Введение. По современным представлениям хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - это хроническое воспалительное заболевание с бронхопульмональными и экстрапульмональными эффектами. Хроническое системное воспаление является основой патогенеза большинства указанных проявлений [1, 2]. Возраст больных в период манифестации ХОБЛ, хроническое течение заболевания с кумуляцией длительно действующих факторов риска, длительный - базисный - прием лекарственных средств, создает основания для коморбидности ХОБЛ с другими заболеваниями, которые могут значительно ухудшать его клинические проявления и прогноз [3, 4].
Частым спутником ХОБЛ у лиц старше 40 лет является остеоартроз (ОА) [5].
Одним из следствий системного воспаления при ХОБЛ у пациентов является развитие остеопороза и деструктивных изменений в костно-суставной ткани, что служит основой для ОА [6].
Метаболические расстройства при ХОБЛ [7] и при ОА [8] всегда предшествуют морфологическим изменениям в легких и суставной ткани. Среди биохимических нарушений важное место принадлежит изменениям продукции оксида азота (NO). Продукция NO эндотелием регулируется эндотелиальной NO-синтазой, в дыхательных путях - индуцибельной NO-синтазой. В физиологических условиях в организме NO присущи противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Он участвует в обеспечении синхронного движения ресничек цилиндрического эпителия дыхательных путей, регулирует тонус гладких мышц внутренних органов, болевую рецепцию и систему иммунитета, агрегацию форменных элементов крови, проницаемость сосудистой стенки [9]. Резкое увеличение секреции NO при воспалении сопровождается его инвертированным действием - он приобретает свойства цитотоксической молекулы за счет реакции с супероксидными радикалами с образованием пероксинитрита. Пероксинитрит вызывает повреждения (фрагментацию) белков и липидов клеточных мембран, осуществляет перекисную модификацию липопротеинов крови, повышает агрегацию тромбоцитов. Нитриты, нитраты, нитрозотиолы, нитротирозин и тому подобные способны к стимуляции дальнейшего образования прооксидантов: простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, которые поддерживают активность эндобронхита у больных, а также местные и системные проявления окислительного стресса в организме больных [10]. Все это неблагоприятно влияет на течение ХОБЛ [11] и ОА [12]. Однако, особенности состояния метаболизма NO при ассоциации ХОБЛ с ОА требуют уточнения для подбора эффективного лечебного воздействия на оба компонента коморбидности.
Целью работы было определить содержание метаболитов оксида азота (NOx) у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ОА в сыворотке крови и конденсате влаги выдохнутого воздуха.
Материал и методы исследования. Обследованы 131 больных с обострением ХОБЛ в среднем возрасте (54,4±3,1) лет. Продолжительность заболевания ХОБЛ составляла (9,6±1,1) года. Среди больных мужчин было 111 (84,7%), женщин - 20 (15,3%). Все больные были курильщиками, стаж курения составлял (22,4±2,9) пачкa-лет. Среди обследованных больных с инфекционным обострением ХОБЛ (клиническая группа В - GOLD II), коморбидной с ОА, было 67 человек - основная группа, с ХОБЛ без коморбидности с ОА в фазе нестойкой ремиссии - 64 (І группа сравнения). Для изучения влияния коморбидности с ОА на состояние показателей метаболизма оксида азота у больных с ХОБЛ были обследованы 36 пациентов с ОА в фазе нестойкой ремиссии без ассоциации с ХОБЛ (II группа сравнения). Курильщиков в этой группе было 5 (16,7%) с индексом курения (13,4±0,3) пачка-лет. Диагноз ХОБЛ, вид обострения и объем терапии устанавливали в соответствии с приказом МОЗ Украины № 555 от 27.06.2013 г., ОА - согласно приказу МОЗ Украины № 676 от 12.10.2006 г. Длительность заболевания ОА у больных основной группы составляла (3,3±0,3) лет, во II группе сравнения - (3,7±0,5) лет. В патологический процесс при ОА у всех больных основной группы и II группы сравнения были вовлечены крупные суставы - коленные, плечевые, голеностопные, в том числе в сочетаниях - у 45 пациентов (67,2%) основной группы и у 25 больных (69,4%) II группы сравнения.
Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц того же пола и возраста.
Критериями включения в основную группу, кроме наличия диагностированных заболеваний, были: информированное согласие на участие в исследовании, приверженность к предложенному варианту обследования и лечения. Критериями исключения - бронхиальная астма, ХОБЛ других клинических групп, туберкулез и туберкулезное поражение суставов, злоупотребление алкоголем, сопутствующая артериальная гипертензия, злокачественные опухоли, сахарный диабет, отказ от участия в исследовании, ненадлежащее выполнение рекомендаций по обследованию и лечению.
Функцию внешнего дыхания у всех обследованных определяли спирометром “Microlab” (MIR, Италия), бронхоскопическое исследование пациентам проводилось бронхоскопом OLYMPUS (Япония), сатурация кислорода измерялась пульсоксиметром «Ютасокси» (Украина). Выраженность болевого синдрома в суставах у пациентов с ОА оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). У всех обследованных определяли уровни NOx в сыворотке крови и конденсате влаги выдохнутого воздуха (КВВВ) в соответствии с описанными методиками [14]. КВВВ собирался с помощью «Устройства для сбора конденсата влаги выдохнутого воздуха» [15], при использовании которого исключалось попадание в КВВВ слюны и бронхиального секрета.
Измерения проводили на спектрофотометре «Rider PR 2100» при длине волны А=540 нм. Полученные результаты были обработаны на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ SPSS для Windows, версия 11, Serial 31455927535892. Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась методами параметрического анализа с вычислением средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m) в случае нормального распределения показателей с определением t-критерия достоверности Стьюдента. В случае распределения, отличного от нормального, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. С целью выявления связи между показателями применяли корреляционно-регрессионный анализ с определением корреляции по Пирсону и установлением силы и знака связи между показателями.
Результаты и обсуждение. Все больные с ХОБЛ поступили в стационарное отделение в стадии инфекционного обострения ХОБЛ.
Уровень объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у пациентов основной группы составил (53,4±3,9)%, результат теста на обратимость бронхиальной обструкции при вдыхании короткодействующего бронхолитика (400 мкг сальбутамола) в начале лечения составлял (4,1±0,5)%, сатурация кислорода - (93,3± 2,4)%. Несмотря на то, что ОА у больных основной группы был в стадии ремиссии, пациентов периодически беспокоили боли в суставах, которые появлялись утром при вставании с постели, во время ходьбы и при смене метеоусловий. Уровень боли в суставах по данным ВАШ при ходьбе у них составлял (3,4±0,2) см, в покое - (1,3±0,3) см. У пациентов I группы сравнения показатели ОФВ1 достигали (55,6±4,1)%, результат теста на обратимость бронхиальной обструкции при вдыхании 400 мкг сальбутамола был равным (3,9±0,4)% и сатурация кислорода - (93,7±2,6)% и существенно не отличались от таковых в основной группе. У больных II группы сравнения показатель ОФВ1 был в пределах нормы (83,4±4,7)%, сатурация кислорода составляла (97,4±0,9)%, уровень боли по ВАШ при ходьбе был равным (3,0±0,3) см, в покое - (1,1±0,2) см.
Бронхоскопическое обследование было проведено 49 (73,1%) пациентам основной группы и 45 (70,3%) - группы сравнения. У большинства больных (45 - 91,8%) основной группы при фибробронхоскопическом обследовании диагностировался гнойный эндобронхит, и только у 4 (8,2%) - катарально-гнойный. У больных группы сравнения при фибробронхоскопическом исследовании гнойный эндобронхит был диагностирован в 38 случаях (84,4%), а катарально-гнойный эндобронхит - у 7 исследованных (15,6%).
Легочная недостаточность (ЛН) I степени у больных основной группы по данным спирометрии выявлялась в 11 случаях (16,4%), а II - у 56 пациентов (83,6%). У лиц группы сравнения ЛН I степени регистрировалась в 9 случаях (14,1%), а II - в 55 (85,9%).
У больных групп основной и сравнения содержание NOx в сыворотке крови было достоверно выше, чем у практически здоровых лиц (табл. 1).
