Актуальность. Злокачественные опухоли головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 20% [2,3]. Приблизительно у 60% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи окончательный диагноз ставят на поздних III и IV стадиях заболевания, что приводит к плохому прогнозу. Лечение поздних стадий остается сложной задачей и подразумевает применение комбинированных и комплексных методов. Общая выживаемость при подобной распространенности процесса колеблется в пределах 30-55% [1]. В прошлом лучевая терапия (ЛТ) была методом выбора при лечении нерезектабельного местно-распространенного рака головы и шеи. С начала 90-х годов на основании больших рандомизированных исследований было показано, что органосохраняющее лечение при плоскоклеточном раке головы и шеи с использованием последовательной, или одномоментной химиолучевой терапии (ХЛТ) не уступает по показателю общей выживаемости хирургическому лечению и хирургическому лечению с последующей лучевой терапией. [14,20].
На ранних этапах внедрения химиолучевой терапии в клиническую практику не наблюдалось существенного повышения выживаемости. Отчасти это было связано с высокой токсичностью используемых химиопрепаратов. Однако лучевая терапия в сочетании с назначением цисплатина привела к достоверному увеличению количества ремиссий, а мультимодальный подход к лечению злокачественных новообразований головы и шеи позволил обозначить некоторые перспективы [4, 7, 15].
К сожалению, на современном этапе развития фармакологии создать противоопухолевый препарат, обладающий высокой избирательностью непосредственно к опухолевой ткани, не удается. Современные цитостатики воздействуют на высоко пролиферирующие, размножающиеся ткани, то есть кроме опухоли на слизистую оболочку пищеварительного тракта, ткани печени, почек, эндокринных желез, костного мозга и паренхиму легких, вызывая серьезные осложнения. Из-за развития соматических осложнений применить системную химиотерапию в таких дозах, в которых она вызывала бы полный регресс опухоли, невозможно. Все вышеперечисленное создает предпосылки для разработки регионарных методов введения химиопрепаратов, которые позволили бы локализовать, концентрировать их непосредственно в тканях опухоли и снизить распространение на здоровые органы и ткани организма. Внутриартериальные методы химиотерапии (ВАХТ) создают условия для контакта цитостатиков со всеми опухолевыми клетками, что является основным принципом противоопухолевой химиотерапии. Методика селективной внутриартериальной химиотерапии (СВАХТ) заключается в селективной катетеризации артериального сосуда, непосредственно питающего опухоль, и введение через катетер противоопухолевых химиопрепаратов. Таким образом, весь объем вводимого лекарства в первичной концентрации попадает в капиллярную сеть опухоли, обусловливая значительное повышение концентрации препарата в тканях опухоли и снижение его в здоровых органах и тканях организма в сравнении с внутривенной инфузией. Ряд авторов свидетельствуют, что при внутриартериальной инфузии расширяется спектр противоопухолевого действия. Резистентные к химиотерапии при системном введении химиопрепаратов опухоли оказываются чувствительными к этим же препаратам при внутриартериальной инфузии [8-11,16,18,19]. В последние годы локорегионарная теарпия становится предметом пристального внимания.
Вместе с тем, в настоящее время, по мнению отечественных авторов, занимающихся интервенционной радиологией - имеются лишь единичные небольшие исследования, посвященные изучению влияния селективности катетеризации на результаты лечения опухолей головы и шеи [5,6]. С нашей точки зрения, селективность катетеризации есть необходимый, но явно недостаточный компонент, поскольку у всех людей имеются индивидуальные различия ангиоархитектоники, но при этом существуют ещё особенности афферентных сосудов, питающих опухоль. Например, мы встречали случай питания опухоли гортани, располагающейся на левой вестибулярной складке из контрлатеральной правой верхней щитовидной артерии при редуцированной аналогичной артерии слева. Кроме того, существуют индивидуальные отличия в скорости кровотока, которые не учитываются.
Исходя из этого, мы сочли целесообразным провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов химиолучевого лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием методик, включающих варианты персонифицированной локорегионарной терапии - селективной внутриартериальной химиоинфузии и химиоэмболизации (ХЭ) опухолевых сосудов, по сравнению со стандартной методикой химиолучевого лечения с внутривенным системным введением тех же химиопрепаратов.
Материалы и методы. Всего наблюдали 130 пациентов с впервые выявленным и гистологически верифицированным плоскоклеточным раком головы и шеи III стадии (T2-3N0-1M0), получивших химиолучевое лечение на базе «Воронежского Областного клинического онкологического диспансера» (БУЗ ВО «ВОКОД») за период с июня 2013 по июнь 2015 г.
