятилетняя выживаемость для пациентов с рТ1,2 составляет 56%, а пациентов с Т3,4 - только 19% [8]. Веррукозная карцинома мочевого пузыря не отличается высоким риском прогрессирования как при шистосоматозе, так и без него [8]. Мелкоклеточный рак характеризуется агрессивным клиническим течением с ранней сосудистой и мышечной инвазией. Пятилетняя выживаемость пациентов с локализованными формами составляет 8%. Если мелкоклеточная карцинома сочетается с другими типами рака мочевого пузыря, она имеет более благоприятный прогноз [7]. Однако все выше перечисленные опухоли встречаются редко (0,1% от всех случаев рака мочевого пузыря). Наиболее часто встречающейся опухолью является уротелиальная карцинома, поэтому основное внимание морфологов направлено непосредственно на нее.

Одним из наиболее значимых факторов прогноза после стадии заболевания, по данным большинства исследователей, является степень дифференцировки опухоли (G) [15]. Существуют критерии для оценки степени дифференцировки различных гистологических вариантов рака определенных локализаций. Уротелиальная карцинома характеризуются структурной и ядерной атипией различной степени выраженности, которая оценивается по шкале от 1 до 3, поскольку степень прогрессии значительно отличается для каждой из трех степеней. Градация опухолей неоднородной структуры (с участками различной степени диффреренцировки) определяется по наименее дифференцированным участкам, т.е. наивысшей степени анаплазии (G), при этом за последние два десятилетия градация степени анаплазии многократно подвергалась изменениям, но тем не менее исследователи и врачи до сих пор пользуются следующей классификацией:

- Первая степень анаплазии (G1) - высокодифференцированный рак - характеризуется легкой структурной и клеточной атипией.

- Вторая степень анаплазии (G2) - умеренно дифференцированный рак - является промежуточной, она отличается от G1 преимущественно нарастанием структурной атипии, но с сохранением некоторых элементов организации, т.е. полярности и мономорфности, что отсутствует в опухолях G3.

- Третья степень анаплазии (G3) - низкодифференцированный рак характеризуется выраженным клеточным полиморфизмом с отсутствием полярности, утратой поверхностных клеток (нарушение вызревания), вариабельностью ядерных параметров, многочисленными патологическими митозами.

Несмотря на то, что существует тесная связь между категориями TNM, G и выживаемостью больных, эта классификационная система не позволяет учесть динамические характеристики злокачественного процесса, от которых зависит его потенциальная агрессивность [2]. Поэтому в последние годы предпринимаются многочисленные попытки выявления самостоятельных иммуногистохимических (ИМГ) факторов прогноза рака мочевого пузыря.

Диагностика и скрининг рака мочевого пузыря. Существует методы, позволяющие осуществлять первичную диагностику рака мочевого пузыря, такие как ультразвуковая диагностика, цистоскопия с биопсией цитологическое исследование, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ). Применение данных рутинных методов обследования даёт возможность у 96% больных правильно установить степень местного распространения опухоли (Т1 - 90,6%, Т2 – 82,4%, Т3 – 91%, Т4 – 98,7%). Порядок применения данных диагностических манипуляций идет с наименее инвазивных к наиболее инвазивным методам. То есть сначала используются лабораторное методы диагностики (исследование крови на маркеры опухолевого роста), в дальнейшем лучевые методы, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), МРТ, мультиспиральная компьютерная томография, и эндоскопические (цистоскопия).

Ультразвуковое исследование является важным этапом как в уточнении степени распространенности рака мочевого пузыря, так и при динамическом наблюдении [13]. Такие преимущества метода как доступность, безболезненность и отсутствие лучевой нагрузки позволяют проводить многократные исследования при динамическом наблюдении. В целом точность трансабдоминального УЗИ, как самого распространенного варианта УЗИ, составляет 80%, чувствительность – 86%, специфичность – 63%, чувствительность УЗИ определяется также стадией процесса, и она выше на поздних стадиях заболевания. Использование трансабдоминального УЗИ, а также распространенных ректальных и вагинальных датчиков многие специалисты, занимающиеся диагностикой в онкоурологии, тем не менее считают недостаточно эффективными [14].

КТ и МРТ используются для определения степени инвазии опухоли, определения метастазирования. Точность КТ для определения стадии 60-85%, в целом эффективность КТ в определении стадии опухолевого процесса низкая. МРТ сочетает в себе лучшие свойства УЗИ и КТ. Точность при определении распространения опухолевого процесса составляет от 73% (Т3а-b) до 100% (при Т4).

Основным методом диагностики рака мочевого пузыря является цистоскопия, которая позволяет непосредственно визуализировать опухоль. При этом цистоскопия позволяет одномоментно выполнить резекцию мочевого пузыря (по показаниям) или взять материал для гистологического исследования. Постановка диагноза невозможна без морфологической верификации. Цитологическое исследование позволяет правильно установить диагноз в 70-99% случаев, но отрицательный результат не исключает наличия опухоли. Специфичность метода 95-100%, чувствительность 40-51%. Цитологический метод особенно ценен для малодифференцированных опухолей и рака in situ.

