Оценка результатов комбинированного лечения больных с метастатическим раком гортани T3-4N2M0

Национальный центр онкологии, г. Баку, Республика Азербайджан

Несмотря на достижения в диагностике и лечении пациентов с раком гортани различной локализации,неизменным и достаточно высоким остается уровень их числа с распространенным регионарным метастазированием [3,6].

Под распространенным метастазированием подразумевается поражение лимфатических узлов, соответствующих индексу N2. Число таких больных при первичном обращении достигает 19,6% [7]. Наиболее значимым методом лечения данных пациентов является, чаще только хирургический, эффективность которого не является оптимальной из-за высокой частоты рецидивов в лимфатических узлах. При метастатическом раке гортани хирургическое лечение также занимает основное место, включает в себя операцию на первичном очаге и зонах регионарного метастазирования [8,10,11,12,16,22]. При наличии метастазов с индексами N2 операция на первичном очаге сводится к ларингэктомии, зачастую комбинированной [1,15,21,18].

Вмешательства на зонах регионарного лимфооттока – шейная лимфодиссекция может носить различный характер, быть модифицированной, радикальной или расширенной. Целесообразность выполнения последних дискутабельна, поскольку к стандартному объему лимфодиссекции присоединяется удаление нелимфатических структур шеи.

По стандартизированной в 1991 году классификации, в Memorial Sloan-Cattering Cancer Centre, таковыми являются наружная сонная артерия, подъязычный нерв, медиастенальные и ретрофарингеальные лимфатические узлы, участок подъязычной кости, нижней челюсти, сосцевидного отростка височной кости, мягкие ткани шеи и кожа [4,5,2,9,19,20].

Включение в объем шейной лимфодиссекции указанных структур затрудняет выполнение операции и утяжеляет прогноз. Только хирургическое лечение в данном случае является бесперспективным, необходимо проведение лучевой и лекарственной терапии. В настоящее время обсуждается вопрос о последовательности использования этих методов лечения [14].

Применение лучевой терапии на первом этапе возможно, поскольку уменьшает объем опухолевой ткани, однако это существенно затрудняет выполнение операции и ухудшает хирургические результаты, приводит к увеличению раневых осложнений, нагноению раны, повышает риск эрозивного кровотечения. Лучевое лечение в виде монотерапии не позволяет достичь полной резорбции пораженных метастазами лимфатических узлов шеи [13].

Лекарственная терапия на предоперационном этапе также перспективна, поскольку обеспечивает возможность сохранения во время операции не лимфатических структур. Однако, являясь агрессивным методом воздействия, существенно влияет на исходный соматический статус больного, что так же ухудшает ближайшие результаты лечения. Более того, некоторые пациенты после нескольких курсов полихимиотерапии (ПХТ) вообще не в состоянии перенести какое-либо хирургическое лечение [17].

В настоящее время в практику онкологов активно внедряется таргетная терапия. Включение ее в стандартные схемы ведения больных позволяет улучшить результаты лечения. Однако влияние таргетной терапии на результаты лечения больных с распространенным метастатическим поражением лимфатических узлов шеи при раке гортани после расширенных лимфодиссекций остается неясным. Наряду с хирургическим лечением используется лекарственная и лучевая терапия, как самостоятельно, так и в сочетании. Присоединение лекарственной и лучевой терапии улучшает результаты лечения больных с регионарным метастатическим поражением.

Все вышеизложенное обусловливает актуальность проблемы улучшения результатов лечения первичной и рецидивной опухоли гортани. Таким образом, актуальным остается поиск наиболее эффективных способов лечения при злокачественных опухолях гортани. Особенности характера заживления раны при операциях по поводу опухолей гортани после хирургического лечения и адъювантной таргетной лекарственной терапией требуют дальнейшего изучения.

Рис 1. Рак гортани III cтадии.

Рис 1. Рак гортани III cтадии.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных с регионарным метастазированием рака гортани N2

Задачи исследования. Оценить лейкоцитарный индекс интоксикации как прогностический критерий оценки заживления послеоперационной раны у пациентов при раке гортани с регионарными метастазами N2 на основании показателей периферической крови (общий и биохимический анализ).

Оценить заживление послеоперационных ран у больных раком гортани в группах:

а) с неоадъювантной лекарственной терапией и хирургическим лечением;

б) с хирургическим лечением и послеоперационной дистанционной гамма-терапией (ДГТ), в) с хирургическим лечением и адъювантной таргетной лекарственной терапией.

Оценить частоту рецидивов и реметастазирования после расширенных шейных лимфодиссекций на основании отдаленных онкологических результатов в исследуемых группах.

