Проблема приверженности к лечению пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и коморбидной тревожной патологией актуальна в связи с высокой распространенностью АГ, риском развития сердечно-сосудистых осложнений, инвалидизацией и повышением смертности лиц с повышенным артериальным давлением (АД) [1,2,4,10].
При наличии тревоги у данной категории пациентов может потребоваться постоянный прием не только антигипертензивных, но и анксиолитических лекарственных препаратов. Известно, что специфичность мер по вторичной профилактике (предотвращение осложнений) АГ основывается на научной концепции факторов риска, участвующих, как в развитии, так и прогрессировании заболевания, в перечень которых входят и психосоциальные факторы [2-5].
У пациентов с АГ прогноз зависит не только от уровня АД, но и от сопутствующих факторов риска, степени вовлечения в процесс органов-мишеней, наличия ассоциированных клинических состояний, а также процента выполнения назначений врача, что имеет не меньшее значение, чем динамика АД [7,12].
В связи с этим актуальным является изучение приверженности к лечению у пациентов с АГ и тревогой. Определение степени влияния модифицируемых и немодифицируемых факторов риска на показатели комплаентности подразумевает конкретный план обследования с уточнением индивидуального спектра факторов риска и степени органных поражений, что дает четкое представление о прогнозе, предполагает общую стратегию профилактики и лечения АГ, которая оставляет возможность индивидуального комплексного подхода к пациенту [12].
Приверженность к лекарственной терапии АГ остается низкой. В этой связи актуальной задачей является создание прогностических моделей, которые могли бы предсказать степень приверженности к лечению.
Совершенных прогностических моделей не существует. В силу постоянно меняющегося спектра и силы влияния факторов на приверженность к лечению не может быть и безупречно качественных моделей, так как новые условия требуют пересмотра даже весьма устойчивых моделей. Но принятие клинического решения с использованием математического моделирования приводит к более точным результатам, чем принятие решений на основе интуиции.
Цель исследования: повышение приверженности пациентов с АГ и тревожными расстройствами (ТР) к лечению путем установления взаимосвязей между показателями образа жизни, проводимой терапии, показателями суточного мониторирования АД через оценку вероятности «некомплаентного» поведения в зависимости от сочетания факторов.
Материалы и методы исследования. Обследовано 209 пациентов с АГ и ТР. Из этих пациентов случайным образом (метод конвертов) были сформированы две группы: основная – 104 человека (добавление к стандартной антигипертензивной терапии медицинской технологии немедикаментозного воздействия) и группа сравнения – 105 человек (стандартная антигипертензивная терапия и посещение занятий в «школе для пациентов с АГ»).
Оценка комплаентности с помощью теста Мориски–Грина [11] проведена в начале исследования и через 2 месяца после начала лечения.
Были проанализированы следующие факторы, влияющие на приверженность к терапии АГ: социально-демографические (отсутствие супруга), показатели образа жизни (досаливание пищи, низкая двигательная активность, статус курения), наличие жалоб на фоне проводимой терапии АГ, суточное мониторирование АД (СМАД) и проводимая терапия. Для определения степени сопряженности каждого из перечисленных факторов с показателями комплаентности («некомплаентное» – градация признака «1», «комплаентное» поведение пациентов – градация «0») использовался критерий Спирмена [9].
Медицинская технология (разрешение ФС №2011/321 от 12.10.2011, № патента 2525736) представляла комплекс последовательных специально подобранных упражнений по сокращению и расслаблению определенных мышечных групп тела в определенные временные интервалы и мысленную работу с образами воображения, использовалась метафора «дерево» совместно с дыхательным тренингом. Занятия проходили еженедельно в один временной интервал в течение двух месяцев в основной группе.
Многообразие, сложность и отсутствие линейных закономерностей воздействия различных факторов на комплаентность предполагает применение бинарного логистического регрессионного анализа. Вероятность "р" отнесения поведения пациента к градации «1» («некомплаентное» поведение) дихотомического признака вычислялась из уравнения регрессии. В качестве оценки относительного риска, связанного с действием фактора, использовался коэффициент уравнения регрессии [6,8,9]. В общем виде уравнение логистической регрессии (уравнение 1) записывается так:
где Y ‒ вероятность «некомплаентного» поведения в долях от 1,
X1, X2, X3…,Xk ‒ (предикторы) факторы, влияющие на «некомплаентное» поведение,
ᵝ0 ‒ свободный член (коэффициент регрессии),
ᵝ1,ᵝ2,ᵝ3,ᵝk ‒ коэффициенты регрессии для предикторов X1, X2, X3…,Xk
exp – это степенная функция, число e – основание натурального логарифма, приблизительно равно 2,72.
