Актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается около 100 млн. больных бронхиальной астмой (БА), причем основной контингент заболевших составляют лица трудоспособного возраста [2,3]. Распространенность БА в России среди детей составляет от 5,6 до 12,1%, а среди взрослых – 5,6–7,3% [2,3]. Рост распространенности данного заболевания неуклонно увеличивается [2,3,4,8,10]. В развитых странах на БА затрачивается от 1 до 2% всего бюджета здравоохранения [8,10,11]. Традиционная тактика ведения больных БА не приводит к существенному сокращению частоты обострений, увеличения продолжительности жизни больных, что может быть связано с большой распространенностью курения среди пациентов. Существует необходимость оптимизации схем амбулаторного лечения БА, что позволит повысить клиническую эффективность лечения этого заболевания, снизить расходы на терапию астмы и уменьшить трудопотери [2,3,4,6,8,10,11].
Целью исследования является разработка способа прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой для повышения эффективности профилактических мероприятий у этого контингента больных.
Материалы и методы исследования. Было обследовано 120 пациентов (64 мужчины (53,3%) и 56 женщин (46,7%)), в возрасте 27,0 (21,5;34,0) лет, находившихся на лечении в пульмонологическом отделении бюджетного учреждения здравоохранения Воронежской области «Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1» с ноября 2007 по май 2009 г. с клиникой смешанной БА средней тяжести. У всех больных было получено информированное письменное согласие на участие. Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включавшее физикальный осмотр, сбор анамнеза, исследование основных лабораторных показателей крови, мочи и мокроты, запись электрокардиограммы, рентгенографию органов грудной клетки, пикфлоуметрию, спирометрию с пробой с бронхолитиком («Беротеком», Boeringer ingelheim, Австрия), а также иммунологических методов (определение уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина 4 (ИЛ-4), интерлейкина 8 (ИЛ-8)) [9]. Обследование проводилось с целью уточнения диагноза БА, а также для исключения синдромно сходных с БА заболеваний. Диагноз БА устанавливался согласно рекомендациям, изложенным в GINA, 2008 [10]. Спирометрию осуществляли с использованием спироанализатора «Диамант» («Алекс Медика», Россия). Проводили измерение следующих показателей функции внешнего дыхания (ФВД): жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), отношения ОФВ1 / ФЖЕЛ, пиковой объемной скорости выдоха (ПОСвыд), максимальной объёмной скорости при выдохе 25-75 % ЖЕЛ (МОС25-75), прироста ОФВ1 после ингаляции β2-агониста «Беротека». За должные принимали величины, рекомендованные Клементом Р.Ф. [10]. Пиковую скорость выдоха (ПСВ) определяли при помощи пикфлоуметра (фирма "Аэромед", Россия). Исследование цитокинового профиля в периферической крови пациентов проводили методом иммуноферментного анализа с тест системами закрытого акционерного общества (ЗАО) «Вектор-Бест» (Новосибирск). По данным анамнеза у курящих пациентов, страдающих БА, вычисляли индекс курящего человека (ИКЧ), выражаемый числом пачка-лет, который вычисляли по следующей формуле [10,11]: ИКЧ = (число сигарет, выкуриваемых в сутки)*(количество лет курения)/20. В дальнейшем исследовании приняли участие 88 курящих больных БА (основная группа) и 32 некурящих больных БА в качестве контрольной группы.
Для изучения влияния курения на течение БА у лиц молодого возраста и их качество жизни в течение 2-х лет (через 2 недели от начала исследования, затем через 6, 12, 18 и 24 месяца наблюдения) проводилось сравнение следующих параметров основной и контрольной групп:
а) клинических симптомов – числа дневных, ночных симптомов астмы, потребности в бронхолитиках короткого действия по данным дневников самоконтроля, уровня контроля БА по данным Asthma Control Test (АСТ) [1,5], выраженности одышки по Borg [1], кашля по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [1], количества обострений и длительности обострений БА за год;
б) данных инструментальных методов исследования – спирометрии (с оценкой динамики ФЖЕЛ, ОФВ1, отношения ОФВ1/ФЖЕЛ в процессе лечения) и пикфлоуметрии (с оценкой значений и вариабельности ПСВ), цитокинового профиля;
в) показателей КЖ по данным опросника «SF-36v2TM Health Status Survey» [6].
Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием непараметрических методов. Для численных параметров в пределах исследуемых групп рассчитывали медиану, 25 и 75 процентили. Для определения различий между исследуемыми группами использовали критерий Kruskal-Wallis. При сравнении двух повторных измерений использовали критерий Wilcoxon. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Spearman. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Для статистической обработки результатов исследования был использован пакет прикладных программ STATISTICA 7.0 фирмы StatSoft Inc. для персонального компьютера в системе Windows [7].