Определить целесообразность выполнения расширенных шейных лимфодиссекций у больных раком гортани с N2.

Материалы и методы исследования. В данное исследование был включен 81 пациент, которые в свою очередь были разделены на следующие группы:

I группа, 28 пациентам – проведена неоадъювантная лекарственная терапия (препаратами платины и 5-фторурацилом) и хирургическое лечение (комбинированная ларингэктомия и шейная лимфодиссекция).

II группа, 27 пациентам – выполнено хирургическое лечение (комбинированная ларингэктомия и шейная лимфодиссекция) и послеоперационная дистанционная гамма-терапия (ДГТ). III группа, 26 пациентам – проведено хирургическое лечение (комбинированная ларингэктомия и шейная лимфодиссекция) и адъювантная таргетная лекарственная терапия (препарат цетуксимаб в комбинации с препаратами платины и 5-фторурацилом).

Диаграмма 1.

Диаграмма 1.

С учетом распространенности онкологического процесса и степени вовлеченности метастазами соседних анатомических структур, применялось всем пациентам хирургическое лечение.

Хирургическое лечение было выполнено в объеме расширенной радикальной шейной лимфодиссекции в сочетании с операцией на первичном очаге. Объем операции на первичном очаге зависел от локализации и степени распространенности опухолевого процесса. Всем больным трех групп было выполнено следующие виды операции на первичном очаге: субтотальная резекция гортани,ларингэктомия и комбинированную ларингэктомию.

Для анализа результатов лечения больных раком гортани с метастазами в лимфатические узлы шеи проводились клинические, лабораторные, рентгенологические и специальные исследования (компьютерная и магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование сосудов шеи, тонкоигольная и гарпунная чрескожная биопсия лимфоузлов).

Для оценки резорбции опухолевой ткани и отсутствия рецидива после лечения у больных применялось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов шеи, компьютерная томография (КТ).

Определенное диагностическое значение имеет показатель лейкоцитарного индекса инфильтрации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф-Калифу, который рассчитывается по специальной формуле и характеризует наличие или отсутствие инфильтратов в мягких тканях, который составляет в норме 1,0 – 0,5. При гладком течении ЛИИ равен 0,6±0,09; если он превышает 1,4, то, как правило, возникают осложнения. При поверхностных инфильтратах ЛИИ равен 1,8±0,22, при глубоких – 2,6±0,26 и более, при подъеме ЛИИ выше 3,0 обычно отмечаются явления гнойно-резорбтивной лихорадки.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы Statistica for Windows v.9.0. Для статистического анализа применялся метод Х-квадрат с поправкой Ейца на непрерывность и точный критерий Фишера для малых выборок. Для концевых точек (0 и 100 %) применялся t критерий Стьюдента с поправкой на концевые точки. Вычислялся относительный риск (RR) и отношение шансов (OR) и соответствующий 95% доверительные интервалы. Для выявления зависемости эффективности лечения от исходного состояния опухолевой ткани (активный рост или дегенеративно-дистрофическое состояние) применялся корреляционный анализ Пирсена (r).

Результаты исследований и их обсуждение. Как видно из данных I группа получавшая на первом этапе лечение 2-3 курса полихимиотерапии, перед операцией имела пониженные показатели красной и белой крови.

Наблюдалась анемия средней степени тяжести, показатель гемоглобина был равен 83 г/л, также наблюдалась лейкопения – 3,1х109/л и тромбоцитопения – 121 г/л. Во II и III группе на первом этапе у которых была выполнено оперативное лечение на первичном очаге и путях регионарного лимфооттока, в общем анализе крови мы обнаружили снижение уровня гемоглобина до 111 - 117 г/л, подъем уровня лейкоцитов до 8,2 - 8,4 х109/л и тромбоцитов до 298 - 303 г/л, что связано с объемом оперативного вмешательства и кровопотерей.

После проведения второго этапа лечения у пациентов I группы, где была выполнена операция на первичном очаге и зонах регионарного метастазирования, показатели общего анализа крови оставались пониженными, хотя были несколько выше, чем после лекарственной терапии. Сохранялась анемия легкой степени, гемоглобин был равен 94 г/л, уровень лейкоцитов находился на уровне 4,3х109/л, тромбоциты в среднем были равны 159 г/л.

У пациентов II группы, где на втором этапе лечения проводилась лучевая терапия существенных изменений со стороны белой и красной крови не выявлено.

