Характеристика маркеров субклинического поражения периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) в мире на сегодняшний день носит характер эпидемии [1,2]. Количество больных СД в 2010 г. составило 3163,3 тыс и 371 млн человек в России и мире соответственно, к 2020 ожидается увеличение числа больных до 552 миллионов [2,3]. Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной болезни и заболевания периферических артерий у пациентов с СД 2 типа в 2-4 раза выше, чем в общей популяции, а их прогноз значительно хуже. Продолжительность жизни у пациентов с СД на 12-14 лет меньше, чем в общей популяции [4-7]. В основе патогенеза ССЗ при сахарном диабете лежит ускоренное старение сердечно-сосудистого русла. В последнее время интерес к проблемам сосудистого старения и взаимодействиям между макро- и микроциркуляторным руслом в процессе старения значительно возрос. Процесс сосудистого старения вовлекает все слои артериальной стенки, а главными процессами, отражающими сосудистое старение, являются атеросклероз и артериосклероз [8-9]. Представляет интерес изучение встречаемости суррогатных маркеров сосудистого старения у пациентов с СД 2 типа и АГ.

Целью исследования являлось изучение встречаемости суррогатных маркеров атеросклероза и артериальной ригидности и их предикторов в популяции пациентов с СД 2 типа и АГ, получающих стабильную терапию.

Материалы и методы

Включено 80 пациентов с СД 2 типа [10], леченной АГ, неконтролируемой на фоне комбинированной терапии. 62,5% всех пациентов получали статины. Не включали пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесенными инсультом или инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (NYHA), клиническими проявлениями ЗПА. У всех пациентов проводили рутинное биохимическое исследование крови по стандарту, функцию почек оценивали на основании уровня креатинина и расчета СКФ по формуле CKD EPI [11]. Нарушения липидного обмена определяли при превышении критериев, указанных в рекомендациях Российского кардиологического общества 2012 г. [12].

АД измеряли валидированным, автоматическим осциллометрическим прибором в утренние часы до очередного приема антигипертензивных препаратов. Состояние периферических артерий оценивали на аппарате VaSera VS-1500. Fukuda Denshi (Япония) путем оценки уровня САД при допплерографии плечевой, заднеберцовой артерий и тыльной артерии стопы на четырех конечностях с автоматической регистрацией сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (СЛСИ) и лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ). Новизна метода заключается в измерении специфической жесткости артериальной стенки независимо от уровня АД [13]. Чем выше показатель СЛСИ, тем большую жесткость имеет артериальная стенка. СЛСИ валидирован относительно «золотого стандарта» измерения артериальной ригидности - скорости распространения пульсовой волны [14]. Методика позволяет одновременно регистрировать уровни АД и их баланс в бассейнах верхних и нижних конечностей, что создает возможности для диагностики субклинических проявлений артерио- и атеросклероза. Достоверно доказана диагностическая значимость СЛСИ для оценки атеросклероза [15-16]. Принятая в настоящее время градация поражения сосудистого русла с учетом СЛСИ представлена в табл. 1.

Таблица 1. Общие референсные значения СЛСИ [16]

ЛПИ измеряли осциллометрическим способом на аппарате VaSera VS-1500 Fukuda Denshi (Япония) после 10-минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. Нормальными считали значения ЛПИ 0,9-1,3. ЛПИ <0,9 трактовался как маркер субклинического атеросклероза, а ЛПИ >1,3 - как маркер несжимаемых артерий. Сосудистый возраст рассчитывался автоматически на том же приборе. Измерение параметров артериальной ригидности проводилось на аппарате SphygmoCor AtCor, Австралия. Оценивали каротидно-феморальную и каротидно-радиальную скорость распространения пульсовой волны (СРПВкф и СРПВкр). Градиент артериальной жесткости рассчитывали как отношение СРПВкф/СРПВкр. Утратой градиента жесткости считалось отношение СРПВкф/СРПВкр ≥1 [17].