При оценке уравнений регрессии использовался метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель.
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандартных пакетов Microsoft Excel 2003, Statistica 8.0. Так как результаты имели распределение отличное от нормального, то расчеты проводились с использованием непараметрических методов, а полученные данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей – Ме, (Р25;Р75), абсолютных значений (n) и процентной доли ± ошибки доли (%±m). Критерий Манна-Уитни (Z) применялся для сравнения двух независимых групп, критерий Вилкоксона (z) – для сравнения двух связанных групп. Связь признаков оценивалась с помощью корреляционного анализа Спирмена. Анализ связей между несколькими переменными осуществлялся с помощью бинарного логистического регрессионного анализа. С помощью уравнения регрессии рассчитывался прогноз уровня приверженности к лечению у пациентов с АГ и ТР. Результаты считались значимыми при p<0,05.
Результаты и их обсуждение. В проведенном исследовании рассматривались такие факторы, как отношение к браку, показатели образа жизни (досаливание пищи, низкая двигательная активность, курение), наличие жалоб на фоне лечения и проводимая терапия.
Более 50% респондентов в обеих группах составляли женщины. Медиана возраста обследованных больных составила 45 (Ме(41;50)) лет у пациентов основной группы и 47 (Me(43;51)) лет у пациентов группы сравнения.
В основной группе 9,6±2,9% (n=10) пациентов и 10,5±3,0% (n=11) пациентов группы сравнения никогда не состояли в браке. При анализе данных выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь с показателями комплаентности (коэффициент корреляции в основной группе, R=- 0,493, p<0,05; коэффициент корреляции в группе сравнения, R=- 0,506, p<0,05), то есть отсутствие супруга может служить фактором, способствующим отказу от лечения.
Между группами не было отмечено различий по доле разведенных пациентов: 22,1±4,1% (n=23) – в основной группе и 21,9±4,0% (n=23) – в группе сравнения, но эти пациенты в обеих группах отрицательно коррелируют с показателями комплаентности, (коэффициент корреляции в основной группе, R=- 0,321, p<0,05; коэффициент корреляции в группе сравнения, R=- 0,319, p<0,05), то есть развод может служить фактором, способствующим отказу от лечения.
В основной группе 68,3±4,6% (n=71) пациентов и 67,6±4,6% (n=71) из группы сравнения состояли в браке (первом, повторном или «гражданском»). Наличие супруга статистически значимо положительно коррелирует с показателями комплаентности (R=0,371, р<0,05) в основной группе и (R=0,368, р<0,05) в группе сравнения. Этот факт свидетельствует о том, что наличие супруга оказывает благотворное действие на повышение приверженности пациента лечению.
Особенности поведения пациентов с артериальной гипертонией в обеих группах рассматривались нами в концепции модифицируемых факторов риска.
Более половины пациентов в обеих группах досаливают пищу. Статистически значимые различия между группами по данному параметру не выявлены, но эти пациенты отрицательно коррелируют с показателями комплаентности, (коэффициент корреляции в основной группе, R=- 0,396, p<0,05; коэффициент корреляции в группе сравнения, R=- 0,389, p<0,05), то есть досаливание пищи может служить фактором, оказывающим отрицательное влияние на приверженность к лечению.
Курят на момент включения в исследование 34,6±4,7% (n=36) пациентов основной группы и 35,2±4,7% (n=37) группы сравнения. Разница между группами статистически не значима, но выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь с показателями комплаентности (коэффициент корреляции в основной группе, R=-0,478, p<0,05; коэффициент корреляции в группе сравнения, R=-0,483, p<0,05), то есть курящие пациенты менее привержены к лечению.