Результаты собственного исследования. На основании данных, полученных в результате проведенного исследования, предложен новый способ прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой.
Прогностическая модель коэффициента риска (Криска) прогрессирования бронхиальной обструкции имеет вид:
Криска=-15,667+0,422*Х1-1,3211*Х2-0,5448*Х3+0,0621*Х4+0,4793*Х5-0,24*Х6+5,3993*Х7+
+0,3212*Х8+6,3647*Х9-0,0488*Х10+0,0401*Х11-0,401*Х12-0,4165*Х13+1,2*Х14+0,303*Х15,
где Х1 – степень тяжести бронхиальной астмы (легкая, средней тяжести, тяжелая) определяется в соответствии с рекомендациями GINA, 2008, переменная Х1 при легкой астме принимается за 1, при среднетяжелой - за 2, при тяжелой за 3; X2 – пол (переменная Х2 для лиц мужского пола принимается за 1, для лиц женского пола за 0); X3 – возраст, количество лет; X4 – длительность заболевания, количество лет; X5 – объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должной величины (ОФВ1); X6 – индекс Тиффно в процентах от должной величины; X7 – степень выраженности одышки по шкале Воrg в баллах; X8 – результат теста по контролю над астмой в баллах (Аsthma Control Test); X9 – наличие курения (есть-1; нет-0); X10 – индекс курящего человека, пачка-лет; X11 – уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, в пикограммах/мл; X12 – уровень интерлейкина-8 в сыворотке крови, в пикограммах/мл; X13 – уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови, в пикограммах/мл; X14 – количество обострений бронхиальной астмы в год, количество раз; X15 – количество дней обострений бронхиальной астмы в год, количество дней. Данная формула была получена путем построения уравнений множественной регрессии путем многошагового анализа. Опытным путем определили пороговые значения коэффициента риска прогрессирования бронхиальной обструкции для каждой из групп пациентов. При значениикоэффициента риска (Криска) до 0,5 диагностируют низкий, от 0,5 до 3,4 - средний, от 3,4 и выше – высокий риск прогрессирования бронхиальной обструкции.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Степень тяжести бронхиальной астмы (легкая, средней тяжести, тяжелая) определяется в соответствии с рекомендациями GINA, 2008 [10]. Переменная Х1 при легкой астме принимается за 1, при среднетяжелой – за 2, при тяжелой за 3.
Учитывается пол пациента (переменная Х2 для лиц мужского пола принимается за 1, для лиц женского пола за 0) и возраст (количество лет). Из анамнеза выясняют длительность заболевания бронхиальной астмой (количество лет).
Функциональное исследование внешнего дыхания выполняли методом спирометрии (установка "Диамант РКС", Россия). Регистрировали ОФВ1, ФЖЕЛ, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ.
Субъективный уровень одышки оценивается пациентами самостоятельно по интегральной шкале Borg в баллах [1]. Данная шкала включает в себя словесные описания ощущений одышки, которые расположены на неравных расстояниях друг от друга и соответствуют определенному числу баллов от 0 до 10.
Уровень контроля БА измеряют с использованием валидной анкеты Asthma Control Test (АСТ) [1,5], содержащей 5 вопросов с вариантами ответов. Оценка ответов на каждый вопрос производят в баллах по 5-ти балльной шкале. Результат оценивается как общая сумма баллов от 5 до 25, полученная путем сложения результатов ответов на каждый вопрос. Чем больше сумма баллов, тем лучше контролируется астма.
При опросе пациентов выясняют наличие факта курения в анамнезе, отсутствие которого оценивают как 0 баллов, наличие в анамнезе – 1 балл.
Индекс курящего человека (ИКЧ), определяют по формуле [10,11]: ИКЧ (пачка-лет) = (число сигарет, выкуриваемых в сутки)*(количество лет курения)/20. Уровень общего ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-α в сыворотке крови определяют методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, измеряют в пикограммах/мл (пг/мл). Количество обострений бронхиальной астмы в год (количество раз), а также количество дней обострения бронхиальной астмы в год (количество дней) выясняют из анамнеза за предыдущий календарный год. На основе измеренных величин вычисляется коэффициент риска (Криска) прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой. Опытным путем определили пороговые значения коэффициента риска прогрессирования бронхиальной обструкции, для каждой из групп пациентов. Если коэффициент Криска составляет менее 0,5, то прогнозируется низкий риск прогрессирования бронхиальной обструкции, от 0,5 до 3,4 – средний риск, более 3,4 – высокий риск прогрессирования бронхиальной обструкции. У курящих больных БА (основная группа, n=88) Криска составил 3,44 (1,72; 4,53), у некурящих (контрольная группа, n=32) – 2,12 (0,67; 2,84). Значение Криска курящих пациентов было статистически значимо выше в 1,62 раза, чем у некурящих (р=0,025). Эффективность предлагаемого способа была проверена на непересекающейся с обучающей контрольной выборке обследуемых в составе 48 человек в возрасте 18-45 лет, в которую вошли 14 здоровых людей, 10 больных бронхиальной астмой легкого течения, 19 больных бронхиальной астмой средней тяжести, 5 больных бронхиальной астмой тяжелого течения (пациенты в подгруппах были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания).
