Введение. Значительная распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и остеоартроза (ОА) способствует частому сочетанию этих двух заболеваний. В согласительных документах по ХОБЛ (2016) [11] имеются указания на то, что ОА сопровождает процесс старения и может оказывать усугубляющее действие на воспалительный процесс при ХОБЛ.
Системная воспалительная реакция при ХОБЛ и ОА поддерживается изменениями гуморального и клеточного иммунитета [1, 13, 16]. При ХОБЛ отмечено уменьшение общей субпопуляции иммунокомпетентных клеток со снижением содержания CD4+- [15], CD8+-лимфоцитов, всех иммуноглобулинов и повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов [8]. Преобладание активации Т-лимфоцитов хелперов I типа с фенотипом CD8+, которые секретируют цитокины, стимуляторы протеолиза, способствует индукции апоптоза пневмоцитов I типа и приводит к развитию эмфиземы легких, фиброзу мелких бронхов [2].
В патогенезе ОА разрушение протеогликанов хряща также сопровождается развитием иммунных реакций клеточного и гуморального типа. При ОА отмечено уменьшение общей популяции иммунокомпетентных клеток CD3 [4]. Th1-лимфоциты в развитии ОА способны выделять патологическое количество провоспалительных цитокинов и лимфокинов, что, в результате, приводит к прогрессивному фиброзу синовиальной оболочки, патологическим изменениям синовиальной жидкости, нарушению питания суставного хряща, поддерживает в нем прогрессирование дегенеративных изменений [16]. Проведенными исследованиями особенностей клеточного и гуморального иммунитета при обострении ХОБЛ [8, 10], а также ХОБЛ в ассоциации с ОА [7] было показано угнетение клеточного и гуморального иммунитета со снижением в крови количества CD3+-, CD4+-клеток, иммунорегуляторного индекса, снижение концентрации IgG, а также повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов за счет средне- и мелкомолекулярных фракций. Указанные изменения не устранялись после общепринятой терапии обострения ХОБЛ, что создавало предпосылки для иммунокоррекции при лечении обострения [10] или на амбулаторном этапе.
Для иммунокоррекции можно использовать препарат глюкозаминилмурамилдипептид («Ликопид»).
Глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) относится к иммуностимуляторам микробного происхождения, стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов) и является активатором врожденной и адаптивной систем иммунитета, усиливающих специфическую резистентность макроорганизма [12]. При применении ГМДП у лиц с проявлениями вторичной иммунной недостаточности на фоне инфекционных осложнений заболеваний органов дыхания, почек, инфекций мягких тканей, при сопутствующей аутоиммунной патологии, была отмечена нормализация количества лимфоцитов. Указанные параметры сохранялись в пределах нормы в течение 3-х месяцев. У больных бронхиальной астмой эффект применения ГМДП характеризовался изменением дисбаланса Т-лимфоцитов хелперов (Тh)1/Тh-2 типа на Тh-1 тип. За счет перераспределения субпопуляции лимфоцитов при применении ГМДП достигалась нормализация значений и увеличение пролиферативной активности лимфоцитов, активированных фитогемаглютинином. При этом отмечалось снижение уровня общего IgE и IL-4, достоверное повышение уровня CD20+-лимфоцитов и снижение уровня ЦИК [6], почти вдвое ниже была кратность обострений заболевания. Это позволяло уменьшить не только потребность в применении бронхолитиков короткого действия, но и дозу постоянно назначенного лечения ингаляционными кортикостероидами [3]. У больных с профессиональной БА клинический эффект применения ГМДП характеризовался снижением частоты приступов удушья, снижением интенсивности кашля и количества выделяемой мокроты, повышением пиковой скорости выдоха более чем на 20%. У всех больных отмечалось снижение степени дыхательной недостаточности и увеличивалась продолжительность ремиссии [3].
Цель работы - изучить динамику клинических данных и показателей клеточного иммунитета у больных ХОБЛ, сочетанной с ОА, после перенесенного обострения ХОБЛ при дополнении базисного лечения обоих заболеваний препаратом ГМДП на амбулаторном этапе.
