Введение. Литературные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время значительно увеличилось число больных, у которых заболевания почек протекают клинически стерто и проявляются только изменениями в моче. Это приводит к поздней обращаемости больных к врачу и к поздней диагностике заболеваний почек [10].
Изолированный мочевой синдром (ИМС) выявляется при диспансеризации или случайном осмотре по поводу какого-либо другого заболевания или направлении на санаторно-курортное лечение. Под ИМС могут скрываться случаи детского и подросткового нефрита [12]. Гломерулонефрит (ГН) – группа заболеваний, характеризующаяся воспалительными изменениями преимущественно в клубочках почек [13], которая сочетается с поражением тубулоинтерстициального аппарата, определяющего скорость прогрессирования заболевания [1,15]. Особое место среди актуальных вопросов нефрологии принадлежит проблеме изучения факторов прогрессирования хронических заболеваний почек [7].
Не исключается, что конституциональные факторы могут влиять на возможность развития заболевания, особенности лечения и прогноз при хроническом гломерулонефрите [9]. Очень часто трудно найти причину развития гломерулопатии [6].
В настоящее время классификация ГН базируется на особенностях морфологической картины нефробиоптата после проведения световой, электронной, иммунофлюоресцентной микроскопий, что позволяет определить характер распределения в почечной ткани иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента [1]. Морфологическая диагностика, основанная лишь на результатах светооптического исследования, недостаточно информативна, так как морфологические светооптические феномены так же неспецифичны, как и клинические, особенно в дебюте заболевания [2].
Установлено, что один и тот же гистологический вариант ГН может иметь различную этиологию, патогенез, клиническую симптоматику [11].
В свете современных данных, полученных при морфологическом исследовании почечной ткани, выделяют 2 группы ГН. Первую группу составляют пролиферативные ГН: мезангиопролиферативный (МезПГН), диффузный пролиферативный, экстракапиллярный ГН. Для этих вариантов ГН в первую очередь характерен нефритический синдром («богатый» мочевой осадок, эритроциты, эритроцитарные цилиндры, лейкоциты), протеинурия обычно не более 3 г/сутки, почечная недостаточность. Морфологическими вариантами пролиферирующих ГН, являются: острый диффузный пролиферативный ГН, экстракапиллярный (ГН с полулуниями), МезПГН, мезангиокапиллярный ( МезКГН) ГН.
В группу непролиферирующих ГН относятся варианты заболевания, при которых поражаются преимущественно слои клубочкового фильтра (базальная мембрана, подоциты). В эту группу входят следующие гистологические варианты ГН: мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений, фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).
Эти варианты ГН проявляются преимущественно нефротическим синдромом (протеинурия больше 3,5 г/сутки, гипоальбуминемия, гиперлипидемия, «богатый» мочевой осадок, отеки).
Поскольку гистологическое исследование нефробиоптата доступно только специализированным лечебным учреждениям, в клинической практике бытует классификация, основанная на ведущих клинических синдромах, к числу которых относится ИМС, характеризующийся отсутствием клинической симптоматики, скудной протеинурией, микрогематурией, цилиндрурией.
По мнению ряда нефрологов [8], подобные случаи проявления ГН следует расценивать как латентное течение заболевания, большая часть которого приходится на вторичный, скрытый период болезни, а при нефробиопсии при ИМС выявляются изменения аналогичные тем, которые обнаруживаются в развернутой стадии болезни. Следует признать, что ИМС может быть не только проявлением ГН, но и дебютом других заболеваний почек (амилоидоз, опухоли, вторичные нефропатии и т.д.).
Поэтому выявление ИМС случайно или при целенаправленном обследовании больного требует проведения нефробиопсии с последующим морфологическим исследованием биоптата почечной ткани в специализированном лечебно-профилактическом учреждении.
Цель исследования. В условиях проспективного наблюдения за больными с впервые выявленным ИМС, установить нозологический диагноз нефропатий и оценить эффективность патогенетического лечения.