Комплексное обследование способно выявлять рак мочевой пузыря на ранней стадии (I по TNM). В качестве методов уточняющей диагностики для определения глубины инвазии опухоли мочевого пузыря преимущественно используют компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию и ультразвуковое исследование датчиками частотой 20 МГц и более [5, 6, 13]. Однако приоритетной задачей диагностики является раннее выявление опухоли. Перечисленные методы не всегда позволяют это сделать на ранней стадии, то есть не все эти методы подходят для скрининга населения. Метод ультразвуковой диагностики и исследование крови на маркеры опухолевого роста представляются наиболее подходящим для скрининга. В настоящий момент разрабатываются новые методы диагностики, подходящие для скрининга. В частности, существует метод регистрации сопротивления электрического тока, пропускаемого через малигнизированные ткани. Было установлено, что высокое сопротивление регистрируется в участках локализации опухолевой ткани. Электрическая спектроскопия является малоинвазивным высокочувствительным методом, позволяющим определить опухоль уже на I стадии [2].

Другим новым направлением скрининга РМП является определение метилированных аллелей генов опухолевых клеток в образце мочи. В настоящее время было проведено исследование, в котором моча 175 пациентов с раком мочевого пузыря была исследована с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие метиленовых остатков аллелей 9 генов (APC, p14ARF, CDH1, GSTP1, MGMT, CDKN2A, RARβ2, RASSF1A, и TIMP3). Исследователи доказали, что специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность – 69%, что позволяет определить наличие опухоли задолго до появления рентгенологических признаков [3].

Современным направлением в совершенствовании диагностики рака мочевого пузыря является исследование иммуногистохимических маркеров. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала – это основной прорыв в области молекулярной медицины за последнее десятилетие. Данное исследование проводится во многих центрах мира в обязательном рутинном порядке. Исследование иммуногистохимических маркеров является процедурой, позволяющей определить наличие опухоли, злокачественный потенциал и прогноз, что является перспективным методом диагностики и дополнением к вышеперечисленным методам. Кроме того, достоинством этого метода может быть высокая специфичность и чувствительность [2]. Однако существенным недостатком является то, что этот метод нельзя использовать для скрининга, так как для исследования берется биопсийный материал. Немаловажную роль иммуногистохимическое исследование играет и в уточняющей диагностики. Иммуногистохимические маркеры мочевого пузыря представлены в табл. 1. В частности, наибольшее значение имеют аопоптотические маркеры (р53, р16, р27) и эпидермальный фактор роста (EGFR). Уровень экспрессии р16, р27, EGFR коррелирует со стадией опухолевого процесса. Более подробно особенности экспрессии данных маркеров рассмотрены ниже.

Лечение поверхностного рака мочевого пузыря включает в себя повторные трансуретральные резекции мочевого пузыря при рецидивирования, интравезикулярные инстялляции цитотоксическими препаратами (тиотепа, митомицин С, доксорубицин, гемцитабин, валрубицин, терапия БЦЖ). В целом лечение поверхностного рака не столь агрессивное, как лечение инвазивного рака мочевого пузыря. При прогрессировании и частых рецидивах опухоли встает вопрос о проведении цистэктомии. Учитывая 30-80% частоту рецидивирования процесса, необходимо рано проводить повторное обследование (эндоскопическое исследование). Morris и соавт. в наблюдении за 179 пациентами с поверхностным РМП установили риск возникновения рецидивов в зависимости от времени. При отсутствии рецидива в течении 2, 5 и 10 лет риск рецидирования равен 43, 22, 2% соответственно [12].

Таблица 1. Иммуногистохимические маркеры рака мочевого пузыря [3]

При инвазивном раке мочевого пузыря золотым стандартом лечения является радикальная цистэктомия. Причиной включения химиотерапии в список проводимых процедур, выполняемых до и после радикальной цистэктомии, является предположение о том, что она способна увеличить выживаемость пациентов. Известно, что переходно-клеточная карцинома чувствительна к химиотерапии и у пациентов с метастазами на длительное время может быть достигнута стабилизация заболевания. Неоадъювантная химиотерапия у пациентов с распространенным заболеванием позиционируется как стандартный подход к лечению. Это основано на двух недавно проведенных исследованиях, в которых сообщается о преимуществах этого метода. Самое большое исследование (976 пациентов), проведенное группами MRC и EORTC, было направлено на изучение возможностей неоадъювантной терапии. Вторым подобным исследованием было исследование SWOG-0080. Оба этих исследования показали большое преимущество использования неоадъювантной терапии по сравнению с изолированной радикальной цистэктомией (5-летняя выживаемость при использовании неоадъювантной терапии составила около 40%, при изолированной цистэктомии – 25%). В настоящее время установлено, что у определенной группы пациентов радикальная цистэктомия не является оптимальным способом лечения. То есть получают все большое развитие органосохраняющие вмешательства. Основным преимуществом подобных вмешательств является более высокое качество жизни пациентов и меньший объем оперативного вмешательства, что делает эту операцию более переносимой. Однако большим недостатком подобных операций является постоянная недооценка стадии процесса (30-50% всех проведенных органосохраняющих операций) [14, 9]. При применении органосохраняющих видов терапии 5-летняя выживаемость больных составляет 40%. Местные рецидивы заболевания были отмечены у 28% больных [9].

Рис. 1. Общий алгоритм лечения рака мочевого пузыря [1]: ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование, КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография, ФЦС – флуоресцентная цистоскопия, БЦЖ – вакцина Бацилла Кальметта-Герена

В целом, общепринятый алгоритм диагностики и лечения рака мочевого пузыря, представленный на рис. 1, в ближайшем будущем пополнится новыми методами диагностиками, которые также будут подходящими для скрининга не только рака мочевого пузыря, но и других опухолей.