Материалы и методы исследования. Исследовано 55 больных ХОБЛ (клиническая группа В - GOLD II) в ассоциации с ОА после перенесенного обострения ХОБЛ. Средний возраст обследованных составлял (54,4±3,1) лет, продолжительность заболевания ХОБЛ - (9,6±1,1) года. Среди больных мужчин было 45 (81,8%), женщин - 10 (18,2%). Все больные были курильщиками, стаж курения составлял (22,4±2,9) пачка-лет. У всех пациентов ОА был в фазе нестойкой ремиссии. В патологический процесс у больных были вовлечены крупные суставы - коленные, плечевые, голеностопные, в том числе в сочетаниях - у 38 пациентов (69,1%). Продолжительность заболевания ОА у больных составляла (3,3±0,4) лет. Показатели функции внешнего дыхания оценивали по результатам спирометрии, выполненной на спирометре «Spirobank» (MIR, Италия). Выраженность болевого синдрома у больных ХОБЛ с сопутствуюшим ОА оценивали по данным 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
Все больные в зависимости от вида назначенной на амбулаторном этапе терапии были разделены на две группы - А и Б. Больные группы А получали базисные средства согласно существующим протоколам для обоих заболеваний (бронхолитики короткого и длительного действия, хондропротекторы). Пациентам группы Б дополнительно к базисным средствам назначали ГМДП (препарат «Ликопид») в дозе 1 таб. (1 мг) утром натощак в течение 10 дней.
Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц того же пола и возраста.
У всех обследованных фенотипирование лимфоцитов проводили методом проточной цитометрии в тесте с моноклональными антителами классов CD3+, CD4+, CD8+ и CD22+ (с тест-системами ТОВ «Биомедспектр», г. Москва, РФ). Полученные результаты были обработаны на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ SPSS для Windows, версия 11, Serial 31455927535892 с вычислением средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m). Для определения достоверности различий между полученными показателями при их параметрическом распределении использовали t-критерий Стьюдента, при непараметрическом - данных до и после предложенных вариантов лечения - использовали Т-критерий Уилкоксона. С целью выявления связи между показателями применяли корреляционно-регрессионный анализ (корреляция Пирсона) с установлением силы и знака связи между показателями.
Результаты и обсуждение. Все пациенты с обострением ХОБЛ, сочетанной с ОА, были выписаны из терапевтического стационара с переходом ХОБЛ в стабильное состояние. ЖЕЛ у больных обеих групп А и Б при выписке составляла соответственно 69,7±3,8% и 70,4±4,3%, р>0,05 ОФВ1 - 59,3±3,4% и 63,1±3,8%, p>0,05.
Уровень боли при движениях по ВАШ у больных группы А равнялся в среднем 1,8±0,1 и группы Б - 1,9±0,2 см, p>0,05.
Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных подгрупп А и Б через 1 месяц после выписки (M±m)
Примечания: * - р<0,05 при сравнении с практически здоровыми лицами; ) - р<0,05 при сравнении показателей между группами А и Б; ○ - р<0,05 при сравнении показателей в группах А и Б до и после проведения медицинской реабилитации.
У пациентов, перенесших обострение ХОБЛ, сочетанной с ОА, после выписки из стационарного отделения, отмечалось достоверное снижение количества CD3+-клеток по сравнению с нормой в абсолютных числах на 21,4% в группе А и на 23,8% - в группе Б, а в относительных - соответственно на 16,8% и 13,0% (см. табл. 1). При этом популяция CD4+-лимфоцитов оказалось достоверно (р<0,05) сниженной в абсолютном исчислении у пациентов группы А на 32,1 %, группы Б - на 33,3%, а в относительном - на 28,2% и 23,9%, что отмечалось и в других исследованиях [8, 15]. Пул лимфоцитов-цитотоксиков в абсолютных величинах существенно не отличался от значений условной нормы в обеих группах, однако, в относительных - был достоверно выше нее в группе А на 8,4%, и в группе Б - на 11,7%. Указанные изменения обусловили снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) в обеих группах А и Б соответственно на 34% и на 33,5% (р<0,05). Количественных изменений в абсолютных и относительных числах лимфоцитов с фенотипом CD22+- у всех обследованных пациентов выявлено не было.
Нарушения в количественном составе Т-лимфоцитов были оценены как вторичная иммунная недостаточность в клеточном звене иммунитета у больных ХОБЛ в ассоциации с ОА.
У больных группы Б через 1 месяц после выписки из стационара при исследовании спирограммы ЖЕЛ возросла до 74,2±3,9%, в группе А - до 70,3±4,5%, ОФВ1 соответственно - до 61,2±3,1% и 63,4±3,7%, р>0,05.
Оценка функционального состояния суставов у больных обеих групп показала, что уровень боли по ВАШ при движениях несколько повысился - в группе Б - до 2,2±0,27 см, и более существенно в группе А - до 2,8±0,29 см, что, возможно, было связано с уменьшением количества принимаемых препаратов с анальгезирующим и противовоспалительным эффектом на амбулаторном этапе по сравнению с терапией обострения ХОБЛ в стационаре.
При сходных однонаправленных изменениях в клинических показателях у пациентов обеих исследованных групп, в состоянии клеточного иммунитета в группе Б, получавшей медицинскую иммунореабилитацию, были получены более значимые позитивные сдвиги.
