Введение. Бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР) по своей распространенности занимают одно из ведущих мест в структуре детской патологии. В последние годы у детей прослеживается отчетливая тенденция дальнейшего роста частоты этих заболеваний, что вызывает серьезные опасения со стороны медицинских работников. Это связано с тем, что бронхиальная астма и аллергический ринит существенно влияя на качество жизни больного ребенка, ограничивают его физические, психические и социальные возможности [1,2]. Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и в разных странах, выявляют высокую частоту встречаемости АР и БА у одних и тех же пациентов. По данным исследователей клиники института иммунологии у 87% больных отмечается сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита, у 64% больных ринит предшествовал астме [3]. По данным других исследователей, АР предшествует астме или развивается одновременно у 59-85% пациентов с АР и БА всех возрастных групп. По данным сотрудников Научного центра здоровья детей, АР выявлен у 39% пациентов в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих БА, причем у 80% АР предшествовал БА [4,5]. Таким образом, АР нужно рассматривать как фактор риска развития одного из самых тяжелых аллергических заболеваний — БА.
Общность механизмов воспаления и общий генетический фон дают основание некоторым авторам рассматривать бронхиальную астму и аллергический ринит как единую болезнь (one way, one disease, allergic rhinobronchitis) [2,5,6]. Этому способствуют анатомо-физиологические сходства респираторного тракта. Так, слизистая оболочка носа имеет определенные структурные сходства со слизистой оболочкой трахеобронхиального дерева, наиболее яркой общностью является дыхательный эпителий с его базальной мембраной и прилегающим подслизистым слоем. У слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей одинаковая восприимчивость к вдыхаемым аллергенам. Еще важнее существование ряда общих функциональных особенностей. Таким образом, изучение патологических процессов в носу может в определенной степени дать представление о тех патофизиологических изменениях, которые происходят в нижних дыхательных путях [5-7].
Целью настоящего исследования было изучение аллергического воспаления нижних дыхательных путей у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 58 детей в возрасте от 4 до 15 лет с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР) средней степени тяжести в периоде обострения и интермиттирующим, легким персистирующим течением бронхиальной астмы в стадии ремиссии. Дети были разделены на три группы: I группа — 24 ребенка с ПАР и БА, II группа — 18 детей с ПАР, III группа — 16 детей с БА. Критериями исключение из исследования являлись: период обострения БА, острые инфекции верхних дыхательных путей, гельминтозы.
Верификацию диагноза аллергического ринита и бронхиальной астмы и изучение клинических особенностей у больных проводили с использованием диагностических критериев и современной классификации заболеваний согласно положениям Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012) [16] и «Аллергический ринит и его влияние на астму», 2012 (ARIA) [17]. Сбор жалоб, выяснение данных анамнеза проводили в процессе личной беседы с больным ребенком и его родителями, а также путем анализа историй болезни.
Всем детям проведено общеклиническое и лабораторное обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, кал на глистную и паразитарную инвазию, исследование риноцитограмм. Среди специальных методов исследования использовались аллергологические и иммунологические (определение общего и аллергенспецифических IgE в сыворотки крови, проведение скарификационных кожных проб), а также функциональные исследования (спирометрия, исследование индуцированной мокроты). Риноцитологическое исследование слизистой оболочки полости носа проводилось методом мазков-отпечатков со средней носовой раковины с последующим подсчетом эпителиальных клеток, форменных элементов крови из расчета на 100 клеток [8].
Индуцированную мокроту получали в соответствии с общепринятой методикой проведения данной процедуры у больных БА [9]. В течение 6ч перед исследованием дети не получали бронхолитические препараты. В целях безопасности перед проведением исследования оценивали функцию внешнего дыхания с помощью пикфлоуметрии с измерением пиковой скорости выдоха (ПСВ), а также проводили предварительную премедикацию агонистом β2 – адренорецепторов короткого действия. Мы использовали раствор беродуала для ингаляций через небулайзер в возрастной дозировке. Через 15-20 мин после премидикации проводилась ингаляция с 2 мл 5% гипертонического раствора натрия хлорида с помощью ультразвукового небулайзера с мощностью распыления от 0,25 мл/мин, средним размером распыляемых частиц менее 5 мкм. Суммарная продолжительность ингаляции не превышала 30 минут. Тест прекращали, когда значение ПСВ снижалось на 20% от исходного и/ или при появлении респираторного синдрома: появления у ребенка продуктивного кашля или жалоб на одышку, чувства нехватки воздуха, дискомфорта в грудной клетке, головокружения. Материал собирался с помощью электроотсоса Элема в стерильные контейнеры после предварительного полоскания рта. Полученный материал гомогенизировали с помощью дитиотреитола (ДТТ), который является муколитическим средством, разрушающим дисульфидные связи в белках слизи [10]. Образцы обрабатывали 0,1% раствором муколитика в соотношении 1 мг материала на 4 мл ДТТ. Полученную смесь взбалтывали в течение 15 мин на водяной бане при комнатной температуре для отделения слизи. Далее добавили 4 объема фосфатно-солевого буфера, и встряхивание продолжали в течение 5 мин. Затем смесь фильтровали, оставшуюся клеточную суспензию центрифугировали при 800 об/мин в течение 10 мин, приготовляли мазки для изучения клеточного состава мокроты, подсчет клеток осуществляли «вручную» под микроскопом.