Таблица 1. Содержание метаболитов оксида азота у исследованных лиц (M±m)
Примечания: * - здесь и далее p<0,05 при сравнении показателей со здоровыми лицами; __- p <0,05 при сравнении показателей между исследованными группами и основной.
У больных основной группы концентрация NOx в сыворотке крови была достоверно выше аналогичного показателя здоровых лиц на 12%. Показатель NOx в сыворотке крови больных группы сравнения превышал норму на 28,2% (р<0,01) и был выше, чем у исследованных основной группы, на 14,4% (р<0,05).
Концентрация NOx в КВВВ пациентов основной группы была самой высокой среди всех исследованных больных и равнялась (11,41±1,06) мкмоль/л, превышая норму в 2,8 раза (р<0,01) и таковую в I группе сравнения, в 1,3 раза (р<0,05). У пациентов I группы сравнения показатель NOx в КВВВ превышал аналогичный у здоровых лиц в 2,2 раза (р <0,01). У лиц II группы сравнения показатели NOx в сыворотке крови и КВВВ не отличались от аналогичных у здоровых лиц и были ниже, чем в основной группе, соответственно в 1,2 и 2,8 раза, а также ниже, чем в I группе сравнения, соответственно в 1,3 и 2,2 раза.
С учетом наличия различной степени ЛН у пациентов обследованных групп и разницы у них в содержании NOx в сыворотке крови и КВВВ, было признано целесообразным изучить показатели NOx у больных с коморбидностью ХОБЛ и ОА в сравнении с больными ХОБЛ без ассоциации с ОА.
Величина NOx отличалась при разной степени проявлений ЛН у исследованных больных. Так, у пациентов основной группы с ЛН I степени (табл. 2) уровень NOx в сыворотке крови в 1,5 раза и в КВВВ - в 3,3 раза превышал контрольные значения (р<0,01).
Таблица 2. Содержание NOx в сыворотке крови и КВВВ больных основной группы в зависимости от степени ЛН (M±m)
Примечание: ** - здесь и далее р<0,05 при сравнении с пациентами с ЛН І степени.
У больных основной группы с ЛН II степени концентрация NOx в сыворотке крови была ниже контрольной в 1,4 раза (р<0,05), а в КВВВ - выше в 2,3 раза (р<0,01) (табл. 2). При этом у больных I группы сравнения изменения в содержании NOx несколько отличались от аналогичных в основной группе (табл. 3).
Таблица 3. Содержание NOx в сыворотке крови и КВВВ больных I группы сравнения в зависимости от степени ЛН (M±m)
Так, у пациентов I группы сравнения с ЛН I степени концентрация NOx в сыворотке крови была выше, чем у здоровых, в 1,7 раза (p<0,05) и несколько выше, чем в основной группе. У больных I группы сравнения с ЛН II степени содержание NOx было в пределах референтной нормы, однако, достоверно превышало таковое в основной группе в 1,3 раза (p<0,05). В КВВВ у пациентов І группы сравнения значения NOx при ЛН I и II степени были также достоверно выше, чем у здоровых в 2,7 раза и 1,8 раза соответственно (p<0,05).
Однако эти же значения NOx в КВВВ І группы сравнения при ЛН I и II степени были ниже, чем в основной, соответственно в 1,2 раза и 1,3 раза (p<0,05). Возможно, такие цифры NOx у лиц І группы сравнения могли свидетельствовать о более низкой активности нитрозивного стресса и локального воспаления у больных ХОБЛ без коморбидности с ОА.
Значения NOx в сыворотке крови больных с коморбидностью ХОБЛ и ОА отрицательно коррелировали с ОФВ1 (r=-0,332, p<0,05), а значения NOx в КВВВ этих больных имели более сильную негативную корреляцию с ОФВ1 (r=-0,627, p<0,05), что, на наш взгляд, может быть объяснено негативным влиянием нитрозивного стресса на состояние бронхиальной проходимости у больных с коморбидностью. У пациентов І группы сравнения, наоборот, более сильная негативная корреляционная зависимость отмечалась между ОФВ1 и значениями NOx в сыворотке крови (r=-0,402, p<0,05), а между NOx в КВВВ и ОФВ1 - была слабее, чем аналогичная у пациентов основной группы (r=-0,346, p<0,05). Между показателями NOx в сыворотке крови и КВВВ пациентов І группы сравнения была выявлена положительная корреляционная зависимость (r=+0,396, p<0,05), а между аналогичными значениями у пациентов основной группы, корреляционных связей не выявлялось. У больных II группы сравнения корреляционных связей между показателем ОФВ1 и уровнями NOx в сыворотке крови и КВВВ не отмечалось, однако, между значениями NOx в сыворотке крови и КВВВ была выявлена слабая позитивная корреляция (r=+0,306, p<0,05).