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica, версия 8.0 с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. ПРи описании параметрических данных значения указаны в виде М±SD, непараметрических - в виде медианы и межквартильного размаха (IQR). Сравнительный анализ проводили с помощью критерия Манна-Уитни, множественные сравнения - с использованием критерия Крускелл-Уоллеса. Для поиска взаимосвязей между признаками использовали корреляционный анализ Спирмена. Для уточнения предикторов повышения исследуемых параметров использовали многофакторный регрессионный анализ. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 2. Средняя продолжительность АГ составила 10 лет, минимальная 1 год, максимальная более 20 лет. Все пациенты получали комбинированную АГТ: блокаторы РААС - 100%, блокаторы кальциевых каналов - 81%, тиазидные диуретики 63,6%. Более половины пациентов достигли целевого уровня АД<140/85 мм рт.ст. 86,6% пациентов получали инсулинотерапию. Целевой HbA1c согласно критериям [10] достигнут у 18% пациентов.

Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика включенных пациентов (n=80)

Примечания: здесь и далее ДАД - диастолическое артериальное давление, ИМТ - индекс массы тела, ОХС - общий холестерин, ПСПС - пероральные сахароснижающие препараты, САД - систолические артериальное давление, СД - сахарный диабет, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ТГ - триглицериды, ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЧСС - частота сердечных сокращений, HbA_1C, - гликозилированный гемоглобин, IQR - межквартильный размах.

Характеристика периферического артериального русла

Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

Основные параметры, характеризующие состояние периферических артерий, представлены в табл. 3. В целом в данной группе средние значения СЛСИ и ЛПИ находились в пределах нормальных значений. Повышение СЛСИ>9,0 выявлено у 48% пациентов. Ранняя утрата градиента жесткости - у 93% пациентов. Примечательно, что рассчитанный методом CAVI возраст сосудов превышал биологический в 15% случаев, причем разница с биологическим возрастом составила от 5 до 20 лет.

Таблица 3. Характеристика периферического артериального русла у пациентов с СД 2 типа

Пациенты с повышенным СЛСИ были старше и характеризовались более высоким сосудистым возрастом. При этом процент пациентов, у которых сосудистый возраст превышал биологический в группе нормального СЛСИ составил 21%, а в группе высокого СЛСИ - 67,5% (критерий Пирсона χ2 = 15,5 p=0,008). Кроме того, в группе пациентов с повышением СЛСИ зарегистрирована более высокая СРПВкф и отмечена более выраженная утрата градиента жесткости (табл.4). Корреляционный анализ выявил положительные достоверные ассоциации между СЛСИ и возрастом (r=0,49), сосудистым возрастом (r=0,9), СРПВкф (r=0,36), давлением прироста (r=0,35) и отрицательные - с МАУ (r=-0,4), ОХС (r=-0,28), курением (r=-0,27), градиентом жесткости (r=-0,4) и амплификацией ПД (r=-0,33). Многофакторный регрессионный анализ показал, что предиктором повышения СЛСИ>9 являлся лишь возраст (β=0,75, р=0,006).

Таблица 4. Клиническая характеристика больных в зависимости от величины СЛСИ

Примечание: *p <0,05 по сравнению с СЛСИ <9,0 по критерию Манна-Уитни; СРПВ кр - скорость распространения пульсовой волны каротидно-радиальная, СРПВ кф - скорость распространения пульсовой волны каротидно-феморальная.

Таким образом, СЛСИ - важный ранний клинический маркер раннего сосудистого старения у пациентов с СД 2 типа, характеризующий субклинический атеро- и артериосклероз.