Статистическую обработку и анализ данных проводили при помощи пакета прикладных программ «STATISTICA, версия 6,1» (Statsoft, USA). Количественные признаки характеризовали с помощью медианы и квартилей (Me [Q1;Q2]). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами (в процентах). Сравнение групп по количественному признаку проводили, используя непараметрический критерий Манна-Уитни (U-тест). Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью критерия Χ2 с поправкой Йетса и Z-критерия. Различия считались статистически значимыми при p< 0,05.
Результаты и их обсуждение. Анализ клинико-анамнестических данных показал, что у большинства наблюдаемых нами детей отмечена наследственная отягощенность по атопическим заболеваниям: в I и во II группах — в 15 случаях (62,5% и 83,3% соответственно), в III группе — в 11 случаях (68,8%). Причем во всех группах преобладала отягощенная наследственность по материнской линии: 53,3% , 60% и 54,5% соответственно. Полученные нами в ходе исследования результаты согласуются с данными других исследований, которые показали тенденцию преобладания риска развития аллергических заболеваний у детей при наличии проявления аллергических заболеваний у родственников женского пола [11].
Атопический дерматит (АД) в анамнезе был зарегистрирован в каждой группе детей: I – 62,5%, II - 22,2%, III-31,3%. Таким образом, в группе детей с сочетанной патологией проявления атопического дерматита выявлялись в 3 раза чаще, чем во II группе и в 2 раза, чем в III группе. У значительной части детей, страдающих АД, развивается бронхиальная астма, поллиноз и/или аллергический ринит[1,3]. Этот феномен трактуется как « атопический марш» и характеризуется последовательной сменой «шокового» органа (кожа, слизистые оболочки полости носа, бронхов) в течение первых двух десятилетий жизни, что в значительной мере связано с изменением спектра сенсибилизации.
Аллергический коньюнктивит был выявлен только у детей I и II групп: 8,3% и 16,6% соответственно. Согласно другим проведенным исследованиям большинство пациентов с АР страдают одновременно от глазных и назальных симптомов, что связано с наличием прежде всего назоокулярного рефлекса и ухудшением лакримо-назального оттока [12,13].
Начало проявлений болезни у детей I группы было в возрасте 3лет [1;12], II группы 5 лет [2;10], а в III группе — в 2 года [1;5]. Стаж болезни в I группе составил 5,5 лет[2;11] , во II групп -3,6 лет[1;6] , в III -4,1лет[3;7]. Причем стаж болезни у детей I группы был достоверно больше (р<0,05), чем в других группах. Промежуток времени между появлением первых симптомов болезни и началом курса адекватно подобранной терапии составил: I группа- 3,8±2, II группа — 1,3±0,9, III группа — 1,2±0,9 лет. Интервал времени между началом болезни и началом лечения у детей I группы был достоверно больше (р<0,05), чем во II и III группах. Так же было выявлено, что у каждого 2 ребенка из I группы первоначально была диагностирована бронхиальная астма. Хотя в ходе изучения анамнеза заболевания было выяснено, что у каждого 3 ребенка из 5 первыми аллергическими проявлениями со стороны органов дыхания было воспаления носовой полости, а уже в дальнейшем поражение нижних дыхательных путей. Таким образом, не смотря на наличие современных методов диагностики, на сегодняшний день сохраняется проблема гиподиагностики аллергического ринита у детей. Тем самым у большинства обследованных нами больных первичная постановка диагноза аллергического ринита уже была ассоциирована с наличием у данного пациента бронхиальной астмой.
Проведенное аллергологическое обследование показало следующие результаты: во всех группах преобладала поливалентная сенсибилизация (бытовая, пыльцевая, пищевая, эпидермальная). Однако чаще всего во всех трех группах выявлялась бытовая сенсибилизация: в I группе – 58,3%, во II – 61,1%, в III группе - 87,5%. Полученные нами данные сопоставимы с другими исследованиями, проведенными в этой области [14,15].