Материалы и методы. Под наблюдением в течение достаточно длительного времени (от 1 года до 15 лет) находилось 108 больных, которые поступали на клиническое обследование и лечение в нефрологическое отделение Ульяновской областной клинической больницы (ГУЗ УОКБ) с первоначальным диагнозом ИМС.
Из этого числа больных в окончательную разработку было включено 55 больных, которым для постановки диагноза потребовалось использование современных методов исследования, включая электронную микроскопию, гистохимические исследования нефробиоптата. 53 больным, поступавшим на клиническое обследование и лечение, нефробиопсию провести по разным причинам не удалось. Однако на основании комплексного обследования и пролонгированного диспансерного наблюдения у нефролога диагноз заболевания почек был установлен, и больным проводится соответствующее лечение. Из 55 больных с установленным морфологическим диагнозом женщин было 24 (43,6%), мужчин 31 (56,4%), средний возраст больных 42,2±16,2 лет. Продолжительность заболевания с момента выявления ИМС в среднем составила 6,3±4,2 года. Предшествующим заболеванием у 46 (83,6%) больных была острая респираторная инфекция (ОРВИ), по поводу которой они обращались к врачу. У оставшейся части больных (16,4%) ИМС был выявлен случайно при обследовании по какому-либо другому заболеванию, либо при заполнении санаторно-курортной карты. При ГН случайное выявление ИМС встречалось в 74,8% случаев.
В 20% случаев наследственность была отягощена артериальной гипертензией, а в 7,3% заболеваниями почек. В подавляющем большинстве случаев больные жалоб нефрологического характера не предъявляли. Объективный осмотр также не позволял заподозрить какое-либо заболевание почек.
Латентное течение ГН, проявляющегося ИМС, по результатам наблюдений Е.М. Тареева, может длиться 25-31 год [8].
Диагноз основного заболевания, дебютирующего ИМС, ставился на основании комплексного обследования больных, включая оценку и интерпретацию общего анализа крови, мочи, проб Зимницкого, Нечипоренко, Реберга-Тареева, определения суточной протеинурии, скорости клубочковой фильтрации по CKD- EPI, 2011, биохимических констант крови.
Из инструментальных методов исследования использовались: УЗИ органов брюшной полости и почек с акцентом внимания на состояние почек, УЗДГ сосудов почек, обзорная рентгенография органов грудной клетки (облигатно) и брюшной полости (факультативно), компьютерная томография органов брюшной полости (по необходимости), радионуклидная ренография с I 131. 55 больным с ИМС была проведена прицельная чрезкожная нефробиопсия.
Морфологическое исследование нефробиоптата проводилось в лаборатории электронной микроскопии и иммуногистохимии Первого Московского государственного университета им. И. М. Сеченова, патологоанатомическом отделении Городской клинической больницы №52 г. Москвы и патологоанатомическом отделении ГУЗ УОКБ. Всем больным была проведена световая микроскопия, а также иммуногистохимическое исследование и электронная микроскопия нефробиоптата на аппарате Tecnai-12. Увеличение определялось индивидуальными характеристиками нефробиоптата (от 2550 до 87000 раз).
Больные, находившиеся в нефрологическом отделении ГУЗ УОКБ, получали комплексную терапию: глюкокортикостероиды ( преднизолон 0,5-1,0 мг/кг массы тела перорально, пульс-терапия солумедролом, метилпреднизолоном из расчета 15-20 мг/кг массы тела в/в на протяжении 3 дней подряд), цитостатики ( пульс-терапия циклофосфамидом 15-20 мг/кг массы тела ежемесячно, либо 10-15 мг/кг массы тела дважды в месяц до 12-18 месяцев под контролем гемограммы), циклоспорин А перорально (3-5 мг/кг массы тела) ежедневно в два приема на протяжении длительного времени под контролем концентрации в крови, микоменолата мофетил до 1000 мг два раза в день длительно под контролем нейтрофилов крови, нефропротекторы (ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты) и др. К важным условия успеха терапии ХГН относятся: уточнение этиологии и нозологической формы нефрита, оценка его активности, а также выбор надежных критериев контроля эффективности лечения [14].
