В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями удельный вес больных с опухолями орофарингеальной зоны III и IV стадии от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом составляет 81,8% [1]. Несмотря на доступность визуальной диагностики, более 80% пациентов обращаются в медицинские учреждения уже с запущенными случаями заболевания [2, 3]. Возможности хирургического лечения этих больных ограничены и основным методом лечения является химиолучевая терапия. Лечение начинается с индукционнной химиотерапии, затем следует химиолучевая терапия [4]. Химиотерапия, проводимая далее одновременно с облучением, позволяет улучшить локорегиональный контроль, повысить общую и безрецидивную выживаемость [5]. Однако, показатели выживаемости пациентов с местно-распространенным нерезектабельным процессом остаются неудовлетворительными - 48,9% переживают 2 года, и только 24,5% переживают 5 лет [3]. Для улучшения результатов лечения рассматривается возможность использования внутриартериальной химиотерапии, а также химиоэмболизации опухолевых сосудов [3, 6-11].
В данной статье представлен сравнительный анализ результатов химиолучевого лечения нерезектабельного местно-распространенного рака ротоглотки с использованием индивидуализированной селективной внутриартериальной химиотерапии (СВАХТ) и стандартной химиолучевой терапией с внутривенным путем введения химиопрепарата.
Материал и методы. Проведен анализ результатов лечения 75 пациентов с впервые выявленным и нерезектабельным раком ротоглотки III и IV стадии, пролеченных в Воронежским областном клиническом онкологическом диспансере с 2012 г. по июнь 2015 г.
В I группу вошли 35 пациентов схема лечения которых включала курсы СВАХТ. У 40 пациентов II группы (группа сравнения) проводилась системная внутривенная химиотерапия (ХТ). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. У всех пациентов диагноз был гистологически верифицирован и представлен плоскоклеточным раком разной степени дифференцировки. Пациенты включались в исследование после подписания добровольного информированного согласия, утвержденного этическим комитетом.
До начала специфического лечения все пациенты были обследованы в соответствии со стандартом обследования больных злокачественными новообразованиями головы и шеи и консультированы радиологом, химиотерапевтом и хирургом.
Процедура селективной СВАХТ проводилась в рентгеноперационной.
После диагностической ангиографии выявляли доминантные артерии, кровоснабжающие опухоль. С использованием коаксиальной микрокатетерной техники осуществлялась их суперселективная катетеризация и проводилась локорегионарная терапия. Дозировка цисплатина составляла 90 мг/м2. Перед началом химиоинфузии у каждого пациента определяли индивидуальную скорость кровотока в целевом сосуде. Продолжительность введения цисплатины составляла от 35 до 50 минут, скорость инфузии равнялась скорости кровотока в перфузируемом сосуде.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
Примечание: ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group.
После цисплатина внутриартериально вводили 5-фторурацил 750 мг/м2 в течение 45-60 минут. В завершение процедуры проводили инъекцию в опухолевые сосуды концентрата цисплатины в объёме 10мл. (5мг). Подробная методика проведения селективной внутриартериальной химиоинфузии была запатентована и подробно описана [12].
При выявлении множественных источников кровоснабжения опухоли расчётную дозу химиопрепарата распределяли соответственно числу доминантных афферентных артерий и химиоинфузию проводили в каждую из этих артерий. Дополнительно после СВАХТ проводили длительную внутривенную инфузию 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2.
Всего было проведено 132 внутриартериальных вмешательства. В среднем 4 курса СВАХТ на каждого пациента. Интервал между курсами СВАХТ составлял 21 день.
Системная химиотерапия проводилась по схеме PF. Bнутривенно вводился цисплатин 100мг/м2 в первый день и 5-фторурацил по 1000 мг/м2 каждый 1, 2, 3, 4-й день курса на фоне гидратационной и антиэметической терапии.
В обеих группах лечение проводили в режиме одновременной химиолучевой терапии. У пациентов I группы проводилась 3D конформная лучевая терапия на линейном ускорителе электронов Elekta Synergy (энергия фотонов 6 МэВ). Пациенты II группы получали лучевую терапию на гамма-терапевтическом аппарате «THERATRON». Обе группы облучались в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД (разовая очаговая доза) 2 Гр, ежедневно, один раз в день, пять дней в неделю), по радикальной программе до СОД (суммарная очаговая доза) 70 Гр.
Срок наблюдения за пациентами I группы составил от 18 до 28 мес., медиана наблюдения 18 мес. Срок наблюдения за пациентами II группы (сравнения) более трех лет. Оценка состояния пациентов проводилась при контрольных осмотрах ежемесячно на протяжении 6 мес. после окончания лечения, далее с интервалом 3 мес. с использованием лабораторных методов, ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) с контрастированием.
Критериями оценки эффективности лечения служили показатели объективного клинического эффекта, медианы выживаемости, общей однолетней выживаемости, безрецидивной однолетней выживаемости.
При непосредственной оценке эффективности лечения использовались критерии RECIST 1.1 для классификации ответа опухоли.
Нежелательные явления (лучевые реакции и осложнения) классифицировались согласно критериям токсичности NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria версия 4.03, 2010 г).