Лодыжечно-плечевой индекс

Встречаемость субклинического поражения периферических артерий (ЛПИ<0,9) составила 14%, встречаемость феномена несжимаемых артерий (ЛПИ>1,3) - 2,5% случаев. Для дальнейшего анализа мы разделили исследуемую группу на 3 подгруппы в зависимости от значений ЛПИ: с нормальным значением ЛПИ (1.0-1.3) - группа 1; с пограничным ЛПИ (0.90-0.99) - группа 2 и с патологическим ЛПИ (< 0.9) - группа 3. Пациенты с патологическим ЛПИ <0,9 при сравнении с группой нормального ЛПИ характеризовались большим процентом курящих, большей длительностью СД, более высокими значениями креатинина и более низкой СКФCKD EPI. В группе пациентов с патологическим ЛПИ у 6% пациентов зарегистрирован ЛПИ от 0,7 до 0,8 и у 12% пациентов - от 0,8 до 0,9. Более высокая длительность сахарного диабета в группе с более низкими ЛПИ согласуется с гипотезой о негативном влиянии конечных продуктов гликирования на состояние сосудистой стенки. Все три группы различались по градиенту жесткости, который увеличивался по мере снижения ЛПИ, достигая наибольшего значения у пациентов с ЛПИ <0,9 (табл. 5). Однако, корреляционный анализ не выявил достоверных взаимосвязей между ЛПИ и градиентом жесткости. Выявлена достоверная ассоциация ЛПИ с уровнем СКФ (r=0,26). Многофакторный регрессионный анализ не выявил достоверных предикторов повышения ЛПИ.

Таблица 5. Характеристика пациентов в зависимости от ЛПИ

Примечание: * р<0,05 по сравнению с группой нормального ЛПИ при сравнении по критерию Крускелла-Уоллеса.

Нами изучена частота различных сочетаний маркеров сосудистого старения в данной группе. Установлено, что одновременное повышение СЛСИ и снижение ЛПИ встречается у 12,1% пациентов, Повышение СЛСИ при нормальном ЛПИ - у 50% пациентов и снижение ЛПИ при нормальном СЛСИ - у 15,5% пациентов.

Обсуждение

Пациенты с СД 2 типа характеризуются повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Выявление маркеров раннего сосудистого старения у пациентов с СД 2 типа, не имеющих клинических проявлений ССЗ, может изменить подходы к ведению таких больных, за счет более ранней интенсификации лечения и воздействия на факторы риска для улучшение прогноза.

Практически у половины обследованных пациентов выявлено повышение СЛСИ, который может служить суррогатным маркером атеросклероза. Пациенты с более высоким СЛСИ характеризуются худшим прогнозом в отношении ССЗ. Важно, что СЛСИ снижается на фоне стойкого поддержания целевых уровней HbA1C и АД, поэтому СЛСИ -ориентированная терапия может улучшить прогноз у больных высокого риска [18-19]. Полученные в работе данные соотносятся с литературными [20-22].

Раннее сосудистое старение - один из основных патогенетических механизмов, лежащих в основе повышения сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа. В связи с этим интересным представлялось рассчитать так называемый «сосудистый возраст» и сравнить его с биологическим возрастом пациентов. Повышение сосудистого возраста по сравнению с биологическим выявлено у 15% больных, причем в большинстве случаев это были пациенты с высоким СЛСИ. Превышение варьировало в диапазоне от 5 до 20 лет. В мета-анализе 39 исследований, проведенном Groenewegen, в различных группах пациентов без ССЗ разница между реальным и сосудистым возрастом также варьировала в широком диапазоне от 2 до 26 лет [23]. Дальнейший анализ группы пациентов с повышением СЛСИ выявил статистически значимые различия в возрасте, уровне креатинина и параметрах артериальной ригидности - СРПВ и градиенте жесткости.