Локализация опухоли была следующей: в 88 (68%) случаях опухоль локализовалась в гортани, в 30 (23%) случаев наблюдали поражение орофарингеальной зоны, в 12 (9%) случаев - поражение языка.
Все пациенты были разделены на три группы. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту пациентов и по стадиям опухолевого процесса. Распределение было однотипным и статистически достоверно однородным (р<0,05). Статистическую обработку результатов лечения проводили с помощью общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа StatSoft Statistica 6.0. Достоверными считали различия при р<0,05. Данные представлены в табл. 1.
В первой группе (46 пациентов) была проведена селективная внутриартериальная химиотерапия (СВАХТ) путем инфузии непосредственно в сосуды, питающие опухоль, цисплатины в дозе 150 мг и 5-фторурацила в дозе 500 мг. Дополнительно, в течение 6 часов после СВАХТ проводилась системная внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 500 мг.
Во второй группе (41 пациент) проводилась селективная внутриартериальная химиотерапия аналогичная описанной в первой группе, но дополненная этапной селективной химиоэмболизацией (ХЭ) опухолевых сосудов при помощи концентрата цисплатины, и/или частиц поливинилалкоголя 350-500мкм. У 18 пациентов (43,9%) второй группы до начала специфического лечения наблюдали эпизоды кровотечения из опухоли и первоначально проведение лучевой терапии у них не планировалось. Единственным вариантом лечения первоначально рассматривали паллиативную терапию. Однако, локорегионарная химиотерапия, дополненная селективной химиоэмболизацией опухолевых сосудов, выполненные на первом этапе, позволили в дальнейшем провести всем этим пациентам химиолучевую терапию по радикальной программе.
Таблица 1. Распределение больных местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи в сравниваемых группах по локализации опухоли и стадии опухолевого процесса
Все эндоваскулярные вмешательства проводили в рентгеноперационной, оснащенной ангиографом «Artis Zee MP», (Siemens, Германия). Визуализацию мелких сосудов головы и шеи осуществляли в режиме дигитальной субтракции при мануальном дозированном введении нейонного контраста «Ультравист-370» непосредственно в артериальный сосуд. Для катетеризации использовали фабричные катетеры различной каонфигурации, размерами 4-5F. Проводники использовали только гидрофильные с ангулированным кончиком. Эмболизацию сосудов выполняли частицами поливинилалкоголя 350мкм. Конфликта интересов при использовании продуктов различных фирм-производителей мы не имели.
Число курсов у пациентов первой и второй группы варьировало, что определялось степенью регресса опухоли и уровнем гематологических показателей. У 79 (90,8%) пациентов было проведено три курса СВАХТ, а у 8 (9,2%) пациентов более трех курсов по показаниям. Таким образом, абсолютное большинство пациентов обеих групп получило СВАХТ в три этапа. Интервал между курсами составлял 21 день у большинства пациентов. При необходимости дозы препаратов редуцировали в соответствии с критериями токсичности СТС-NCI (v.3.0, 2005).
Третью (контрольную) группу составили 43 пациента, получивших стандартную химиолучевую терапию, включающую системную внутривенную химиотерапию по схеме PF и лучевую терапию по радикальной программе.
Во всех группах у всех больных лучевую терапию проводили в режиме классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) до достижения планируемой дозы 68-70 Гр расщепленным по показаниям курсом с вынужденными перерывами на 7 дней при появлении лучевых реакций высоких степеней.
Все пациенты в трёх группах полностью завершили химиолучевое лечение и были включены в анализ при оценке непосредственных результатов лечения. Анализ отдаленных результатов лечения проведен в 1 группе на основании данных о 40 пациентах (86,9%), во 2 группе - на основании данных о 30 пациентов (73,1%), в 3 группе - данных о 30 больных (69,7%). Таким образом, 30 пациентов в отдаленном периоды выпали из наблюдения из-за отдаленности места жительства, в связи с переездом в другой регион, либо в 6 случаях, в связи с отказом пациентов от контрольного обследования в отдаленные сроки.
Средний срок наблюдения за пациентами составил 2 года. Непосредственные результаты лечения оценивались клинически, а также с помощью орофарингоскопии, фиброларингоскопии и компьютерной томографии (КТ), и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы и шеи, а также ультразвукового исследования (УЗИ). Эффективность терапии оценивалась на основании следующих критериев: частоты непосредственного объективного ответа, показателя прямой общей выживаемости, медианы безрецидивной и общей выживаемости, уровня локо-регионарного контроля.
