Введение. Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, патогенез которого обусловлен комплексным взаимодействием генетических, гормональных, метаболических, экзогенных и других факторов [1]. В структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место [2].
РМЖ характеризуется как опухоль, часто метастазирующая в кости [3]. Костная система, в целом, является «излюбленным» местом локализации метастазов рака любых локализаций злокачественных опухолей, при этом, они наиболее распространены при раке молочной железы [4].
По данным различных авторов, частота метастазирования РМЖ в кости составляет от 13,5 до 85% [5].
Цель исследования. Проанализировать клинико-морфологические характеристики больных РМЖ с метастазами в кости.
Материалы и методы исследования. В исследование были проанализированы данные 10255 больных РМЖ, получивших лечение в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер» с 2000 по 2012 г. и 1457 больных РМЖ, находившихся на лечении в клинике хирургических болезней с курсом детской хирургии СПбГМА им И.И. Мечникова за период с 2002-2012 г. Метастатическое поражение костей было зарегистрирован у 1591 больных РМЖ, из них 450 больных включались проспективно. Медиана времени наблюдения составила 74 (1,2-172) мес.
На момент установления диагноза РМЖ у 977 (61,4%) из 1591 проанализированных нами больных был первично-операбельный РМЖ, по поводу которого они получили лечение, соответствующее стадии и рецепторному статусу. В последующем у этих больных в различные сроки развилось прогрессирование болезни с появлением метастазов, в том числе в костях.
Возраст больных, вошедших в исследование, варьировал от 37 до 82 лет, медиана - 68 лет, причем самая высокая частота метастатического поражения костей скелета наблюдалась в возрастной группе 41-60 лет (67,3%).
Гистологическое исследование
При анализе гистологического материала определялись следующие параметры:
1) гистологический тип рака - протоковый, дольковый и особые формы;
2) степень инвазивности опухоли (инвазивный рак с преобладающим интрадуктальным компонентом, рак in situ с начальной инвазией, инвазивный с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки);
3) размер опухоли (по наибольшему диаметру);
4) характер роста опухоли (отграниченный с правильным контуром или инфильтрирующий, без четких границ);
5) интегральная оценка степени злокачественности опухоли по Elliston-Ellis (I степень злокачественности - низкая, соответствовали опухоли с суммарным числом 3-5 баллов; II степень злокачественности - промежуточная - умеренная, соответственно 6-7 баллов; III степень злокачественности - высокая - 8-9 баллов);
6) патологический митоз (количество, разновидность, преимущественный тип);
7) число метастатически пораженных лимфоузлов;
8) реакция лимфатических узлов при отсутствии метастазов (гиперплазия, гистиоцитоз синусов, липоматоз, плазматизация);
9) мультифокальность и мультицентричность опухоли.
Патоморфологическое исследование
Диагноз злокачественного заболевания был подтвержден во всех случаях гистологически и/или цитологически. У 675 больных кроме гистологического исследования было выполнено иммуногистохимическое исследование.
Биологические подтипы рака молочной железы определялись по суррогатным иммуногистохимическим параметрам, таким как: степень экспрессии эстрогеновых, прогестероновых и HER2/neu рецепторов, маркера клеточной пролиферации Ki 67 и степени злокачественности, а также степени гистологической злокачественности. Было выделено пять подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В HER2-экспрессирующий и люминальный В HER2-негативный, HER2-позитивный и базально-подобный (трижды негативный).
Подробные критерии распределения по подтипам приведены в табл.1 [6].
Таблица 1 . Клинико-патоморфологическое определение рака молочной железы в зависимости от биологического подтипа опухоли
Выявление костных метастазов
Согласно рутинной практике для выявления костных метастазов использовались клинический, изотопный и рентгенологический методы.
В табл. 2 приведены сведения о количестве больных прошедших те или иные виды диагностики костных метастазов.
Таблица 2. Сведения о количестве больных прошедших функциональную диагностику
Результаты и обсуждение
Распределение по стадиям заболевания
Стадирование заболевания осуществлялось на основании данных при первичном установлении диагноза по результатам следующих обследований: клинического осмотра, данных ультразвукового и маммографического исследования молочных желез, ультразвукового исследования органов брюшной полости, рентгенологического исследования органов грудной полости, КТ-обследований, остеосцинтиграфии, рентгенографии костей (рис.1).
