Актуальность. Проблема сочетанной патологии - одна из актуальных проблем современной медицины. О развитии сопутствующей, коморбидной патологии впервые заговорили в середине ХХ века [2,4].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одно из наиболее распространенных бронхо-легочных заболеваний и поражает от 4,0 до 25,0% взрослого населения [5,8].
Сопутствующие заболевания и их влияние на течение, количество и длительность обострений ХОБЛ активно изучается.
В определении заболевания, согласно «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, пересмотр 2016) подчеркивается роль сопутствующих заболеваний при ХОБЛ [3].
ХОБЛ и сахарный диабет 2 типа (СД) представляют одно из частых коморбидных состояний - от 2,0 до 16,0% случаев [6,10].
Активно изучаются патогенетические механизмы, лежащие в основе высокой частоты встречаемости СД при ХОБЛ. Среди потенциальных механизмов рассматривают хроническое системное воспаление, оксидативный стресс, хроническую гипергликемию [9,11].
Одна из причин прогрессирования ХОБЛ - это тяжелые, длительные, повторные обострения, которые способствуют ухудшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД), ухудшению качества жизни (КЖ) пациентов, ведущие к повышению уровня инвалидности и смертности, увеличению затрат на лечение и профилактику ХОБЛ [1,7,12].
По рекомендациям GOLD (2016) снижение частоты, длительности, тяжести обострений ХОБЛ может быть достигнуто различными путями - отказ от курения, вакцинопрофилактика, индивидуально подобранная медикаментозная терапия, а также патогенетическая терапия - ингибиторами фосфодиэстеразы 4-го типа (иФДЭ-4) [3].
В профилактике обострений и прогрессирования ХОБЛ (GOLD, 2016) подчеркивается роль нефармакологических методов лечения -реабилитации, которая включает индивидуальное или групповое обучение пациентов и физические тренировки [3,8].
Цель работы - оценить степень влияния СД на клиническое течение, лабораторные и инструментальные показатели, КЖ больных ХОБЛ для более полного понимания сочетанного течения заболеваний и оценить клиническую эффективность включения в терапию пациентов с ХОБЛ и СД иФДЭ-4 - рофлумиласта и физических тренировок, разработанных с учетом сопутствующего СД.
Материалы и методы. В исследование было включено 90 пациентов с ХОБЛ (GOLD 3) вне обострения и СД 2 типа (47 мужчин, 43 женщины, средний возраст 47,83±0,43 лет). Рандомизировано 2 группы пациентов: 1 группа - 45 пациентов с диагнозом ХОБЛ и СД 2 типа (23 мужчины, 22 женщины, средний возраст 47,09±0,75 лет), которым на фоне стандартного медикаментозного лечения заболеваний в течение 12 месяцев были назначены прием иФДЭ-4 - рофлумиласт и реабилитация. 2 группа - 45 пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа (24 мужчины, 21 женщина, средний возраст 48,58±0,87 лет), которые в течение 12 месяцев получали только стандартное медикаментозное лечение заболеваний.
Рофлумиласт (Даксас, Такеда ГмбХ, Германия) назначали по схеме: 500 мкг независимо от приема пищи 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды, в течение 2-х месяцев 2 раза в год в осенне-весенний период.
С учетом сопутствующего СД была разработана программа реабилитации, которая включала групповое обучение пациентов - две недели семинарских занятий в группах по 4-5 человек продолжительностью 1 ч 30 мин. с перерывом на 10 мин. со строгой последовательностью тематики занятий. Первая неделя была посвящена вопросам этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики ХОБЛ. Вторая неделя - вопросам этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики СД. Всем пациентам раздавали образовательные книги, брошюры, листовки, информационные буклеты. Программа реабилитации также включала физические тренировки, которые проводились после обучения в течение восьми недель, рекомендовались пациентам для занятий дома.
Исследование соматического, лабораторного, инструментального статуса пациентов проводилось на этапе включения в исследование и через 12 месяцев наблюдения.
Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов:
- оценка тяжести течения ХОБЛ по показателям «число обострений за последние 12 месяцев», «число вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП) за последние 12 месяцев», «число госпитализаций за последние 12 месяцев»;
- количественная оценка выраженности клинических симптомов ХОБЛ (одышка, кашель, мокрота) по результатам 10-бальной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ);
- качественная оценка выраженности клинической симптоматики ХОБЛ с помощью модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета - modified British Medical Research Council (mMRC);
- оценка степени влияния симптомов ХОБЛ на состояние здоровья пациентов с помощью клинического опросника по ХОБЛ - Clinical Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Questionnaire (CCQ);
- оценка ФВД по общепринятой методике с регистрацией петли «поток-объём» с оценкой форсированной жизненной емкости легких - ФЖЕЛ, жизненной емкости легких - ЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1, индекса Тиффно - ОФВ1/ЖЕЛ, пиковой объемной скорости - ПОС, максимальной объемной скорости, измеренной после выдоха первых 75%, 50%, 25% ФЖЕЛ - МОС 75,50,25, прироста ОФВ1 после проведения бронхолитической пробы;
- оценка уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью биохимического анализ венозной крови по стандартной методике;
- оценка активности системного воспалительного ответа - провоспалительные цитокины (интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10) с помощью специальных тест-систем для ИФА-БЕСТ сыворотки крови (Россия);
- оценка профиля адипоцитокинов - орексигенный гормон (лептин) и анорексигенный гормон (адипонектин) с помощью специальных тест-системы для ИФА сыворотки крови (Германия);
- оценка толерантности к физическим нагрузкам (ФН) по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ);
- оценка степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов с помощью теста оценки ХОБЛ - COPD Assessment Test (CAT);
- оценка КЖ с помощью опросника The Short Form Medical Outcomes Study 36 (SF-36);
- оценка КЖ с помощью респираторного опросника больницы Святого Георгия - Saint George Respiratory Questionnaire hospital (SGRQ).
Статистический анализ полученных данных выполнен на персональном компьютере с использованием программы Statgraphics Plus 5.1 Plus for Windows. Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде М±m, где М - выборочное среднее, m - стандартная ошибка средней. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ2 или точного метода Fisher. Сравнение количественных показателей проводили с помощью t-критерия Student или рангового метода Wilcoxon (для зависимых переменных) и U-теста Mann-Whitney (для независимых групп). Для сравнения нескольких независимых групп использовали тест Kruskal-Wallis, нескольких зависимых переменных - ранговый критерий Friedman. Для анализа связей (корреляций) между уровнем HbA1c сыворотки крови, показателями про-, противовоспалительного профиля, профиля адипоцитокинов и показателями течения, клинической картины ХОБЛ, спирометрии, физической активности, КЖ пациентов применяли параметрический метод Pearson и непараметрический - Spearman.
Результаты и их обсуждение. С целью выявления и изучения взаимосвязи между состоянием углеводного обмена (HbA1c сыворотки крови), показателями про-, противовоспалительного профиля (ИЛ-6,8,4,10, ФНО-α), профиля адипоцитокинов (лептин, адипонектин) и показателями течения, клинической картины ХОБЛ, ФВД, физической активностью, КЖ пациентов использовался корреляционный анализ, позволяющий определить степень статистической связи между параметрами исследуемых объектов.
По результату проведенного корреляционного анализа можно сделать вывод, у пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа на неблагополучное, более тяжелое течение основного заболевания с выраженной клинической симптоматикой ХОБЛ и ее значительным влиянием на физическое и эмоциональное здоровье и самочувствие пациентов, выраженным влиянием заболевания на повседневную деятельность пациентов, низкими показателями ФВД, толерантностью к ФН влияют нарушение углеводного обмена (повышенный уровень HbA1c), активность системного воспалительного ответа (повышенный уровень провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и сниженный уровень противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10), повышенный уровень орексигенног гормона - лептина, сниженный уровень анорексигенного гормона - адипонектина, что оказывает отрицательное влияние на общее состояние здоровья пациентов, ухудшая физическое, эмоциональное самочувствие, ограничивая физическую, повседневную активность, отражаясь на психосоциальной адаптации, эмоциональном фоне пациентов, приводя к ухудшению КЖ, физического и психосоциального статуса пациентов с ХОБЛ.
Включение в терапию пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа рофлумиласта и реабилитации через 12 месяцев наблюдения оказало статистически значимое положительное влияние на ряд исследуемых клинических, лабораторных и инструментальных показателей, КЖ пациентов по сравнению с пациентами с ХОБЛ и СД 2 типа, которые получали только стандартное медикаментозное лечение заболеваний, и статистически достоверной динамики исследуемых показателей получено не было.
Так, в 1 группе пациентов достоверно снизилось число обострений заболевания, вызовов бригад СМП и госпитализаций в 1,8; 1,6 и 1,3 раза соответственно (табл. 1).
Таблица 1. Динамика обострений, вызовов бригад СМП, госпитализаций
Примечание: здесь и далее n - число пациентов, количественные данные представлены в виде М±m, где М - выборочное среднее, m - стандартная ошибка средней, * - р<0,05 - различия между группами являются достоверными.У пациентов 1 группы отмечена значимая положительная динамика субъективной оценки степени выраженности основных клинических симптомов ХОБЛ по ВАШ: одышка, кашель с мокротой в 1,5; 1,5 и 1,7 раза соответственно (табл. 2).
Таблица 2. Динамика выраженности симптомов ХОБЛ
У пациентов 1 группы получена значимая положительная динамика степени тяжести одышки по шкале mMRC с 2,96±0,10 до 1,98±0,09 баллов, т.е. в 1,5 раза (табл. 3).
