Оценка субклинического коронарного атеросклероза с помощью компьютерной томографии у пациентов с ревматоидным артритом

Кемеровская областная клиническая больница

Кемеровская государственная медицинская академия

Введение. Ревматоидный артрит (РА) остается наиболее распространенным и тяжелым из всех воспалительных заболеваний суставов, частота встречаемости которого в популяции колеблется от 0,5 до 1–2%, у близких родственников до 5% [1]. Несмотря на несомненные успехи в лечении РА, которые привели к снижению инвалидности и улучшению качества жизни, это не повлекло за собой существенного увеличения продолжительности жизни пациентов [2].

Результаты проведенных исследований показали, что основной причиной преждевременной смерти больных с РА являются сердечно сосудистые заболевания (ССЗ), в основе которых лежит атеросклеротическое поражение сосудов [2,3]. Раннее развитие атеросклероза у больных РА, по мнению большинства исследователей, обусловлено общими воспалительными механизмами в развитии РА и атеросклероза [4].

Одним из факторов, который позволяет оценить наличие коронарного атеросклероза и его осложнений у пациентов с РА является точная и более ранняя диагностика атеросклеротических поражений сосудистой стенки. По данным многочисленных проспективных исследований и метаанализов, кальциевый индекс (КИ) является независимым прогностически значимым фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых событий, в том числе и неблагопрятных [5]. При этом значения относительного риска развития осложнений ССЗ составляют от 2,1 до 9,3 (для разных степеней коронарного кальциноза), что гораздо выше, чем для стандартных клинических факторов риска ИБС и для показателей ультразвуковых методов (оценка толщины комплекса интима–медиа) [6]. По этой причине использование скрининга коронарного кальция все шире используется в кардиологической практике, (ACCF/AHA, 2007) [7].

Однако, имеющиеся данные, не освещают вопроса ранней субклинической диагностики поражения коронарного русла у пациентов с ревматоидным артритом и пути первичной профилактики ССЗ, что послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель: определить частоту встречаемости кальцификации коронарных артерий и степень ее выраженности по показателю КИ у больных РА без ишемической болезнью сердца (ИБС) и установить влияние на данный показатель традиционных факторов риска ССЗ.

Материалы и методы. Проведен скоринг коронарного кальция и расчет индекса (Германия, Siemens). В исследование было включено 72 пациента с РА, (средний возраст 50,0±10,7 лет, средняя длительность РА составила 10,3±4,1 лет), средней степени активности (по DAS28), все пациентки были с серопозитивным РА, II-III рентгенологической стадии (эрозивный) и 75 больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), (средний возраст 49,1±11,0 лет) и 74 женщины, у которых после обследований не было верифицировано РА и наличия ССЗ.

Исследование проводилось на базе Кемеровской областной клинической больницы города Кемерово в течение 2011-2012гг. Всего в исследование была включена 221 женщина, средний возраст 50,2±9,9 лет. Все пациенты были разделены на 3 группы.

Первую группу составили 72 женщины, средний возраст 50,0±10,7 лет, с диагнозом РА и без наличия ИБС в анамнезе. Длительность РА в среднем была 10,3±4,1 лет, средней степени активности (по DAS28), все пациентки были с серопозитивным РА, II-III рентгенологической стадии (эрозивный). Пациентки не имели признаков поражения сердечно-сосудистой системы. Все больные данной группы были распределены на подгруппы в зависимости от возраста: <44, 45-49, 50-54, 55-59 и 60-64 года с целью выявления уровня скоринга коронарного кальция для данной возрастной группы, его абсолютное порогового значения и оценки риска развития острого коронарного события.

Во 2-ю группу – группа контроля, было включено 75 больных с ССЗ (АГ имели 75 (100%) пациенток данной группы, ИБС - стенокардия в пределах I-II функционального класса (ФК), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I cтадии - 40 (53,3%), средний возраст которых составил 49,1±11,0 лет, они также были распределены на подгруппы в зависимости от возраста. В третью группу (вторая группа контроля) были включены 74 здоровые женщины, проходившие медицинский осмотр в поликлинике Кемеровской областной клинической больницы.