Основным иммунологическим маркером сенсибилизации является повышение общего уровня IgE в сыворотке крови в результате антигенной стимуляции через дыхательные пути. При определении сывороточного IgE выявлено повышение его содержания у всех детей: в I группе - 416,9 ± 252,9 МЕ/мл, во II группе - 259,5±180,3 МЕ/мл, в III группе - 197,9± 98,63 МЕ/мл. Содержание общего IgE у детей I группы было достоверно выше (р<0,05), чем во II и III группах.
Анализ риноцитограмм показал, что количество нейтрофилов у детей I группы было 46 [23;79], количество эозинофилов 9 [1;24] на 100 клеток, во II группе нейтрофилов 50 [18;89], количество эозинофилов было 7 [1;37] на 100 клеток. Цитологическое исследование назального секрета III группы показало наличие эозинофилов 2 [1;3] и нейтрофилов 53 [6;64].
Как известно, эозинофилы - эффекторные клетки, принимающие активное участие в поддержании аллергического воспаления, так же эти клетки являются маркерами аллергического воспаления.
Исследование индуцированной мокроты в I группе показало следующие результаты: наличие эозинофилов отмечалось в 17 случаях (70,8%). Среднее количество нейтрофилов составило 47 [27;73], эозинофилов 9 [1;19]. В остальных 7 случаях преобладало нейтрофильно-лимфоцитарное (n=4) воспаление, где количество нейтрофилов составило 47±13, количество лимфоцитов 15±13; либо нейтрофильно-макрофагальное воспаление (n=3), где количество нейтрофилов составило 44±27, макрофагов 15±11.
Во II группе наличие эозинофилов в ИМ отмечалось у 55,6% детей (n=10). Цитологическое исследование мокроты показало, что количество нейтрофилов у детей данной группы 43 [22;67], эозинофилов 5 [1;10]. В остальных 8 случаях преобладало нейтрофильно-лимфоцитарное воспаление, где количество нейтрофилов составило 57±7, количество лимфоцитов 22±12. При содержании эозинофилов в ИМ 3% и более, аллергическое воспаление считается интенсивным [9]. В ходе проведенного исследования нами была выявлена эозинофилия мокроты у большинства детей с изолированным персистирующим ринитом (55,6%), причем среднее количество эозинофилов составило 5%. Таким образом, показатели содержания данного биологического маркера у детей II группы можно рассматривать как прогностически неблагоприятный фактор риска развития в дальнейшем у них бронхиальной астмы.
В III группе цитологическое исследование мокроты показало следующие результаты: наличие эозинофилии отмечалось в 87,5% случаев (n=14). Среднее количество эозинофилов составило 3 [1;8], нейтрофилов 51 [20;73]. В остальных 12,5% случаев преобладало нейтрофильно-макрофагальное воспаление. Наличие эозинофилии индуцированной мокроты у большинства детей (87,5%) с бронхиальной астмой в периоде клинической ремиссии может свидетельствовать о наличии минимального персистирующего воспаления, постоянно протекающего у детей с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов.
Анализ корреляционных связей между наличием эозинофилов в ИМ и риноцитограмме показал отрицательные корреляции во всех группах (r=-0,16, r=-0,15, r=-0,19). Таким образом, клеточный состав секретов носа и бронхов зависит от клинических проявлений поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта.
Анализ корреляционных связей между наличием эозинофилов в ИМ и изучаемыми количественными признаками показал: отсутствие корреляции между уровнем сывороточного IgE и содержанием эозинофилов в ИМ во всех трех группах соответственно (r=-0,23, r=-0,05, r=-0,16), наличие средней положительной связи между стажем заболевания и уровнем эозинофилов в ИМ в III группе (r=0,68), средней положительной связи между стажем болезни и уровнем эозинофилов в риноцитограмме во II группе (r=0,35). Наличие низких значений сывороточного IgE не может свидетельствовать в пользу отсутствия аллергического воспаления респираторного тракта.
Таким образом, включение в обследование прогностическую оценку атопического анамнеза, исследование риноцитограмм, индуцированной мокроты на наличие эозинофилии, определение уровня общего IgE, проведение кожных проб с причинно-значимыми аллергенами позволят выделить группу детей высокого риска по развитию БА и атопических заболеваний.
Ранняя диагностика и адекватный подбор противовоспалительный терапии с учетом постоянно протекающего аллергического воспаления даже в периоде клинической ремиссии поможет предотвратить утяжеление текущего процесса, вовлечение в воспалительный процесс все новых органов и тканей.