За последние годы, согласно статистике, среди населения значительно увеличилось число обнаруженных новообразований надпочечников [1]. Это связано с повсеместным использованием высокоточных методов лучевой диагностики - рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии, ультразвуковой диагностики, позитронно-эмиссионной томографии [2].
Случайно выявленное новообразование надпочечника (инциденталома) - «немая» опухоль, не имеющая клинических проявлений повышенной секреции гормонов надпочечниковых желёз. По данным литературы, встречаемость инциденталом при проведении лучевой диагностики составляет 5%, то есть определяется у каждого двадцатого пациента [3]. В одном из обзоров [4] приводится следующая структура инциденталом надпочечников: адрено-кортикальные аденомы - 41%, метастазы в надпочечники - 19%, миелолипомы - 9%, феохромоцитомы - 8%, другие доброкачественные новообразования - 10%. Адрено-кортикальный рак является редкой злокачественной патологией; составляет 0,5-2 случая на 1 млн. населения в год [5]. Классические признаки злокачественности опухолей надпочечников - размер образования более 4-5 см в диаметре, неровные контуры и неоднородная структура очага, высокие показатели плотности при РКТ исследовании, вторичные изменения печени и забрюшинных лимфатических узлов. Если опухоли не имеют гормональной активности и не обладают выше упомянутыми признаками злокачественности, то такие клинические случаи считаются чрезвычайно сложными в клинике внутренних болезней [9].
До настоящего момента не разработаны стандарты ведения пациентов с подобного рода патологией. Ряд специалистов считают правильным динамическое наблюдение, другие авторы инициируют активную хирургическую тактику лечения [7].
Основополагающими критериями для проведения оперативного лечения являются размеры опухоли (2-7 см по данным разных источников) и морфологическая верификация образования [1, 5]. Точность в определении морфологической природы образования с помощью лучевых методов исследования (в том числе с применением болюсного контрастирования) составляет 75-98% [8]. Тонкоигольная аспирационная биопсия рассматривается как сложный, небезопасный диагностический метод, имеющий ряд противопоказаний [6]. Особенно важной считается дифференциальная диагностика новообразований надпочечников без гормональной активности у пациентов, имеющих в анамнезе злокачественное новообразование любой локализации. В таких случаях опухоли надпочечников должны рассматриваться как потенциально метастатические [9]. Предположительная морфологическая верификация у данной категории больных особенно важна, так как напрямую предопределяет тактику лечения.
Таким образом, актуален вопрос разработки и внедрения новых подходов для выявления критериев злокачественности с целью определения морфологической природы новообразований надпочечников, в том числе с помощью лучевых методов диагностики.
Цель исследования: обоснование дифференциальной диагностики новообразований надпочечников с помощью экспертного ультразвукового исследования для выявления эхографических признаков высокого потенциала злокачественности, на базе использования математического моделирования.
Материалы и методы исследования: во время проведения ультразвукового исследования у 109 пациентов впервые выявлены новообразования надпочечников; пациенты проходили обследование или лечение в Воронежском областном клиническом онкологическом диспансере в период с 2013 по 2016 г.
В группу исследования были включены 74 человека, имевшие в анамнезе злокачественное новообразование различных локализаций (молочной железы - 25 пациентов, лёгкого - 20, щитовидной железы - 18, почки - 12, тела матки - 9, прямой кишки - 5, желудка - 4). С помощью лабораторных методов исследования была исключена гормональная активность выявленных опухолей. Сформированная выборка применялась для компьютерной обработки с целью выполнения задачи дифференциальной диагностики инциденталом и метастатического поражения надпочечников.
В качестве понятия «признак» использовались результаты экспертного ультразвукового исследования и проявления метаболического синдрома. Значимость признаков измеряли количеством информации, которую, по мнению экспертов, вносит данный признак (или комплекс признаков) в диагностику состояния, выраженную в баллах: 1 - наименее значимый признак, 6 - наиболее значимый признак (табл. 1).