Статистическая обработка материала проводилась с помощью лицензированного пакета программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде М ± m, где М – среднее значение показателя, m – ошибка средней, р- уровень статистической значимости. Критический уровень значимости принимался равным 0,05.
Мочевой синдром у исследованных больных характеризовался протеинурией 0,6±0,3 г/л, гематурией 9,0±4,2 в поле зрения, лейкоцитурией 2,7±1,1 в поле зрения, цилиндрурией (зернистые) 1,3±0,8 в поле зрения.
Проводилось биохимическое исследование крови: общий белок составил 61,2±1,2 г/л, альбумин 32,8±3,2 г/л, креатинин 89,7±9,6 мкмоль/л, мочевина 7,1±1,1 ммоль/л, мочевая кислота 409,9±20,5 ммоль/л, общий билирубин 7,8±3,3 мкмоль/л, АЛТ 26,4±15,6 U/l, АСТ 26,0±13,0 U/l, холестерин 8,7±2,8 ммоль/л, кальций 2,1±0,1 ммоль/л, калий 4,7±0,4 ммоль/л, фосфор 1,4±0,2 ммоль/л, натрий 140,3±4,2 ммоль/л, фибриноген 6350,7±1202,7 г/л, протромбиновый индекс 90,1±7,0%. Проведенные иммунологические пробы сыворотки крови не выявили отклонений от нормы: Ig G 7,9±3,1 г/л, Ig A 2,3±0,8 г/л, Ig M 1,2±0,4г/л, ЦИК 24,9±10,2 Ед, СРБ 2,8±2,0 г/л, антитела к гломерулярной базальной мембране 10,0±4,0 Ед/мл, ANCA 0,33±0,1 Ед, антитела к ДНК 14,4±9,4 МЕ/мл, комплемент 58,7±11,6 Ед, С3 1,4±0,37 г/л, С4 0,2±0,08 г/л. Функциональные почечные пробы представлены в табл. 1.
Таблица 1. Результаты исследования функциональных почечных проб
Результаты. Исследования показали, что у 53 (96,4%) больных ИМС был проявлением ГН и только у 2 (3,6%) диагностировались вторичные нефропатии.
Среди обследованных больных с ХГН мезангиопролиферативный вариант отмечался (МезПГН) у 21 (38,2%) больного, мезангиокапиллярный (МезкГн) у 13 (23,6%), ГН с минимальными изменениями у 8 (14,5%), мембранозная нефропатия у 5 (9,0%), ФСГС у 2 (3,6%), амилоидоз почек, нефросклероз, ANCA—ассоциированная нефропатия, экстракапиллярный гломерулонефрит, IgA-нефропатия, острый гломерулонефрит по 1 (1,8%) случаю.
В структуре поражений почек ведущее положение занимает МезПГН, который встречался у 21 (38,2%) больных.
Мезангиопролиферативный гломерулонефрит является самой распространенной формой ХГН [21] и наиболее благоприятным вариантом заболевания [19]. Частота выявления МезПГН составляет до 67-68% [8]. По данным Б.И. Шулутко с соавторами, 10-ти летняя почечная выживаемость при МезПГН составляет 64% [17], по данным других авторов до 90% [15]. Этот вариант ГН с самого начала проявлялся ИМС, чаще всего у мужчин в 14 (66,6%) случаях в возрасте от 20 до 55 лет.
Клинически МезПГН у наблюдаемых больных проявлялся в дальнейшем нефротическим, гипертоническим, гематурическим синдромами, что совпадает с результатами исследований других авторов [2].
Обращает внимание на себя вот этот факт, что у мужчин трансформация ИМС в нефротический вариант произошла в среднем через 19 лет после его выявления, тогда как у женщин для этого понадобилось только 3 года.