Критерии исключения: период беременности, грудного кормления, наличие значимых сопутствующих клинических состояний и активных инфекций, ревматологического заболевания помимо ревматоидного артрита, онкологического или лимфопролиферативного заболевания в настоящее время или в анамнезе за предшествующие 5 лет, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острый коронарный синдром, психиатрического заболевания, злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Скоринг коронарного кальция проводили на томографе SOMATOM Definition AS+ (Германия, Siemens), 128 рядов детекторов. Степень кальциноза коронарных артерий выражалась количественно. В системах электронно-лучевой томографии (ЭЛТ) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) преимущественно используется подсчет КИ по методике Агатсона, количество коронарного кальция выражается в безразмерных единицах КИ [8]. Фактор плотности вычисляют по пиковой плотности зоны кальциноза, выражаемой в единицах Хоунсфилда – G.Hounsfield (HU). Он принимается за 1 ед. для кальцинатов плотностью 130–199 HU, 2 ед. – для кальцинатов плотностью 200–299 HU, 3 ед. – для кальцинатов плотностью 300–399 HU, 4 ед. – для кальцинатов плотностью 400 HU и более. Суммарный КИ вычисляется как сумма индексов, определенных на всех томографических срезах. Алгоритм расчета КИ по Агатсону был разработан для систем ЭЛТ, использующих пошаговый режим с толщиной среза 3 мм.

Уровни холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ) определяли стандартными ферментативными методами. Содержания уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вычисляли по формуле Fridwald: ХС ЛНП=ХС-ТГ/2,2-ХС ЛВП.

Суточное мониторирование артериального давления (АД) (СМАД) проводилось одновременно с суточным мониторированием электрокардиограммой с помощью амбулаторной системы «КАРДИОТЕХНИКА-04» фирмы ИНКАРТ (Россия). Измерение АД проводилось в фазу декомпрессии манжеты двойным методом: аускультативным определением тонов Короткова с помощью микрофона и осциллометрическим методом встроенными в манжету датчиками пульсовой волны. Измерение АД начинали в период между 11:00 и 12:00 часами утра и заканчивали не ранее 10:00 утра следующего дня. Интервалы между измерениями составляли 15 минут днем и 30 минут во время ночного сна (этот период для взрослых программируется стандартно – период ночного сна считается с 23:00 до 06:00). По соотношению среднедневного и средненочного АД определяли суточный индекс систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), рассчитывали значения вариабельности АД, а также величину и скорость утреннего подъема САД и ДАД – показатели, являющиеся независимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.

Формирование базы данных осуществлялось с использованием Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177). Визуализации материала проведена с помощью построения графика зависимости скоринга коронарного кальция от диагноза и возраста пациентов. Для статистического анализа материала использовался пакет прикладных программ Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11). Характер распределения признака оценивали с использованием критерия Шапиро-Уилка. При обработке данных, применяли методы непараметрической статистики для двух независимых выборок – критерий Манна-Уитни (U). Для описания количественных данных использовали медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-й; 75-й процентили). Критическое значение уровня статистической значимости, при проверке нулевых гипотез, принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости (р) статистического критерия этой величины, принималась нулевая гипотеза. При проведении множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони при оценке вычисленного р-значения. Применялись непараметрические методы анализа: анализ связи (корреляции) двух признаков (метод Спирмена).

Результаты и обсуждение. Установлено, что субклинические проявления атеросклероза, характеризующиеся значением коронарного кальция, у пациентов с РА были выше, чем у больных с ССЗ и здоровых людей (р<0,01). При наличии АГ в анамнезе, в группе пациентов с РА отмечается достоверное увеличение уровня коронарного кальция (р<0,001). Традиционные факторы риска, такие как курение и повышенная масса тела оказывают менее выраженное влияние на развитие атеросклероза у пациентов с РА, чем у здоровых лиц. Длительность заболевания РА является независимым фактором риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и их осложнений у данной категории лиц.

В группе пациентов с РА значения скоринга коронарного кальция были достоверно выше (р=0,001,Ме=0, 0:1,7), чем у пациенток с ССЗ. Анализ значений скоринга коронарного кальция в зависимости от наличия или отсутствия РА или ССЗ (в целом по всей группе) установил статистически значимые различия (р=0,008, Ме=0; (0,1,7) между значениями скоринга коронарного кальция в группе пациентов с РА и в группе сравнения (табл. 1).

Таблица 1. Скоринг коронарного кальция больных (процентили)

Таблица 1. Скоринг коронарного кальция больных (процентили)

Примечание: достигнутый уровень статистической значимости (р): р(1)(2)=0,001**, р(1)(3)=0,008*, р(3)(2)=0,965.

Это согласуется с данными Као А.Н. и соавт. [11], которые описали, что женщины с РА без сахарного диабета и клинических проявлений ССЗ имеют достоверно большую частоту выявления и выраженности кальциноза коронарных артерий (ККА), чем контрольная группа здоровых лиц. Различий между значениями скоринга коронарного кальция в группе здоровых и больных ССЗ получено не было (р=0,965, Ме=0, 0 :0).