Таблица 3. Динамика выраженности одышки по шкале mMRC
По результатам опросника CCQ у пациентов 1 группы статистически значимо изменились показатели «Общий показатель» на 1,36 баллов, «Симптомы» на 1,13 баллов, «Функциональный статус» на 1,17 баллов, «Психический статус» на 1,33 балла (табл. 4).
Таблица 4. Динамика выраженности симптомов по опроснику CCQ
Анализ полученных через 12 месяцев показателей ФВД у пациентов 1 и 2 группы достоверных различий спирометрии не выявил.
Таблица 5. Показатели ФВД
Анализ полученных через 12 месяцев результатов биохимического анализа сыворотки крови у пациентов 1 и 2 группы достоверных различий уровня HbA1c не выявил. Следует подчеркнуть, у пациентов с ХОБЛ и СД на фоне приема рофлумиласта и ЛПР получена динамика исследуемого показателя с тенденцией к статистически значимой с 7,51±0,08 до 7,36±0,05 %, т.е. на 0,15% (табл. 6).
Таблица 6. Динамика состояния углеводного обмена
У пациентов 1 группы получено значимое изменение показателей провоспалительного профиля: ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в 1,3; 1,2 и 1,2 раза (табл. 7).
Таблица 7. Динамика провоспалительного профиля
У пациентов 1 группы получено значимое изменение показателей противовоспалительного профиля: ИЛ-4 и ИЛ-10 в 1,5 и 2,0 раза (табл. 8).
Таблица 8. Динамика противовоспалительного профиля
Анализ профиля адипоцитокинов у пациентов 1 группы показал значимое изменение исследуемых показателей: лептина в 1,3 раза, адипонектина в 1,7 раз (табл. 9).
Таблица 9. Динамика профиля адипоцитокинов
Анализ данных ТШХ через 12 месяцев у пациентов 1 и 2 группы достоверных различий исследуемого показателя не выявил
Таблица 10. Динамика толерантности к ФН
У пациентов 1 группы отмечена достоверная положительная динамика результата CAT с 27,11±0,35 до 21,22±0,30 баллов, т.е. на 5,89 баллов (табл. 11).
Таблица 11. Динамика результата теста оценки ХОБЛ
У пациентов 1 группы получена достоверная динамика показатели физического и психосоциального статуса по результатам опросника SF-36: ФА на 15,38 баллов, РФ на 12,06 баллов, Б на 16,58 баллов, ОЗ на 18,40 баллов, ЖС на 18,48 баллов, СА на 13,11 баллов, РЭ на 14,70 баллов, ПЗ на 12,57 баллов (табл. 12).
Таблица 12. Динамика показателей КЖ по результатам опросника SF-36
В 1 группе пациентов также статистически значимо улучшились средние значения шкал опросника SGRQ «Симптомы» на 14,50 баллов, «Активность» на 10,90 баллов, «Влияние заболевания» на 13,41 балла, «Общее КЖ» на 14,19 баллов (табл. 13).
Таблица 13. КЖ по результатам опросника SGRQ
Полученные результаты включения в схемы лечения больных ХОБЛ с СД 2 типа иФДЭ-4 - рофлумиласта и реабилитации, разработанной с учетом сопутствующего СД, продемонстрировали высокую клиническую эффективность влияние патогенетической терапии, группового обучения и физических тренировок на показатели клинического, лабораторного статуса пациентов: снизилось число обострений заболевания, вызовов бригад СМП, госпитализаций, снизилась выраженность клинической симптоматики основного заболевания, уменьшилось ее отрицательное влияние на физическое, эмоциональное состояние пациентов, снизилась активность системного воспаления, отмечена тенденция к достижению индивидуальных целей лечения СД 2 типа и, как следствие, улучшилось КЖ, психосоциальная адаптация.
Выводы
1. Нарушения углеводного обмена, повышенная активность системного воспалительного ответа, повышенный уровень орексигенног гормона - лептина, сниженный уровень анорексигенного гормона - адипонектина обуславливают тяжелое, неблагоприятное течение ХОБЛ с частыми обострениями, госпитализациями, выраженной клинической симптоматикой, низкими показателями спирометрии, низкой толерантностью к ФН, низкое КЖ пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа.
2. Терапия иФДЭ-4 - рофлумиластом реабилитация для пациентов с ХОБЛ, разработанная с учетом сопутствующего СД 2 типа способствует достоверной положительной динамике показателей клинического, лабораторного статуса пациентов: уменьшению числа обострений, вызовов бригад СМП, госпитализаций, снижению выраженности клинической симптоматики основного заболевания и степени ее влияния на здоровье пациентов, снижению активности системного воспаления, улучшению параметров профиля адипоцитокинов, повышению КЖ пациентов.
3. В схемы лечения пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа целесообразно включать препараты патогенетической терапии - иФДЭ-4 и реабилитацию - обучение, физические тренировки, разработанные с учетом сопутствующего СД с целью повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий и улучшения КЖ пациентов.