В настоящее время, по данным светооптических, иммунногистохимических, электронномикроскопических и морфометрических исследований, различают 3 морфологических варианта МезПГН в зависимости от класса иммуноглобулинов в сочетании с С3 фракцией комплемента, преобладающих в клубочковых депозитах [3]. У исследованных нами пациентов наиболее часто в клубочковых депозитах одновременно выявлялись все три класса иммуноглобулинов в сочетании с С3 фракцией комплемента или без него.
Находясь в стационаре, больные с МезПГН с трансформацией ИМС в нефротический синдром (НС) получали лечение глюкокортикостероидами (преднизолон), цитостатиками (циклофосфан, циклоспорин А, микофенолата мофетил) по принятым в современной нефрологии дозировкам [16,18]. Наряду с этим им проводилось нефропротективное и симптоматическое лечение.
На фоне проведенного комплексного лечения МезПГН полная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 8 (38%), неполная - у 8 (38%), но эти больные продолжают лечение иммуносупрессивными препаратами, у 3 (14,2%) больных эффекта от лечения получить не удалось, у одного из которых исходом стало развитие терминальной почечной недостаточности, у 2 (9,5%) больных ИМС был без динамики.
После проведенного комплексного лечения у исследованных больных с МезПрГн существенно уменьшилась протеинурия с 6,8±4,2 до 0,9±0,4 г/сутки (р˂0,001), СКФ по CKD-EPI, 2011 г. возросла (статистически недостоверно, р>0,05 ) с 64,3±28,6 до 68,8±32,1 мл/мин, значимо повысились уровни альбумина и общего белка крови соответственно с 25,0±6,3 до 35,3±4,2 г/л (р˂0,05), с 55,6±7,53 до 70,7±3,7 (р˂0,001).
Вторым по частоте встречаемости среди наблюдаемых больных был мезангиокапиллярный гломерунефрит. В последнее время этот вариант гломерулонефрита встречается по данным литературы в 5-6% случаев [13].
Данная патология была отмечена у мужчин в 8 (61,5%) случаях, у женщин в 5 (38,5%) случаях. Возраст преимущественно до 60 лет. У всех больных МезКГН дебютировал ИМС без каких бы то ни было клинических проявлений.
В анамнезе больных не удалось выявить каких-либо факторов риска развития заболевания. Поэтому с достаточным основанием этот вариант ГН расценивался как идиопатическая форма.
По классификации Е.М. Тареева [8], выделяется несколько морфологических вариантов МезКГН, которые могут протекать клинически по нефротическому, гипертоническому или смешанному вариантам.
По данным некоторых авторов [20], МезКГН – одна из неблагоприятных форм заболевания, и через какое-то время при отсутствии лечения развивается почечная недостаточность.
За время наблюдения МезКГН трансформировался в нефротический синдром у 12 из 13 больных, преимущественно у мужчин.
Результаты комплексного лечения, включавшие глюкокортикостероиды, цитостатики, нефропротекторы и симптоматические средства показали, что из 12 больных полная клинико-лабораторная ремиссия отмечалась у 3 больных, неполная клинико-лабораторная ремиссия у 4, которые продолжают получать лечение. У 5 больных, не смотря на проводимую терапию, ремиссии достичь не удалось.
После проведенного комплексного лечения у исследованных больных с МезКГН суточная протеинурия статистически достоверно уменьшилась протеинурия с 2,8±1,4 до 0,8±0,2 г/сутки (р˂ 0,001), СКФ по CKD-EPI, 2011 г. возросла (статистически достоверно, р˂0,05 ) с 64,2±11,3 до 80,5±13,7 мл/мин, значимо повысились уровни альбумина и общего белка крови с 23,3±2,8 до 38,0±2,3 г/л (р˂0,001), с 39,2±0,2 до 65,6±3,8 (р˂0,001) соответственно.
Гломерулонефрит с минимальными изменениями диагностировался у 5 мужчин и у 3 женщин. Во всех случаях ИМС трансформировался в НС после перенесенного ОРВИ.