Оценка связи возраста и скоринга коронарного кальция в каждой группе показала, что у женщин в возрастной группе 45-49 лет с РА и в группе пациенток с наличием ССЗ имеются достоверные различия по уровню скоринга коронарного кальция по сравнению с группой здоровых (Ме=0 (0;0,6), р=0,02 и Ме=0,(0;0), р=0,03 соответственно). Возможно, увеличение частоты встречаемости ККА могло быть, наряду с другими факторами, обусловлено высоким уровнем воспалительной активности и эндотелиальной дисфункции, которая характерна для пациентов с РА [11]. У пациенток с наличием РА отмечается значительно более высокая частота выявления и выраженность «субклинического» атеросклеротического поражения сосудов по сравнению с группой пациенток с ССЗ, особенно в группе пациенток в возрасте 50-64 года (табл. 2).

Таблица 2. Данные скоринга коронарного кальция по группам, Ме (25 и 75 процентиль)

Таблица 2. Данные скоринга коронарного кальция по группам, Ме (25 и 75 процентиль)

У группе с РА в возрастной группе 50-54 лет и в группе 55-59 лет значения скоринга коронарного кальция были достоверно выше, чем в группе здоровых женщин (р=0,008 и р=0,01 соответственно). Это же касалось различий уровня скоринга коронарного кальция у пациенток с ССЗ в возрасте 55-59 лет по сравнению со здоровыми лицами (р=0,01). Между группами пациенток в возрасте 60-64 лет и группой сравнения статистически значимых различий по уровню скоринга коронарного кальция выявлено не было.

Таким образом, частота встречаемости и выраженность коронарного кальциноза по данным скоринга коронарного кальция, отражающих атеросклеротическое поражение коронарных артерий, у женщин с РА была значительно выше, чем у лиц с ССЗ и группы сравнения.

На развитие ККА при аутоиммунной патологии влияют как болезнь-специфические факторы (длительность заболевания, уровень провоспалительных маркеров), так и традиционные факторы риска (АГ, гиперхолестеринемия, курение, ожирение) [11]. Результаты ряда работ свидетельствуют, что АГ, встречающаяся в 16-63% случаев у пациентов с РА, является одним из ведущих факторов риска развития ССЗ у данной категории лиц [12, 13]. Исходный суточный профиль АД по результатам СМАД у всех больных РА отражал нормальный уровень АД, как в период бодрствования, так и во время сна. Среднесуточное САД в среднем по группе - 119±5,12 мм рт.ст., ДАД–73±5,62 мм рт.ст. По данным Эхо-КГ масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) составила 272,01±18,83 г и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) - 142,42±9,86 г/м2.

Результаты целого ряда исследований показывают значительную распространенность (свыше 80%) дислипидемии (ДЛП) у данной категории пациентов[14-16]. У больных РА уже за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня общего холестерина (ОХС) и снижение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [17,18]. С одной стороны, увеличение кардиоваскулярного риска при РА, может быть обусловлено иммуновоспалительными изменениями, с другой стороны, согласно концепции общих факторов риска ССЗ и РА, пациенты с высоким риском ССЗ могут быть более чувствительны к развитию РА или других аутоиммунных заболеваний [19]. Показано, что дислипидемия (ДЛП) ассоциируются с увеличением риска развития РА [20].

С целью выявления возможной связи показателей коронарного скоринга с показателями липидограммы, нами был проведенный корреляционный анализ между значениями скоринга коронарного кальция и показателями липидного спектра у больных РА. Статистически значимой зависимости установлено не было. Примечательно, что ни в одном из исследований, проведенном при РА, уровни липидов крови не были связаны с ККА [11].

Для уточнения роли других факторов риска в развитие ККА у больных РА, был проведен корреляционный анализ между значением скоринга коронарного кальция и длительностью заболевания, который выявил положительную, средней силы зависимость между данными параметрами (r=0,581; p=0,001), что согласуется с работами Chung C.P. et al., выполненными раннее [20]. Для оценки влияния возраста на скоринг коронарного кальция все пациентки с РА были поделены на 2 группы: до 50 лет и после 50 лет. В группе пациенток до 50 лет была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между длительностью РА и скорингом коронарного кальция (r=0,48; р=0,02). В группе пациенток с РА старше 50 лет степень корреляции между длительностью РА и скорингом коронарного кальция оказалась не значимой (r=0,14;p=0,39).

Оценка влияния других сопутствующих факторов риска, таких как курение и индекс массы тела со скорингом коронарного кальция у больных с РА или ССЗ при проведении корреляционного анализа не установила какой-либо зависимости. Данные факторы риска имели значение только у пациенток, которые не имели РА и ССЗ в анамнезе (r=0,64; p=0,0001).