Таблица 1. Значимость признаков в дифференциальной диагностике инциденталом и метастатического поражения надпочечников
Для разделения больных по группам заболеваний использовался кластерный анализ. Разбивка на кластеры проводилось по 74 пациентам с применением пакета STATISTICA 10.0. Для формирования классов применялся метод Уорда, а в качестве меры близости - взвешенное расстояние Евклида (в качестве весов симптомов заболеваний использовали экспертные оценки, представленные в таблице 1). Затем использовались методы дискриминантного анализа и «дерева принятия решений».
В ходе проведения дискриминантного анализа выборка из 74 пациентов была разделена на две группы: обучающую выборку и контрольную, необходимую для проверки работы модели. Обучающая выборка включала в себя 62 пациента, контрольная - 12. Статистическая значимость проверялась с использованием остаточной дискриминантной способности (способности переменных различать классы до определения функции, с исключением информации, полученной с помощью ранее вычисленных результатов). Применялась L-статистика Уилкса, значения в диапазоне от 0 до 1 (чем L-статистика Уилкса ближе к нулю, тем выше различаемость классов). Информативность симптомов, содержащихся в матрице наблюдений, оценивалась по F-критерию Фишера. В модель включили признаки, уровень p которых меньше 0,05.
«Деревья классификации» или «регрессионные деревья» используются в области статистики и анализа данных для прогнозных моделей [10]. «Деревья решений» представляют собой последовательные иерархические структуры, состоящие из узлов, содержащих алгоритмы - логические конструкции вида: «если «…», то «…»». В ходе построения «дерева решений» для распознания инциденталом и метастатического поражения надпочечников были использованы те же выборки, как и в ходе проведения дискриминантного анализа: обучающая выборка 62 пациента, контрольная - 12. Для построения «дерева решений» использовалась программа Deductor и алгоритм С 4.5.
Рентгеновская компьютерная томография в проведенном исследовании являлась верификационной методикой. Ведущим критерием был показатель плотности, где за пограничное принималось значение в 25 HU (чем больше плотность, тем выше потенциал злокачественности).
Результаты и обсуждение: по результатам проведения кластерного анализа в неправильную группу было отнесено 2 пациента, ошибка кластеризации составила 2,7%.
Характеристика каждого полученного кластера относительно уровня признаков следующая. Для кластера метастазов в надпочечники характерны: размер новообразования больше 25 мм, кальцинаты в опухоли, неоднородная эхоструктура образования и наличие злокачественного заболевания в анамнезе; для кластера инциденталом: однородная эхоструктура образования, наличие капсулы и злокачественного заболевания в анамнезе (рис.1).
Рисунок 1. Показатели признаков заболевания в кластерном анализе.
По оценке информативности признаков, включенных в линейные дискриминантные функции, значение критерия Уилкса Λ=0,06422 близко к нулю, что говорит о хорошей различаемости классов (табл.2).
Таблица 2. Оценка информативности симптомов, включенных в линейные дискриминантные функции (переменных в модели: 8; Группир.: Диагноз (2 гр.) Лямбда Уилкса: 0,06422 прибл. F (8,65)=118,40 p<0,0000)
По результатам дискриминантного анализа наиболее значимыми признаками по p-уровню для постановки диагноза инциденталомы или метастазов в надпочечники были: наличие капсулы, неоднородная эхоструктура, наличие кальцинатов в образовании, злокачественное заболевание в анамнезе.
Информативность симптомов, не включеных в линейные дискриминантные функции в связи с недостаточной значимостью (табл. 3).