Так уровень гемоглобина был равен 119 г/л, лейкоцитов 7,4х109/л, тромбоцитов 246 г/л. Изменения в крови пациентов III группы после второго этапа лечения были схожи с таковыми у пациентов I группы после первого этапа лечения. Так же наблюдалась анемия уровень гемоглобина был равен 86 г/л, лейкоцитопения – 3,9х109/л, тромбоцитопения – 163 г/л. В I и III группах после проведения лекарственной терапии наблюдалось некоторое снижение показателей СОЭ.

При биохимическом анализе крови были обнаружены различия во всех трех группах, таблица 1.

В I группе после проведения полихимиотерапии наблюдался значительный подъем уровня печеночных трансаминаз, уровень аланинтрансаминазы (АЛТ) был равен 79 МЕ, аспартаттрансаминазы (АСТ) 39 МЕ, показатели щелочной фосфатазы достигали 125 Ед/л. Так же повышался уровень общего билирубина до 29,7 мкмоль/л, креатинина до 121 мкмоль/л, количественные показатели общего белка крови наоборот снижались до 60 г/л. Что свидетельствует о существенном влиянии лекарственной терапии на организм пациента в сторону его ослабления.

Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови у пациентов 3-х групп

Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови у пациентов 3-х групп

У пациентов II и III группы первым этапом было хирургическое лечение в сопоставимых объемах и изменения биохимических показателей крови были схожи. Так уровень АЛТ был около 25 МЕ, уровень АСТ 11-12 МЕ, щелочная фосфатаза – 59 - 62 Ед/л, креатинин в пределах 72 – 74 мкмоль/л, общий билирубин в пределах 10,4 – 15,1 мкмоль/л, общий белок 81 – 89 г/л, сахар в крови был неизменен. Данные значения не выходили за пределы нормы. У пациентов I группы, после проведения операционного лечения на втором этапе лечения показатели биохимического анализа крови несколько улучшались, так как после проведения полихимиотерапии прошло 2-3 недели. Таким образом, уровень АЛТ и АСТ несколько снижается, но остается по-прежнему высоким и был равен 67 МЕ и 31 МЕ соответственно. Так же несколько снижается уровень щелочной фосфатазы до 95 Ед/л, креатинина до 103 мкмол/л, общего билирубина до 25,2 мкмоль/л, отмечено незначительное повышение общего белка крови до 65 г/л. После проведения лучевой терапии грубых изменений биохимического анализа крови у пациентов II группы не обнаружено. Общий белок 89 г/л, общий билирубин 12,1 мкмоль/л, АЛТ 28 МЕ, АСТ 14 МЕ, щелочная фосфотаза 61 Ед/л, креатинин 76 мкмоль/л. В III группе пациентов после проведения таргетной полихимиотерапии отмечено снижение показателей общего белка крови до 69 г/л, значительное повышение печеночных ферментов АЛТ до 69 МЕ, АСТ до 32 МЕ, щелочная фосфатаза до 111 Ед/л, так же повышался уровень креатинина до 114 мкмоль/л и общего билирубина до 31,1 мкмоль/л.

Оценка и сравнительная характеристика показателей общего анализа крови у больных I и III группы. Как видно из данных таблиц по общему анализу крови в I и III группах, лейкоцитарный индекс интоксикации в I группе пациентов ЛИИ после ПХТ до операции превышает 1,8 (Р>0,05), что может свидетельствовать о риске воспалительной инфильтрации мягких тканей, которая повышает опасность возникновения гнойных осложнений после операции. Это подтверждается клинически более частыми осложнениями со стороны ран в группе с НА-ПХТ, к ним относятся отек, гиперемия, боль. Наблюдающиеся у пациентов I группы лейкопения на фоне повышения СОЭ характеризует воспалительную реакцию со стороны периферической крови, что также может прогнозировать худшее заживление послеоперационной раны.

Помимо этого, анализируя показатели общего анализа крови у больных I группы можно было отметить признаки анемии после 2 курсов НА-ПХТ. Это выражалось в наличии исходного количества эритроцитов, соответствующего нижней границе нормы и низкого содержания гемоглобина. В дальнейшем, после операции, анемизация нарастала и приобретала явные очертания.

По-видимому, причиной снижения показателей красной крови у данных пациентов следует считать кровопотерю во время операции, а также уменьшение компенсаторных возможностей организма, ослабленного перенесенным вмешательством и НА-ПХТ. В целом, проводя сопоставление динамики клинико-лабораторных показателей периферической крови у пациентов I и III групп, можно отметить их устойчивую стабильность. Если какие-либо изменения в величине критериев и прослеживаются, то они остаются статистически недостоверными (р>0,05). Исключение составляет показатель ЛИИ, который в III группе к 7-9 суткам после операции приближается к 1, свидетельствуя о неосложненном течении раневого процесса. В дополнение к этому обнадёживает изменение клинической симптоматики у больных III группы, которое подтверждает позитивный характер заживления раны у данной группы пациентов.