Результаты и обсуждение. Непосредственный технический успех эндоваскулярных вмешательств, выполняемых из правого феморального доступа под местной анестезией, был нами, достигнут в 100% случаев в группах 1 и 2. Для катетеризации левой общей сонной артерии в 15 случаях (5,3%) потребовалось последовательное использование двух различных по форме катетеров - Sim и JR. Замена катетеров осуществлялась по длинному 260 см гидрофильному проводнику. У всех пациентов удалось выполнить селективную катетеризацию общих и наружных сонных артерий и суперселективную катетеризацию ветвей наружной сонной артерии питающих опухоль и кровоснабжающих регионарные лимфатические узлы. В зависимости от диаметра афферентного сосуда и скорости кровотока в нём, ндивидуально у каждого пациента была подобрана скорость внутриартериальной инфузии, при которой не отмечалось заброса препарата в нецелевое русло. Таким образом, у всех пациентов осуществлялась целевая внутриартериальная объёмно-контролируемая перфузия, при которой основная часть химиопрепарата попала в локорегионарное сосудистое русло.
Исходно у 18 пациентов (43,9%) из 2 группы до проведения химиоэмболизации опухолевых сосудов проведение лучевой терапии было невозможным. Регионарная химиотерапия с применением методики селективной эмболизации и химиоэмболизации опухолевых сосудов, выполненная на первом этапе лечения, позволила провести лучевую терапию по радикальной программе у всех этих пациентов. Последующие повторные эндоваскулярные вмешательства также завершались химиоэмболизацией тех же афферентных сосудов, если открывались новые коллатерали, либо одного из других возможных афферентов, выявляемых в ходе тщательного предваряющего ангиографического исследования. Резонность поэтапного выключения афферентов, по нашему мнению, связана с необходимостью проведения дальнейшей селективной внутриартериальной химиотерапии, а также имеющимся «теоретическими» возражениями радиологов о неблагоприятном влиянии исходной ишемии опухоли на результаты лучевого лечения. Объективно надо отметить, что до проведения эндоваскулярного вмешательства эти пациенты даже не рассматривались как кандидаты на лучевое лечение.
Ни у одного пациента из 2 группы нами не зафиксировано некрозов мягких тканей анатомических областей, соответствующих зонам кровоснабжения эмболизируемых артерий. Нарушений мозгового кровообращения мы также не наблюдали ни в одном случае из анализируемых эндоваскулярных вмешательств. На возможную частоту таких осложнений 4-6% указывают другие авторы, имеющие опыт подобных вмешательств [5,6]. Кроме того, ни у одного из пациентов 1 и 2 групп не было отмечено значительных отеков подкожно-жировой клетчатки лица и шеи на стороне поражения. Возможно, это объясняется учётом кислотности среды химиопрепарата, поскольку мы при выборе цисплатина отдавали предпочтение препаратам цисплатины, имеющим ph 4 и выше. На это обстоятельство не обращали внимание другие авторы, отмечавшие отёки подкожной клетчатки лица после внутриартериальной химиоинфузии в 7% случаев и постэмболизационный синдром, с повышением температуры и болью в области ишемизированнных тканей у 17% пациентов [5,6]. В течение первых 24-48 часов после проведения локорегионарной терапии все пациенты из 1 и 2 групп субъективно отмечали улучшение самочувствия в связи с уменьшением явлений дисфагии, дисфонии, болевого синдрома, и неприятного запаха изо рта. При стандартном химиолучевом лечении в 3 группе такие субъективные ощущения пациенты отмечали не ранее 5 дня от начала лечения. Частота непосредственного объективного ответа опухоли на проводимую терапию в разных группах представлена в табл. 2.
В 1 группе частота непосредственных положительных ответов (cумма частоты полного ответа и частичного ответа) составила 91,2%, во второй группе - 75,7%, в 3 группе -81,4%. При этом частота полных ответов составила 34,8%, 26,8% и 18,6% в 1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно. Стабилизацию опухоли наблюдали в 6,6% в 1 группе, 2,4% во 2-й группе и 16,3% в 3-й группе. Локорегионарные рецидивы наблюдали в 2,2%, 2,4% и 2,3% в 1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно.
У 31 из 46 пациентов (67,3%) в 1 группе, у 26 из 41 пациентов (63,4%) во 2-й группе, и лишь у 19 из 43 пациентов (44,2%) контрольной 3-й группы регресс опухоли составил более 60% (р=0,0327, различия статистически достоверны). Таким образом, в наших наблюдениях включение локорегионарной терапии в схему химиолучевого лечения повышало частоту непосредственных ответов по сравнению со стандартной химиолучевой терапии.
Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 15,5 месяцев и 22 месяца в группах 1 и 2 против 8 месяцев в 3-й контрольной группе (р=0,013). Двухлетний уровень локо-регионарного контроля при использовании локорегионарной терапии оказался также выше - 73,9% в 1-й группе и 75,6% во 2-й группе, чем в 3-й контрольной группе - 46,5%, соответственно (р=0,01335).
Таблица 2. Частота непосредственного ответа первичной опухоли на лечение
Показатели одногодичной выживаемости составили 87%, 83% и 69,1% в 1, 2 и 3 группах, соответственно, а показатели 2-х летней выживаемости - 78,3%, 75,7% и 53,5% в 1,2 и 3 группах, соответственно (р=0,01022, различия достоверны). Абсолютное повышение 2-х летней выживаемости при использовании селективной внутриартериальной химиотерапии составило 24,8% (р=0,02298), а при использовании химиоэмболизации - 22,2% (р=0,02298). Максимальные различия между группами наблюдались на втором году наблюдения (р=0,02298). Нужно при этом учесть исходно более тяжёлое состояние пациентов 2 группы.
При анализе отдаленных 2-х летних результатов нами также выявлены достоверные преимущества локорегионарной селективной внутриартериальной химиотерапии по сравнению с системной химиотерапией с внутривенным путём введения химиопрепарата при химиолучевом лечении. Однако достоверных различий между группами 1 и 2 выявлено не было (рис. 1).
По показателю медианы продолжительности жизни результаты в 1-й и 2-й группах оказались также предпочтительнее, чем в 3-й контрольной группе: 16,5 месяцев и 22,5 месяца, против 11 месяцев соответственно. Но, преимущество методики химиоэмболизации по отношению к СВАХТ по этому показателю было статистически недостоверно.
Рис. 1. Общая актуарная выживаемость пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи в зависимости от используемого метода лечения (по методу Каплана-Майера).
Одним из доводов в пользу системной внутривенной терапии было утверждение, что при этом осуществляется воздействие на все ткани и органы человека и снижается частота регионального и отдаленного метастазирования. Вместе с тем, японские авторы сообщали о 100% морфологически подтвержденной регрессии опухолевого поражения лимфатических узлов при суперселективной инфузии цисплатина в верхнечелюстную, подчелюстную, лицевую, язычную артерии на фоне лучевой терапии у больных раком полости рта, в то время, как при инфузии в наружную сонную артерию этот показатель составил лишь 50% [12]. А в опубликованной в 2014 г. работе при сравнении частоты метастазирования не было обнаружено никаких существенных достоверных различий в частоте развития отдаленных метастазов у пациентов, пролеченных хирургическим методом и комбинированным методом, включающим СВАХТ и облучение [13].
Таким образом, использование современной рентгеновской техники, обеспечивающей качественную визуализацию мелких сосудов, надлежащего эндоваскулярного инструментария, а также совершенствование методик локорегионарной терапии привело к возможности широкого использования в повседневной клинической практике индивидуализированного, или персонифицированного подхода к лечению пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.
Селективные внутриартериальные вмешательства - объёмно-контролируемая внутриартериальная гипоксическая химиоинфузия, как в сочетании с эмболизацией/химиоэмболизацией афферентных сосудов, питающих опухоль, так и без неё, индивидуализированные для каждого конкретного пациента - обеспечивают существенный вклад не только в повышение частоты непосредственного ответа опухоли на химиолучевое лечение, но способствуют снижению частоты локо-региональных рецидивов в течение двух лет после проведенного лечения, а также повышению общей выживаемости.
Заключение. Селективная внутриартериальная химиотерапия и химиоэмболизация опухолевых сосудов являются безопасными, эффективными и перспективными методами лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Будучи включенными в схему химиолучевого лечения, они обеспечивают приемлемую частоту локо-регионарного контроля и достоверно повышают выживаемость пациентов по сравнению со стандартной химиолучевой терапией с внутривенным путем введения химиопрепарата. При кровотечении из опухоли, или высоком риске его возникновения, эмболизация и химиоэмболизация опухолевых сосудов являются безальтернативными методами лечения. Практически значимым представляется факт преимущества локорегионарной терапии в обеспечении стабильности одно и двухлетних результатов химиолучевого лечения по сравнению с системной химиотерапией с внутривенным путём введения химиопрепарата.