Рис. 1. Распределение больных РМЖ по стадиям
Первая стадия заболевания была зарегистрирована у 209 больных (13,14%). Почти у половины больных была вторая стадия заболевания - 789 (49,59 %): IIa стадия - у 20,87% (332), IIb стадия - у 28,72% (457). Третья стадия заболевания была зарегистрирована у 415 больных (26,08%): IIIa - у 115 больных (7,23%), IIIb - у 300 больных (18,86%).
Уже на момент постановки диагноза у 178 (11,19%) больных имелись отдаленные метастазы.
Распределение по гистологическому типу первичной опухоли
Данные по распределению больных РМЖ с метастатическим поражением костей скелета в зависимости от гистологического строения первичной опухоли представлено в табл. 3. В 63,1% случаев выявлялся инфильтративный протоковый рак, инфильтративный дольковый рак - 11,2%, особые формы (слизистый, апокриновый и папиллярный) - 3,6%.
Таблица 3. Распределение больных РМЖ в зависимости от гистологического строения опухоли
Локализация отдаленных метастазов
При динамическом наблюдении больным проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, послеоперационной области и рентгеновское исследование органов грудной клетки. Как уточняющие обследования в некоторых случаях выполнялась КТ-грудной клетки и брюшной полости с контрастированием. Также всем больным назначалась остеосцинтиграфия с Tc99 для оценки состояния костей скелета. При выявлении очагов гиперфиксации радиофармпрепарата назначалось рентгенологическое исследование как уточняющая методика.
Как показал наш анализ, изолированное поражение костей скелета наблюдалось в 45% случаев, сочетанное поражение костей и мягких тканей (включая кожу) отмечалось в 21% случаев, а в сочетании с висцеральными метастазами - 44%. (табл. 4).
Таблица 4. Частота метастазирования при РМЖ
Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы, легкие и печень (табл. 5).
Таблица 5. Локализации метастазов
Как видно из табл. 4 и 5, изолированное метастатическое поражение костей наблюдалось в 716 (45%) случаях, лимфатических узлов - в 1002 (63%), легких - в 779 (49%), плевры - в 239 (15%), печени - в 747 (47%), кожи - в 286 (18%), молочной железы - в 112 (7%).
Распределение больных с метастатическим поражением костей по молекулярно-биологическим подтипам
Для оценки частоты метастазирования в кости в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли 675 больных с определенным биологическим подтипом опухоли были распределены в 2 группы: группа с метастазами только в кости и группа сочетанного поражения костей и висцеральных органов и/или мягких тканей (табл. 6).
Таблица 6. Распределение больных с метастатическим поражением костей по молекулярно-биологическим подтипам
Как видно из табл. 6 и рис. 2, среди больных с метастатическим поражением только костей скелета люминальный А подтип встречался в 62% случаев (177 больных), у 34 больных (12%) - люминальным В HER2-негативный подтип, т.е. 74% больных имели гормон-рецептор-позитивную опухоль.
Рис. 2. Распределение больных с метастатическим поражением костей по молекулярно-биологическим подтипам
При этом в группе сочетанного поражения люминальный А подтип выявлялся реже - 47% (183 больных), люминального В HER2-негативный подтип - 15% (59 больных), а гормон-рецептор-позитивные опухоли в целом были у 62%. HER2-экспрессирующие опухоли (Люминальным В - HER2-позитивный и HER2-позитивный подтипы) встречались у 40 больных (14%) в группе изолированного поражения костей и у 86 больных (22%). У 34 больных (12%) в группе изолированного поражения костей был трижды-негативный подтип, и у 62 больных (16%) в группе сочетанного поражения.
Выводы
Больные РМЖ с метастазами в кости имеют следующие клинико-морфологические характеристики:
- метастазы в кости развиваются у больных с первой стадией заболевания существенно реже (13,14% случаев), чем у больных со второй стадией (49,59%) и третьей стадией заболевания (26,08%);
- инфильтративный протоковый рак выявлялся почти в 6 раз чаще (63,1%), чем инфильтративный дольковый рак (11,2%) и особые формы (слизистый, апокриновый и папиллярный) - (3,6%);
- среди больных с метастатическим поражением только костей скелета гормон-рецептор-позитивная опухоль (люминальный А + люминальный В HER2-негативный подтип) встречалась на 12% чаще, чем в группе сочетанного поражения (74% случаев против 62%). При этом HER2-экспрессирующие опухоли (Люминальный В - HER2-позитивный и HER2-позитивный подтипы) встречались на 8% реже (14% против 22%), а трижды-негативный подтип на 4% реже (12% против 16%).