Повышенное внимание к цитокинам различных тканей приводит к открытию новых биоактивных веществ. В патогенезе ревматоидного артрита участвует большое количество молекул, оказывающих влияние на воспаление. Большая часть активных белков локально синтезируются клетками-медиаторами в различных тканях. Обсуждается роль новых биомаркеров в диагностике РЗ [1].
Научный интерес к адипокинам (Адипонектин и Висфатин), гепатокину - Фетуину-А и нейрогормону Несфатину-1 связан с их разнонаправленными действиями, связью с воспалительной активностью, клиническими проявлениями и осложнениями РА.
Адипонектин и Фетуин А относят к негативным белком острой фазы. Их концентрация снижается при росте уровня провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ)-1 и ИЛ-6 [5,10].
Считается, что Адипонектин может контролировать синтез ИЛ-1 и ФНО-α , которые в свою очередь индуцируют синтез ИЛ-6 [2]. При активации ИЛ-6 гепатоциты активно продуцируют острофазовые белки (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и др.). Влияние Фетуина-А на уровень ИЛ изучен недостаточно.
Последние работы показывают, что циркулирующие молекулы Адипокина и Фетуина-А независимо от различных факторов и друг от друга оказывают похожие эффекты в отношении провоспалительных цитокинов, липидного и углеводного обмена. Доказано, что в общей популяции циркулирующий Адипонектин отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), с общей массой тела и с окружностью талии, более сильно, с массой висцерального жира и с содержанием жира в печени.
Циркулирующий же Фетуин-А слабо коррелирует с ИМТ, статистически не значимо с окружностью талии, общей массой жира в организме, массой висцерального жира. Статистически достоверна положительная корреляция уровня Фетуина-А с содержанием жира в печени. Циркулирующий Адипонектин и Фетуин-A сильно и независимо связаны с чувствительностью к инсулину. Так же считается, что оба белка влияют преимущественно, на регуляцию субклинического воспаления [9].
Висфатин и Несфатин-1 большинство авторов относят к провоспалительным адипокинам. При этом Висфатин продуцируется преимущественно клетками мононуклеарной фагоцитарной системы и соединительной ткани, которые широко представлены в жировой ткани, что выделяет его среди адипокинов, приближая в большей степени к классическим цитокиновым белкам. Несфатин-1 - молекула, ассоциированная с меланокортиновой сигнальной системой. Вырабатывается клетками промежуточного и продолговатого мозга и клетками слизистой оболочки желудка.
Несмотря на столь разное происхождение Висфатин и Несфатин-1 обладают схожими эффектами в отношении стимуляции воспалительных процессов.
Висфатин стимулирует синтез матричных металлопротеиназ и хемокинов, поддерживающих синовиальное воспаление, обусловленное лейкоцитарной инфильтрацией. Положительная корреляция между Висфатином и C-реактивным белком подтверждает его роль, как медиатора воспаления. Считается, что повышенные концентрации Висфатина могут стимулировать субклиническое и системное воспаление, посредством влияния на выработку ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α [11]. Показано, что Несфатин-1 может способствовать высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как IL-8, IL-6, и макрофагального воспалительного протеина-1a (MIP-1a) в хондроцитах пациентов с ОА. Доказана положительная корреляция высокого уровня Несфатина-1 с СРБ и скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) [8].
Цель. Уточнение звеньев патогенеза РА путем определения уровня Адипонектина, Фетуина-Ф, Висфатина, Несфатина-1 в сыворотке крови пациентов для повышения качества диагностики и лечения.
Материалы и методы. Обследовано 60 пациентов с РА и 30 практически здоровых лиц. Уровень адипокинов определялся непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест систем (Bio Vendor, cat № RD195023100, Bio Vendor Human Fetuin-А, RaiBiotech, cat № EIA-VIS-1, RaiBiotech, cat№ EIA-NESF) согласно инструкции изготовителя.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 10.0 с использованием параметрических и непараметрических методов. Количественные признаки были исследованы на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, представлены в виде среднеарифметического значения и стандартного отклонения – М±SD, отличающиеся от нормального распределения, – в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей]. Качественные признаки представлены в процентах и абсолютных числах. Количественные признаки, не удовлетворяющие условиям нормального распределения сравнивались с использованием критерия Манна-Уитни. Уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Всем пациентам проводилось полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. При постановке диагноза РА мы руководствовались клинической классификацией, принятой на заседании EULAR/ACR 2010 г. (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology). Пациенты с РА были сопоставимы по полу и возрасту с группой здоровых лиц (р=0,768; р=0,973).
Результаты. Пониженный уровень Адипонектина (менее 0,8 мкг/мл) был выявлен у 14 пациентов (23%), Фетуина-А (менее 653,55 мкг/мл) - у 16 (27%), высокий уровень Висфатина (более 39 нг/мл) – у 45 (75%), Несфатина (более 37,95 нг/мл) - у 36 (60%), что достоверно чаще, чем у здоровых лиц.