Ниже приводятся примеры использования заявленного способа.
1. Женщина В., 22-х лет, страдает легкой бронхиальной астмой в течение 1-го года, ОФВ1=81,08% от должного, индекс Тиффно=97,03% от должного, одышка по Borg=0 баллов, результаты АСТ=21 балл, не курит в настоящее время и никогда не курила, ИЛ-4 – 0,98 пг/мл, ИЛ-8 – 1,17 пг/мл, ФНО-α – 2,56 пг/мл, за предыдущий год имела 1 обострение бронхиальной астмы, которое длилось 14 дней.
Коэффициент Криска=-1,3408
Заключение: так как коэффициент Криска меньше 0,5, делаем вывод, что у обследуемой низкий риск прогрессирования бронхиальной обструкции, что подтвердилось через 1 год наблюдения: не было зарегистрировано снижение показателей ОФВ1, индекса Тиффно у данной больной.
2. Женщина К., 35 лет, страдает бронхиальной астмой средней тяжести в течение 12 лет, ОФВ1=76,39% от должного, индекс Тиффно=98,9% от должного, одышка по Borg=2 балла, результаты АСТ=16 баллов, курит, ИКЧ=2,5 пачка-лет, ИЛ-4 – 2,78 пг/мл, ИЛ-8 – 3,65 пг/мл, ФНО-α – 11,29 пг/мл, за предыдущий год имела 1 обострение бронхиальной астмы, которое длилось 20 дней.
Коэффициент Криска=1,4878
Заключение: так как коэффициент Криска находится в диапазоне от 0,5 до 3,4, делаем вывод, что у обследуемого средний риск прогрессирования бронхиальной обструкции, что подтвердилось через 1 год наблюдения: было зарегистрировано снижение показателей ОФВ1 на 3%, индекса Тиффно на 2,5% у данного больного.
3. Мужчина А., 27 лет страдает бронхиальной астмой средней тяжести в течение 12 лет, ОФВ1=57,64% от должного, индекс Тиффно=80,86% от должного, одышка по Borg=3 балла, результаты АСТ=7 баллов, курит, ИКЧ=7 пачка-лет, ИЛ-4 – 7,05 пг/мл, ИЛ-8 – 13,3 пг/мл, ФНО-α – 26,4 пг/мл, за предыдущий год имел 4 обострения бронхиальной астмы, которые длились 60 дней.
Коэффициент Криска=9,5032
Заключение: так как коэффициент Криска больше 3,4 делаем вывод, что у обследуемого высокий риск прогрессирования бронхиальной обструкции, что подтвердилось через 1 год наблюдения: было зарегистрировано снижение показателей ОФВ1 на 12%, индекса Тиффно на 10% у данного больного.
По результатам данного исследования получен патент на изобретение РФ №2427321. МПК А 61 В 10/00 (2006.01). Способ прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой. Авторы: Семенкова Галина Григорьевна (RU), Семынина Наталья Михайловна (RU). Заявитель и патентообладатель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Заявка № 2010110915/14; заявл. 22.03.2010, опубл. 27.08.2011, Бюл. № 24.
Данное изобретение позволяет повысить эффективность прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у пациентов, страдающих бронхиальной астмой за счет комплексной оценки объективных данных (показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ), уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-α)), а также влияния факторов риска (курения), характера течения заболевания (уровня контроля над астмой (Аsthma Control Test), количества и длительности обострений в год) с целью раннего начала проведения профилактических мероприятий.
Выводы
1. Определение Криска позволяет спрогнозировать риск прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой, что может быть использовано для своевременной коррекции проводимой терапии бронхиальной астмы с целью профилактики формирования тяжелой необратимой бронхиальной обструкции и инвалидизации пациентов.
2. Курение утяжеляет течение бронхиальной астмы у пациентов молодого возраста.
3. Риск прогрессирования бронхиальной обструкции в 1,62 раза выше у курящих больных бронхиальной астмой по сравнению с некурящими.
4. В ведении курящих пациентов молодого возраста, страдающих бронхиальной астмой, большое значение имеет лечение никотиновой зависимости.