На основании полученных данных общего и биохимического анализа крови можно сделать вывод, что I группа пациентов подходила к оперативному лечению более ослабленной и имела высокие риски возникновения операционных осложнений, данный факт объясняется негативным влиянием полихимиотерапии проведенной на дооперационном этапе лечения. Пациенты же II и III групп перед оперативным лечением имели лучшие показатели и соответственно более высокие шансы на успех, диаграмма 2.

Заживление операционной раны у пациентов I группы составило первичным натяжением 41± 0,75%, вторичным натяжением 59± 0,45%. Следует отметить, что под вторичным заживлением мы понимаем не только нагноение раны, но и формирование серомы, олиогранулемы, краевой некроз.

Заживление послеоперационной раны у пациентов II группы первичным натяжением составило 90± 0,25%, вторичным натяжением 10± 0,85%.

Заживление послеоперационной раны у пациентов III группы первичным натяжением произошло в 90± 0,75% случаев, вторичным натяжением в 10± 0,15%.

Диаграмма 2. Консолидация краев раны у больных в зависимости от последовательности лечения. р0,05.

Диаграмма 2. Консолидация краев раны у больных в зависимости от последовательности лечения. р<0,05.

У пациентов I группы у которых после 2-3 курсов полихимиотерапии наблюдались значительные сдвиги как в общем, так и в биохимическом анализах крови, говорящие об истощении организма процент раневых осложнений был выше в 5 раз по сравнению с II и III группами. Вторично в I группе зажило 59 ран, во II и III группах 10% ран. Несмотря на то, что в III группе по данным нашего исследования оказался самый высокий процент пациентов с продолженным ростом в области лимфодиссекции процент безрецидивного течения заболевания так же оказался выше и составил 23,1± 0,6%, диаграмма 3.

Диаграмма 3. Безрецидивное течение заболевания в течение пяти лет. р0,05.

Диаграмма 3. Безрецидивное течение заболевания в течение пяти лет. р<0,05.

Основной критерий оценки – это пятилетняя выживаемость пациентов. По полученным данным пятилетняя выживаемость в III группе составила 38,5% пациентов, это на 6,4% больше чем в I группе и на 8,9% больше чем во II группе.

Критерием благоприятного прогноза заживления послеоперационной раны у больных раком гортани и гортаноглотки является лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) в интервале от 1,13±0,03 до 1,3±0,07.

Заживление послеоперационной раны первичным натяжением у больных I группы отмечалось в 41± 0,75% случаев, во II группе в 90± 0,25% случаев, в III группе у 90± 0,75% больных.

При сочетании хирургического лечения (комбинированная ларингэктомия и шейная лимфодиссекция) с неадьювантной лекарственной терапией (I группа больных) реметастазирование отмечено в 14,3± 0,59% случаев; при аналогичном хирургическом лечении и дистанционной гамма-терапией (II группа больных) реметастазирование зафиксировано в 11,1± 1,12% случаев; у больных III группы (такое же хирургическое лечение и адьювантная таргетная лекарственная терапия препаратом цетуксимаб) - в 7,7± 0,4% случаев.

Отдаленное метастазирование у больных I группы отмечено в 7,1± 0,54% случаев, у больных II группы в 11,1± 1,12% случаев, у больных III группы – не было.

У пациентов раком гортани IV стадии T3-4N2M0 целесообразно выполнять расширенные шейные лимфодиссекции, что улучшает онкологические результаты лечения.

Вывод. Таким образом, регионарное реметастазирование и отдаленное метастазирование, это одни из грозных осложнений рака гортани, и полученные результаты свидетельствуют о том что, при хирургическом лечении и адьювантной таргетной лекарственной терапии препаратом цетуксимаб, эти осложнения наблюдались изредка, что обеспечивает улучшение локорегионарного контроля, а так же повышение качества жизни, и выживаемости пациентов. Все это говорит о несомненных преимуществах именно этого комбинированного лечения.