Не обнаружено достоверной разницы уровней определяемых адипокинов в зависимости от пола и массы тела пациентов с РА, что говорит о значимой роли системного воспаления в повышении уровня данных цитокинов. По данным большого количества исследований уровень адипонектина и висфатина при заболеваниях с низкоуровневым воспалением (остеоартрит, атеросклеротическая болезнь) значимо коррелирует с ИМТ или количеством висцерального жира.
Взаимосвязь между уровнем цитокинов и лабораторными показателями воспаления отражены в таблице 1. Уровень тканевых цитокинов при РА связан с высокой активностью по индексу DAS 28, позитивностью по уровню антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), внесуставным проявлениям ревматоидного артрита.
Наибольшая корреляция при внесуставных проявлениях имеется при кожном и церебральном васкулите. Уровень Фетуина-А и Несфатина-1 так же коррелировал с более выраженными рентгенологическими изменениями (III рентгенстадия по Штейнброкеру).
Таблица 1. Взаимосвязь между лабораторными показателями, отражающими активность РА, и уровнем Адипонектина, Фетуина-А, Висфатина и Несфатина-1 в сыворотке крови
Обсуждение: положительная корреляция уровня Висфатина и Несфатина-1, отрицательная Адипонектина и Фетуина-А с выраженностью воспаления при РА подтверждает вовлечение данных белков в патогенез заболевания.
Однако спектр их эффектов не ограничивается только течением воспалительных процессов. Большую роль биоактивные молекулы играют в процессах развития коморбидной патологии при ревматических заболеваних и осложнениях течения основного заболевания (атеросклеротическая болезнь, метаболический синдром, сахарный диабет, ревматическая кахексия и другие). В пользу этого говорят работы по исследованию эффектов Адипонектина и Висфатина на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их критических последствий [7, 12].
В отличие от Висфатина, Фетуин-А напротив оказывает положительные эффекты на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, являясь циркулирующим ингибитором эктопической кальцификации [4].
Неоднозначно влияние Несфатина-1 на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны уровень Несфатина-1 повышен у пациентов с гипертонической болезнью и положительно коррелирует с систолическим артериальным давлением. С другой при остром инфаркте миокарда уровень Несфатина-1 в сыворотке крови снижается. Одновременно не отмечено корреляции между уровнем Несфатина-1 и диастолическим артериальным давлением [6].
Продолжается изучение влияния цитокинов на остеокласты и остеобласты при РЗ с активным и субклиническом воспалением [13]. Недостаточно изучены [3] психосоциальные аспекты ревматических заболеваний. Последние данные по изучению нейрогормонов открывают новые возможности влияния цитокинов на психосоматические проявления [14] при воспалительных заболеваниях.
Хорошо известно, что системные воспалительные заболевания, особенно в дебюте и на поздних стадиях, оказывают значимое влияние на качество жизни пациентов [3]. При этом уровень ограничения функции и интенсивность болевого синдрома влияет на психологичекий портрет пациента значительно меньше, чем страх перед будущим.
Одновременно депрессивные и тревожные расстройства ухудшают реабилитационный прогноз при ревматических заболеваниях [15] и, как показали последние научные данные, могут быть обусловлены уровнем определенных цитокинов.
Наибольшая связь с депрессивными расстройствами выявлена при изучении Несфатина-1 [8], одновременно уровень Несфатина-1 влияет и на нарушение пищевого поведения.
Устойчивый интерес исследователей к цитокиновому профилю различных заболеваний не исключает поиска новых антител, определяющих активность заболевания в зависимости от большого количества сопутствующих факторов, осложняющих течение заболеваний склонных к высокой коморбидности [16,17,18].
Механизмы действия биоактивных молекул активно вовлекающихся в патогенез воспаления, дублирующие эффекты ряда цитокинов, зависимость активирующего и суппрессивного действия при разной концентрации, различные пути активации, взаимодействие друг с другом на сегодняшний момент окончательно не выяснены и требуют дальнейшего изучения.
Выводы.
Полученные данные свидетельствуют о том, что для пациентов, страдающих РА с низким уровнем Адипонектина и Фетуина-А, а так же высокими уровнями Висфатина и Несфатина-1 характерен клинический вариант РА с наличием высокой активности и позитивностью по РФ и АЦЦП.
Повышенный уровень Висфатина определяется более, чем у 90% пациентов, что говорит о его высокой провоспалительной активности и позволяет ставить в один ряд с молекулами, ингибирование которых может приводить к подавлению процессов активации "классических" воспалительных цитокинов.
Уровень фетуина и несфатина так же связан со степенью поражения костной ткани (III стадия рентгенологических изменений с наличием большого количества эрозий). Интересно изучить корреляцию данных цитокинов с минеральной плотностью костной ткани и маркерами костного обмена, понять их роль в предотвращении потери плотности костной ткани на фоне воспалительных заболеваний, а так же степень влияния на течение коморбидной патологии при ревматических заболеваниях.
Дальнейшее изучение данных цитокинов может быть полезно для понимания особенностей патогенеза, медикаментозных и альтернативных воздействий на протекание системных воспалительных заболеваний в целом и ревматических в частности.