Оценка показателей выживаемости проводилась с использованием критерия согласия Пирсона, методом Kaplan-Meier. Различия в показателях выживаемости считались достоверными при p<0,05. Статистическая обработка материала проводилась с применением программ Microsoft Excel и Statistica 6,0.
Результаты и обсуждение. Технический успех селективной внутриартериальной химиоинфузии у всех пациентов I группы составил 100%. Во всех случаях удалось установить катетеры суперселективно в сосуде, питающем опухоль.
Положительная динамика у всех пациентов I группы отмечалась уже через сутки. Это выражалось в снижении интенсивности болей, отказе от анальгетиков, улучшении функции глотания. Такого быстрого ответа на лечение не отмечено во II группе. Улучшение состояния через 5 дней от начала лечения отмечали 16 из 40 (40%) пациентов.
У всех пациентов в обеих группах отмечена гастроинтестинальная токсичность (ухудшение аппетита, сухость рта, тошнота, нарушение вкуса) 1-2 степени после второго и последующего курсов химиотерапии. Частота данного побочного эффекта была в 100% как в группе пациентов получавших системную химиотерапию с внутривенным путём введения цисплатина, так и в группе пациентов получавших СВАХТ (p>0,05).
Гематологические токсические реакции высоких градаций (3 степени), требующие интенсивной гемостимулирующей терапии, отмечались у 5 из 35 пациентов (14,3%) в I группе. Во II группе они возникли в 6 случаях (15%), различие статистически недостоверно (p>0,05). Ретроспективный анализ в нашем случае не позволяет утверждать, что СВАХТ более токсична, чем системная терапия с внутривенным путём введения химиопрепарата.
Местные лучевые реакции 2-3 степени в виде эпителиитов и стоматитов наблюдали у всех больных I и II группы в процессе лечения. Они резко усиливались через 10 дней после химиоинфузии, что возможно объяснить суммарным усилением побочных эффектов двух методов лечения. У всех пациентов II группы к концу лечения специфический мукозит и эпителиит имел также выраженный характер (3 степени).
Токсические реакции не служили препятствием для завершения химиолучевой терапии, а назначение противовоспалительного и антибактериального лечения, в небольших вынужденных перерывах между циклами способствовали скорейшему купированию нежелательных реакций. Таким образом, нами не получено статистически достоверных различий в частоте неблагоприятных реакций при проведении СВАХТ по предложенной нами методике по сравнению со стандартной схемой PF.
Из пациентов I группы одну пациентку с исходно неоперабельным процессом после проведения 4-х курсов СВАХТ и достижения СОД 54Гр удалось прооперировать (выполнена электрорезекция половины языка). Еще трем пациентам с остаточными опухолями была выполнена операция Крайла. У двух из них 4 степень лечебного патоморфоза опухоли была подтверждена морфологически.
Общие результаты лечения пациентов I и II группы представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака ротоглотки
Примечание: CR (complete response) - полный ответ опухоли; PR (partial response) - частичный ответ; SD (stabilization disease) - стабилизация; ORR (overall response rate) - частота общего ответа.
После завершения химиолучевой терапии во II группе трем пациентам были выполнены «спасительные» операции: одна электрорезекция половины языка и две операции Крайла.
Полная регрессия первичного очага отмечена у всех 35 пациентов (100%) 1 группы, а во 2 группе только у 27 пациентов (67,5%). Полная регрессия пораженных лимфатических узлов была достигнута у 29 пациентов (82,9%) в 1-й группе, у 18 (45%), различия статистически достоверны (p<0,01).
Таким образом, частота общего ответа отмечена у всех 35 (100%) пациентов 1 группы и только у 28 (70%) во 2 группе.
В 1 группе из 29 пациентов с полной регрессией опухоли рецидивы возникли у 4 пациентов в срок от 6 мес. Во 2 группе из 18 пациентов с полной регрессией опухоли рецидивы зарегистрированы у 7 пациентов в срок от 3 мес.
Безрецидивная однолетняя выживаемость у 29 пациентов первой группы с полной регрессией опухоли составила 89,7% (26 пациентов). Этот показатель у 18 пациентов второй группы составил 77,8% (14 пациентов). Статистический анализ результатов лечения произведен с использованием критерия согласия Пирсона. Данные статистически достоверны при вероятности ошибки < 1% (p<0,01).
Медиана наблюдения I группы составила 18 мес., общая выживаемость за этот период составила 82,9% (29 пациентов), против 57,5% (23 пациента) во II группе (p<0,01), что иллюстрирует рис. 1.
Рис. 1. Показатель кумулятивной выживаемости больных 1 и 2 группы методом Kaplan-Meier в зависимости от метода лечения.
Выводы
1. СВАХТ в схеме одновременной химиолучевой терапии значительно улучшает результаты лечения за счет большей частоты ответа как первичной опухоли, так и пораженных региональных лимфатических узлов.
2. Увеличения частоты нежелательных явлений, связанных с проведением СВАХТ также не наблюдалось.
3. Показатели одногодичной общей выживаемости существенно выше 85,7% в I группе, чем во II группе - 75% (p<0,01).