Список использованных источников:

  1. Амиралиев Н.М. Сравнительная оценка эффективности лучевого, химиолучевого и хирургического методов лечения больных раком гортани T2N0M0. // Журн. вушних, носових i горлових хвороб. – 2002. - №1. - C. 39-44.
  2. Клочихин А.Л., Виноградов В.В. Проблемы лечения метастатического рака гортани // Российская оториноларингология. – 2008. – № 2. – С. 43-47.
  3. Решетов И.В., Чиссов В.И. Пластическая и реконструктивная микрохирургия в онкологии. М., 2001. – 200 с.
  4. Решетов И.В., Трофимов Е.И., Кравцов С.А. и др. Хирургические аспекты лечения больных первичным раком гортаноглотки // Российский онкологический журнал. – 2004. – № 2. – С. 12-18.
  5. Решетов И.В., Чиссов В.И., Васильев А.В., Терских В.В., Батухтина Е.В., О.С. Роговая. Новые подходы к органосохраняющему хирургическому лечению рака гортани // российский онкологический конгресс, Москва 22-24 ноября, 2004.
  6. Решетов И.В., Чиссов В.И., Трофимов Е.И. Рак гортаноглотки. М.: Медицина, 2005. – 300 с.
  7. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. – 480с.
  8. Синюкова Г.Т., Шолохов В.Н., Аллахвердиева Г.Ф. и др. Возможности комплексной ультразвуковой томографии в диагностике метастазов в шейные лимфатические узлы // X Рос. онкологич. конгресс (г. Москва, 21 - 23 нояб. 2006 г.) : матер. конгр. – М., 2006. – С. 82-84.
  9. Трофимов Е. И., Решетов И. В., Клочихин А. Л. Эволюция шейной лимфодиссекции в хирургии головы и шеи / // III Всерос. науч.-практ. конф. и выставочная экспозиция "Высокие медицинские технологии" (27 - 28 окт. 2009 г., г. Москва) : тез. докл. - М., 2009. - С. 142.
  10. Фомина Н. Ю. и др. Ультразвуковая диагностика лимфогенного метастазирования рака гортани, гортаноглотки, органов полости рта и щитовидной железы // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2007. – № 3 – С. 120.
  11. Чердынцева Е.А. Радионуклидные методы диагностики регионарных метастазов злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки// Сибирский онкологический журнал. –2010- Приложение №1- С.109 - 110.
  12. Юдин А.Л. Значение рентгеновской компьютерной томографии в выявлении метастатического поражения региональных лимфатических узлов у больных с первично установленным диагнозом: рак гортани и гортаноглотки // Вестник оториноларингологии. –2010 - № 6 - С. 57-60.
  13. Adelstein DJ, Saxton JP, Lavertu P, et al. A phase III randomized trial comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy with radiotherapy alone in resectable stage III and IV squamous cell head and neck cancer: preliminary results // Head Neck.-1997- 19 (7). – Р. 567-75.
  14. Bar-Ad V1, Palmer J2, Yang H3, et al. Current management of locally advanced head and neck cancer: the combination of chemotherapy with locoregional treatments // Semin Oncol.- 2014 -Dec;41(6). – Р.798-806.
  15. Birchall MA, Stafford ND, Walsh-Waring GP. Malignant neck lumps: a measured approach. Ann R Coll Surg Engl 1991; 73(2): 91-5.
  16. Civantos F.J., Zitsch R.P., Schuller D.E., et al. Sentinel lymph node biopsy accurately stages the regional lymph nodes for T1-T2 oral squamous cell carcinomas: results of a prospective multi-institutional trial // J. Clin. Oncol. – 2010. – Mar 10;28(8). – Р.1395-1400.
  17. Genden EM., Ferlito A., Rinaldo A. et al. Recent changes in the treatment of patients with advanced laryngeal cancer // Head Neck.-2008-Jan; 30(1). – Р. 103-110
  18. Razfar A., Heron D.E., et al. Positron emission tomography-computed tomography adds to the management of salivary gland malignancies// Laryngoscope. – 2010. – № 120(4). – Р. 734-738.
  19. Robbins K.T. Classification of neck dissection: current concept and future considerations // Otolarygol Clin North Am. – 2002. – N31. – P. 639-655.
  20. Robbins K.T., Clayman G., Levine P.A., et al. Neck dissection classification update: revisions proposed by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. – 2002. – N128. – P. 751-758.
  21. Rossier JF, Gregoire V, Counoy H, Octave-Prignot M, Rombaut P, Scalliet P. Comparison of external radiotherapy, laser microsurgery and partial laryngectomy for the treatment of T1N0M0 glottic carcinoma: a retrospective evaluation. Radiotherapy & Oncology 1998; 48: 175-83.
  22. Yousem DM, Som PM, Hackney DB et al. Central nodal necrosis and extra-capsular neoplastic spread in cervical lymph nodes: MR imaging versus CT. Radiology 1992; 182: 753-9.