Таблица 3. Оценка информативности симптомов, не включенных в линейные дискриминантные функции
Использованы математические модели дискриминантных функций для каждого заболевания:
Y1= -23,789+0,709*х1+3,134*х2+3,963*х3+4,231*х4+4,216*х5+1,601*х6+0,098*х7+0,102*x8,
Y2= -54,050+1,445*х1+3,920*х2+9,076*х3+9,687*х4-0,179*х5+4,690*х6+2,323*х7+2,560*x8,
где Y1 - инциденталома,
Y2 - метастазы в надпочечники,
х1- размер образования более 25 мм,
х2 - эхоструктура однородная,
х3- кальцинаты в структуре,
х4 - эхоструктура неоднородная,
х5 - наличие капсулы,
х6 - злокачественное заболевание в анамнезе,
х7 - метастазы в забрюшинные л/у,
х8 - метастазы в печень.
На основе результатов, полученных в ходе дискриминантного анализа, было протестировано 12 пациентов (8 пациентов - с инциденталомой, 4 пациента - с метастазами в надпочечники). Двум пациентам был поставлен неправильный диагноз. Следовательно, достоверность постановки диагноза по дискриминантным функциям - 83,33% (87,5% для инциденталом и 75% для метастазов в надпочечники).
В ходе построения «дерева решений», для распознавания инциденталом и метастатического поражения надпочечников, были использованы такие же выборки, как и в ходе проведения дискриминантного анализа: обучающая выборка - 62 пациента и контрольная - 12.
На основе обучающей выборки построено 30 «деревьев решений» различного вида. Установлено, что наилучшим для проведения анализа было полное (бинарное) дерево, где количество верно распознанных диагнозов при обучении составило 60 человек из 62 (96,77%) и при тестировании верно распознано 11 примеров из 12 (91,67%). В результате построения полного бинарного «дерева решений» было сформировано 8 алгоритмов для распознавания инциденталом и метастатического поражения надпочечников (табл. 4).
Таблица 4. Алгоритмы, сформированные «деревом решений»
Для пациентов с инциденталомами с помощью метода «дерева решения» выработано три алгоритма: два со 100% достоверностью и поддержкой 64,52% и 8,06%; один с 50% достоверностью и поддержкой 3,23%.
Наиболее значимымые предикторы для инциденталом надпочечников: наличие капсулы и однородная эхоструктура в выявленных новообразованиях.
Для постановки диагноза метастатического поражения было сформировано пять алгоритмов: четыре имеют 100% достоверность (три из них с вероятностью поддержки 3,23% и один - с вероятностью поддержки 1,61%); один алгоритм с 50% достоверностью и с поддержкой 3,23%.
Основные признаки метастатического поражения надпочечников: отсутствие капсулы, неоднородная эхоструктура образования (в том числе кальцинаты) и наличие злокачественного новообразования в анамнезе.
Значимость полученных признаков «дерева решений» совпала с результатами проведенного кластерного и дискриминантного анализа, а также опроса экспертов (табл. 1), что говорит о правильности сформированных алгоритмов.
Семидесяти четырем пациентам проведено экспертное ультразвуковое исследование - у 45 из них выявлены новообразования с низким потенциалом злокачественности (инциденталомы), у 29 - потенциал злокачественности оценивался как высокий (метастатическое поражение надпочечников).
В результате проведения рентгеновской компьютерной томографии, у 74 пациентов факт наличия опухоли в надпочечниках подтверждён в 100% случаях; у трёх пациентов дополнительно выявлены новообразования во втором надпочечнике. Из 77 новообразований, 20 дифференцировались как злокачественные - показатели плотности в нативную фазу были 24-38 HU, новообразования имели неоднородную структуру.
Выводы:
1. С целью начальной дифференциальной диагностики инциденталом и метастатического поражения надпочечников правомерно использовать метод экспертного ультразвукового исследования.
2. При верификации полученных данных с помощью РКТ факт наличия опухолей в надпочечниках подтверждается в 100% случаев.
3. Для оценки злокачественного потенциала образований надпочечников целесообразно проводить опрос пациента на предмет наличия злокачественного новообразования в анамнезе.