На фоне проводимой терапии полная клинико-лабораторная ремиссия достигнута у 7 больных, неполная клинико-лабораторная ремиссия у 1. Суточная протеинурия статистически достоверно уменьшилась протеинурия с 4,7±3,1 до 0,4±0,2 г/сутки (р˂ 0,001), СКФ по CKD-EPI, 2011 г. возросла (статистически достоверно, р˂0,05 ) с 62,0±4,1 до 96,0±22,1 мл/мин, значимо повысились уровни альбумина и общего белка крови с 21,3±5,6 до 33,8±4,3 г/л (р˂0,001), с 43,7±7,6 до 66,9±3,8 (р˂0,05) соответственно.
Мембранозный вариант гломерулонефрита диагностирован у 5 больных. У мужчин в 2 случаях, у женщин в 3. Возраст больных до 50 лет. У всех больных ИМС трансформировался в НС после перенесенного ОРВИ или ангины.
На фоне проводимой терапии у всех была достигнута неполная клинико-лабораторная ремиссии. 4 больных продолжают получать лечение. У одного больного отмечалось снижение азотвыделительной функции почек, соответствующее III b стадии хронической болезни почек.
Как отмечалось выше, отдельные варианты ХГН (ФСГС (по данным большинства авторов не более 10% от всех первичных гломерулопатий [4], IgA-нефропатия, экстракапиллярный гломерулонефрит) встречались сравнительно редко, поэтому более детальный анализ клинического течения и лечения будет представлен в дальнейших публикациях.
У части наблюдаемых больных по разным причинам (чаще всего отказа больных), нефробиопсию провести не удалось, и поставить морфологический диагноз заболевания почек было невозможно.
Тем не менее с учетом результатов комплексного обследования и пролонгированного наблюдения за больными в условиях нефрологического стационара из 53 больных диагноз хронического гломерулонефрита с гипертоническим синдромом был поставлен 19 (35,8%), тубулоинтерстициальный нефрит 6 (11,3%) латентное течение хронического гломерулонефрита с ИМС 14 (26,4%), нефритический синдром 4 (7,5%), хронический гломерулонефрит с нефротическим синдромом – 10 (18,9%).
Всем больным проводилось комплексное лечение, включавшее в себя нефропротективные, симптоматические лекарственные средства, а при наличии показаний цитостатические препараты. Результаты лечения таковы. Полная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 4 (7,5%) больных, неполная – у 4 (7,5%), развитие терминальной почечной недостаточности наступило у 8 (15%) больных. Тенденция к снижению клубочковой фильтрации наблюдалась у 7 (13,2%) больных, у остальных пациентов азотовыделительная функция почек осталась без изменений.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что ИМС могут проявляться самые разнообразные заболевания почек первичного или синдромального генеза. Однако наиболее часто ИМС встречается у больных гломерулонефритами и, в частности, при мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном вариантах заболевания.
Углубленное морфологическое исследование нефробиоптата показывает на то, что ИМС отражает латентное течение заболевание почек, а не его клинический дебют. В том отношении результаты наших исследований совпадают с выводами других авторов.
ИМС, по нашим наблюдениям, может длительное время быть единственным проявлением ГН. Максимальный срок латентного течения заболевания среди исследованных больных составляет около 15 лет и в конце концов манифестируется нефротическим синдромом и терминальной почечной недостаточностью.
Выводы
1. Частота встречаемости ИМС у наблюдаемых нефрологических больных составила 23,4%, а у больных с ХГН - 74,8%.
2. Среди исследованных больных с ХГН, дебютировавшими ИМС, наиболее часто диагностировались мезангиопролиферативный и мезангиокапиллярный варианты заболевания.
3. Комплексное лечение больных с мезангиопролиферативным и мезангиокапиллярным вариантами гломерулонефритов, включавшее в себя глюкокортикостероиды, цитостатики, нефропротективные и симптоматические средства, сопровождалось у 22 больных положительной клинико-лабораторной динамикой показателей течения заболеваний.