Таким образом, длительность заболевания РА приводит к увеличению частоты встречаемости ККА. Традиционные факторы риска, такие как курение и повышенная масса тела, возможно, оказывают менее выраженное влияние на развитие атеросклероза у пациентов с РА, чем у здоровых лиц. Полученные нами результаты свидетельствуют о целесообразности включения скоринга коронарного кальция в алгоритм обследования у больных РА, без клинических проявлений ССЗ, что позволило выделить группу риска по ССЗ и более углубленно их наблюдать и обследовать.

Метод скоринга коронарного кальция, не отрицает использование проверенных временем инвазивных методов, которые составляют "золотой стандарт" диагностики, но может служить скининговым методом ранней субклинической диагностики поражения коронарного русла.

Заключение. По данным скоринга коронарного кальция поражение коронарных артерий, у женщин с РА была чаще, чем у лиц с ССЗ и лицами не имеющих РА и ССЗ. Имеется связь АГ и уровня КИ у пациенток с РА. Традиционные факторы риска, такие как курение и повышенная масса тела оказывают менее выраженное влияние на развитие атеросклероза у пациентов с РА, чем у здоровых лиц. Также не получено зависимости между значениями скоринга коронарного кальция и показателями липидного спектра. Длительность заболевания РА является фактором способствующим развитию отложения кальция в коронарном русле у данной категории лиц, что подтверждается наличием положительной корреляционной зависимости между значением скоринга коронарного кальция и длительностью заболевания (r=0,581, p=0,001).

Список использованных источников:

1. Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: рук. для практикующих врачей; под общ. ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова. – М.: Литтерра, 2003. – 800 с.

2. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С., Насонов Е.Л Определение кальция в коронарных артериях: новые возможности стратификации риска развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с аутоиммунными заболеваниями // Науч.-практ. ревматология. – 2009. – № 3. – С. 60-66.

3. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е. Л.Снижение кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: двойная польза статинов // Науч.-практ. ревматология. – 2010. – № 6. – С. 61-71.

4. Повасарис Н.С., Петрова Е.В., Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е. Эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и динамика уровней артериального давления // Науч.-практ. ревматология. – 2010. – № 6. – С. 50-54.

5. Синицын В.Е., Воронов Д.А., Морозов С.П. Степень кальциноза коронарных артерий как прогностический фактор осложнений сердечно-сосудистых заболеваний без клинических проявлений: результаты метаанализа // Терапевт. арх. – 2006 – № 9. – С. 22–26.

6. ACCF/AHA 2007 Clinical expert consensus document on coronary artery calcium scoring by computed tomography in global cardiovascular risk assessment and in evaluation of patients with chest pain // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 402-426.

7. Agatson A.S., Janovitz W.R., Hildner F.J. et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography // J. Am. Coll. Cardiol. – 1990. – Vol. 15. – P. 827-832.

8. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comorbidity // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – P. 1734-1739.

9. Chung C.P., Oeser A., Raggi P. Increased coronary artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52, № 10. – P. 3045-3053.

10. Gazi I.F., Boumpas D.T., Mikhailidis D.P. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins // Clin. Exp. Rheum. – 2007. –Vol. 25. – P. 102-111.

11. Kao A.H., Krisnaswami S., Cunningham A. Subclinical coronary artery calcification and relationship to disease duration in women with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 2008. – Vol. 35. – P. 61-69.

12. Kao A.H., Wasko M.C., Krishnaswami S. C-reactive protein and coronary artery calcium in asymptomatic women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis // Am. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 102, № 6. – P. 755-760.

13. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis // Am. J. Med. – 2008. – Vol. 121 (Suppl. 1). – P. 21–31.

14. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: A population-based study // Arthrit. Rheum. – 2005. – Vol. 52. – P. 722-732.

15. Myasoedova E., Gabriel S. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward // Curr. Opin. Rheumatol. – 2010. – Vol. 22. – P. 342-347.

16. Nielen M.J., Van Halm V.P., Nurmohamed M.T. et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile // Arthr. Rheum. – 2003. – Vol. 48. – P. 344.

17. Nurmohamed M., Dijkmans B. Dyslipidemia, statins and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2009. – Vol. 68. – P. 453-455.

18. Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J., Kondos G. Electron beam computed tomographic coronary calcium scanning: a review and guidelines for use in asymptomatic persons // Mayo Clin. Proc. – 1999. – Vol. 74, № 3. – P 243-252.

19. Van Halm V.P., Nielen M.J., Nurmohamed M. T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2006. – Vol. 3. – P. 1-5.

20. Van Halm V.P., Voskuyl A.E., Lems W.F. et al. Risk factors for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis // EULAR J. – 2002. – Vol. 61. – P. 75.