После одного месяца наблюдения у больных группы Б, которые получали медицинскую реабилитацию с дополнением базисных средств препаратом ГМДП, популяция CD3+-лимфоцитов в абсолютных числах возросла на 20,8% (p<0,05) от исходных значений, и, хотя не достигла нижней границы нормы, стала больше по сравнению с аналогичной в группе А на 12,6% (p<0,05). В относительном исчислении общий пул лимфоцитов с фенотипом CD3+ у больных группы Б также увеличился 12,5% от начального до значений референтной нормы и превысил значения в группе А на 11,4% (p<0,05). Такие же изменения Т-лимфоцитов-хелперов отмечались и в исследованиях Урбан Е.О., 2004 [9]. В то же время относительные значения CD3+-клеток у пациентов группы А остались ниже нормы на 18,3% (p<0,05).
Субпопуляция лимфоцитов с фенотипом CD4+ в абсолютных цифрах у пациентов группы Б увеличилась на 33,9% от начальной, однако, условной нормы не достигла, оставаясь достоверно ниже нее на 10,7%. Количество Т-хелперов у пациентов группы Б в абсолютном исчислении превысило аналогичное в группе А на 22,9% (p<0,05). В относительном исчислении значения иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD4+ пациентов группы Б увеличились на 23,8% от исходных и достигли нижних значений нормы, и также превысили аналогичные у пациентов группы А на 23,8%. Такая динамика Т-хелперов была отмечена при применении ГМДП у лиц с бронхиальной астмой [6].
Концентрация CD8+клеток у больных группы Б до и после терапии ликопидом незначительно колебалась как в абсолютном, так и в относительном исчислении, около значений условной нормы что соответствует представлению о преобладающем значении этого вида иммунокомпетентных клеток при ХОБЛ [5]. Аналогичные изменения величины субпопуляции лимфоцитов цитотоксиков отмечалась и у больных группы А.
Изменения в субпопуляционном составе иммунокомпетентных клеток под влиянием лечения с дополнением базисных средств препаратом ГМДП привели к возрастанию ИРИ у больных группы Б на 23,6% от начального, который, хоть и остался ниже условной нормы на 8,5%, в то же время достоверно превысил ИРИ пациентов группы А на 26,2%.
Следовательно, у больных ХОБЛ, ассоциированной с ОА, после проведения медицинской реабилитации с применением ГМДП отмечалась более значимая положительная динамика показателей клеточного иммунитета, чем у пациентов, получавших только базисные средства терапии, что позволяет предположить более длительную клиническую ремиссию ХОБЛ у больных группы Б.
У пациентов в группе Б корреляционные связи, которые имели место между концентрацией в крови иммунокомпетентных клеток с фенотипами CD3+ и CD4+ и уровнем ОФВ1 после выписки - (r=+0,374, p<0,05 и r=+0,329, p<0,05), укрепились до (r=+0,511, p<0,05 и r=+0,493, p<0,05) и лишь несколько усилились у больных группы А (r=+0,396, p<0,05). Аналогичные результаты были отмечены в исследованиях Bronzyna S. et al. (2009) [14]. В то же время таких корреляционных связей в другой лаборатории выявлено не было, что, возможно, связано с различиями в дизайне исследования, т.е. определением таких связей между ОФВ1 и количеством лимфоцитов, содержащих хемокиновые рецепторы CCR5 CXCR3 [5].
У пациентов обеих групп появилась отсутствовавшая ранее корреляция значений в крови CD3+-клеток с показателем боли по ВАШ при ходьбе (r=-0,324, p<0,05 и r=-0,306, p<0,05). Существование и направленность корреляционных связей между количеством CD3+-, CD4+-лимфоцитов и ОФВ1 и оценкой ВАШ при ходьбе подтверждали влияние состояния клеточного иммунитета на показатели бронхиальной проходимости и функциональные возможности крупных суставов пациентов с ассоциацией ХОБЛ и ОА. У больных ХОБЛ и ОА, которым медицинская реабилитация на амбулаторном этапе не проводилась, были получены менее значимые результаты.
Таким образом, у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ОА, прошедших на амбулаторном этапе медицинскую иммунореабилитацию препаратом ГМДП, было отмечено возрастание общей популяции иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+ и пула CD4+-лимфоцитов с нормализацией их количества в относительном исчислении и увеличением ИРИ. Указанная динамика показателей клеточного иммунитета у больных ХОБЛ в ассоциации с ОА характеризует уменьшение выраженности вторичного иммунодефицита у больных, что позволяет предположить более длительную клиническую ремиссию ХОБЛ и делает проведение медицинской иммунореабилитации с применением препарата ГМДП (Ликопид) таким больным патогенетически обоснованным.