Повышение концентрации NOх в сыворотке крови и КВВВ у больных ХОБЛ, сочетанной с ОА, а также у пациентов с ХОБЛ, что совпадает с данными других исследователей [14], можно рассматривать как проявления системного нитрозивного стресса, который является одной из составляющих оксидативного стресса и следствием системного воспаления при ХОБЛ [9]. Концентрация NOx в КВВВ у пациентов основной группы выше, чем аналогичная у больных І группы сравнения, может указывать на более интенсивные локальные проявления нитрозивного стресса у лиц с коморбидностью ХОБЛ и ОА [12, 13]. На наш взгляд, самые высокие показатели NOx в КВВВ пациентов основной группы свидетельствовали о высокой активности местного воспаления у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ОА, что, возможно, является особенностью коморбидного состояния. Кроме того, наиболее высокие концентрации NOx в КВВВ у всех пациентов с ХОБЛ указывают на преобладание локального воспаления над системным.
При этом у больных с коморбидностью ХОБЛ и ОА, имевших ЛН II степени, отмечались наиболее низкие показатели NOx в сыворотке крови, что может быть связано с недостаточностью продукции NO. Очевидно, это обусловлено, с одной стороны, с пониженной функцией эндотелиальной NO-синтазы, а с другой - с истощением субстрата для синтеза NO в сосудистом русле, что может отображать проявления эндотелиальной дисфункции у больных с коморбидностью ХОБЛ и ОА. Снижение продукции NO было отмечено и при развитии легочной гипертензии у больных с тяжелыми формами бронхиальной астмы [16]. Данный факт создает предпосылки для более тяжелого клинического течения ХОБЛ при коморбидности с ОА, что наблюдалось и при ассоциации ХОБЛ с другими заболеваниями [4, 5]. Наличие и направленность корреляционных связей между показателями ОФВ1 и содержанием NOx в сыворотке крови и КВВВ больных основной группы, а также их отсутствие у больных ІІ группы сравнения, отражает негативное влияние коморбидности с ОА на состояние бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Отсутствие корреляционной зависимости между показателями NOх в сыворотке крови и КВВВ у пациентов основной группы могут быть связаны с дисбалансом продукции NO у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ОА, что, по-видимому имеет важное патогенетическое значение при такой ассоциации для формирования осложнений.
Уменьшение активности системного воспаления является важным моментом подавления нитрозивного стресса. С этой целью лечение пациентов с указанной коморбидностью нужно проводить с привлечением препаратов, обладающих противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Развитие дисфункции эндотелия со сниженным содержанием NOх в сыворотке крови у пациентов с коморбидностью ХОБЛ и ОА создает предпосылки для применения у них донаторов оксида азота.
Выводы. Таким образом, у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ОА наблюдается повышенное содержание метаболитов оксида азота в КВВВ и в сыворотке крови по сравнению с больными с ХОБЛ без коморбидности с ОА и у больных ОА без коморбидности с ХОБЛ. Значительное повышение метаболитов оксида азота в КВВВ у пациентов с ассоциацией ХОБЛ и ОА можно рассматривать как проявления наиболее высокой активности местного нитрозивного стресса при указанной коморбидности. Наличие и направленность корреляционных связей между уровнем метаболитов оксида азота и ОФВ1 у пациентов с ассоциацией ХОБЛ и ОА может указывать на неблагоприятное влияние ОА на течение ХОБЛ. Интенсивные проявления локального нитрозивного стресса у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ОА сопряжены с низким уровнем метаболитов оксида азота в сыворотке крови и более тяжелой степенью легочной недостаточности, что следует учитывать при выборе метода коррекции.