Корреляционный анализ выявил положительные достоверные ассоциации между СЛСИ и возрастом, сосудистым возрастом, кфСРПВ, что согласуется с литературными данными [20,21]. Несмотря на большое количество достоверных ассоциаций с факторами риска и другими параметрами артериальной ригидности, многофакторная регрессионная модель не подтвердила их прогностической ценности: единственным предиктором СЛСИ являлся возраст. Литературные данные в отношении предикторов данного параметра противоречивы: в работе Gomez-Markos были выявлены и другие предикторы (ИМТ, СРПВ, индекс прироста), а в работе Tian получен результат, аналогичный нашему [20,21]. Вероятно, данные ассоциации требуют проверки в более крупных когортах с наличием контрольной группой.

ЛПИ - простой неинвазивный скрининговый метод диагностики заболеваний периферических артерий. Консенсусный документ Американской диабетической ассоциации рекомендует измерение ЛПИ всем пациентам с СД 2 типа старше 50 лет [24]. В нашем исследовании распространенность субклинического поражения периферических артерий (ЛПИ<0,9) составила 14%, что выше, чем в исследовании Tian [21] (5,2%), но совпадает с результатами исследования прогностического значения коронарного кальция и СЛСИ (13,3%) [22]. Несжимаемые артерии (ЛПИ >1,3) выявлены лишь у двоих пациентов, что соотносится с результатом аналогичной работы [25]. В некоторых исследованиях было показано, что даже в нормальном диапазоне значений ЛПИ пациенты могут иметь различный сердечно-сосудистый риск. Особое значение имеет так называемая «серая зона» ЛПИ в диапазоне значений от 0,9 до 0,99 и от 1,0 до 1.09. Было показано, что у таких пациентов увеличивается риск развития стеноза коронарных и сонных артерий и перемежающейся хромоты. Таким образом, даже высокие нормальные значения ЛПИ могут быть маркером раннего атеросклеротического поражения нижних конечностей [20].

В нашей работе пограничный ЛПИ (0,9-0,99) выявлен в 16% случаев. Пациенты с патологическим ЛПИ <0,9 при сравнении с группой нормального ЛПИ характеризовались большим процентом курящих, большей длительностью СД, более высокими значениями креатинина и низкой СКФCKD EPI, а также утратой градиента жесткости, свидетельствующей о раннем старении сосудистой стенки. Схожие результаты получены в работе Dong с соавт. [26]. Отсутствие пациентов с нормальной СКФ в группе патологического ЛПИ может косвенно свидетельствовать о более раннем развитии и прогрессировании ХБП у пациентов с СД 2 типа и субклиническим атеросклерозом. Несмотря на различия между группами ЛПИ по градиенту жесткости, обращает внимание отсутствие взаимосвязи патологического ЛПИ с его утратой. Следует отметить, что утрата градиент жесткости выявлена у большинства пациентов (93%), а патологический ЛПИ - лишь у 16,5%. Таким образом, утрата градиента жесткости может отражать более ранние изменения сосудистой стенки (артериосклероз), предшествующие появлению субклинического атеросклероза. Значение данного показателя для прогноза продолжает активно изучаться. Ограничением работы может служить отсутствие контрольной группы, а также включение в исследование пациентов с разной эффективностью от проводимой антигипертензивной терапии. Однако при сравнении групп, достигших и не достигших целевого АД, достоверных различий по исследуемым параметрам выявлено не было.

Выводы. У пациентов с СД 2 типа и артериальной гипертонией повышение СЛСИ >9,0 встречается в 48% случаев, снижение ЛПИ <0,9 - в 14%, несжимаемые артерии - в 2,5% случаев. Повышение СЛСИ и снижение ЛПИ ассоциированы с утратой градиента жесткости между аортой и плечевыми артериями, что свидетельствует о взаимосвязи субклинического атеросклероза с ранним сосудистым старением. Низкий ЛПИ может быть ассоциирован с риском развития атеросклероза почечных артерий. Широкая распространенность маркеров субклинического атеросклероза среди пациентов с СД 2 типа свидетельствует о необходимости проведения более тщательного обследования этих больных с целью раннего выявления групп повышенного риска и своевременной интенсификации терапии.

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.