Более 2/3 пациентов имеют низкую двигательную активность: отсутствие интенсивной ходьбы более 30 минут в день, другие физические нагрузки (посещение спортивных секций, бассейна, танцы) отрицают, уборка дома занимает 1 час/2 недели или услуги горничной. Показатели низкой двигательной активности статистически значимо отрицательно коррелируют с комплаентностью (R=-0,482, р<0,05) в основной группе и (R=-0,479, р<0,05) в группе сравнения. Это может свидетельствовать о том, что низкая физическая активность может рассматриваться как один из факторов, обуславливающих отказ от лечения АГ.
Таким образом, среди факторов риска, отражающих различные аспекты образа жизни, которые могут снижать приверженность лечению, необходимо обратить внимание на досаливание пищи, статус курения и низкую двигательную активность.
У большинства пациентов с АГ жалобы на фоне проводимого лечения отсутствовали. Доля больных с бессимптомным течением артериальной гипертонии составила 65,4±4,7% (n=68) в основной группе и 65,7±4,6% (n=69) в группе сравнения. Из них у 47 (45,2±4,9%) пациентов основной группы и у 46 (43,8±4,8%) пациентов группы сравнения выявлена I стадия артериальной гипертонии, у 15 (14,4±3,4%) пациентов основной группы и у 17 (16,2±3,6%) пациентов группы сравнения выявлена II стадия артериальной гипертонии, у 6 (5,8±2,3%) пациентов основной группы и у 6 (5,7±2,3%) пациентов группы сравнения – III стадия АГ.
Бессимптомное течение заболевания статистически значимо положительно коррелирует с показателями комплаентности (R=0,394, р<0,05) в основной группе и (R=0,372, р<0,05) в группе сравнения. Это может свидетельствовать о том, что отсутствие жалоб на фоне лечения АГ мотивирует пациента на принятие лекарственных препаратов для поддерживания хорошего самочувствия.
Жалобы на головную боль, головокружение, повышенную утомляемость, общую слабость предъявляли 36 (34,6±4,7%) пациентов основной группы и 36 (34,3±4,6%) пациентов группы сравнения. Из них у 24±4,2% (n=25) пациентов основной группы и у 22,9±4,1% (n=24) пациентов группы сравнения выявлена I стадия артериальной гипертонии; у 3,8±1,9% (n=4) пациентов, как основной группы, так и группы сравнения выявлена II стадия артериальной гипертонии; у 6,7±2,5% (n=7) пациентов основной группы и у 7,6±2,6% (n=8) пациентов группы сравнения – III стадия. Разница между группами статистически не значима, но выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь с показателями комплаентности (коэффициент корреляции в основной группе, R=-0,431, p<0,05; коэффициент корреляции в группе сравнения, R=-0,364, p<0,05), то есть сохранение жалоб в процессе лечения может служить фактором, способствующим отказу от терапии.
Таким образом, доля некомплаентных пациентов на фоне проводимой терапии АГ среди больных с сохраняющимися клиническими проявлениями значимо выше, чем среди пациентов с достижением бессимптомного течения заболевания.
Проводимая терапия рассматривалась в контексте влияния на приверженность следующих факторов: медикаментозного (лекарственного) компонента лечения, факта отказа от терапии в анамнезе, временные интервалы от назначения лечения до принятия пациентом решения – прервать назначенную терапию.
Большинство пациентов (около 80%) как основной группы, так и группы сравнения получали комбинированную антигипертензивную терапию. Медиана длительности АГ в основной группе составила 7 лет, Ме (5; 9), в группе сравнения – 6 лет, Ме (5; 9). Медиана длительности лекарственной терапии в обеих группах составила 5 лет, Ме(4; 8). Не выявлена связь между каким-либо из антигипертензивных лекарственных препаратов и низким уровнем комплаентности.
Среди 209 пациентов, принявших участие в исследовании, 132 когда-либо по собственному желанию отказывались от приема антигипертензивных препаратов: 65 (62,5±4,7%) пациентов основной группы и 67 (63,8±4,7%) пациентов группы сравнения. Невысокая эффективность антигипертензивных препаратов в ряде случаев связана с невыполнением больными правил приема препарата: кратность приема, пропуски приема, «лекарственные каникулы», прием «по требованию», что напрямую обусловлено низкой приверженностью к лечению.
При анализе частоты отказов от антигипертензивной терапии и их связи с назначением какого-либо препарата закономерностей не было выявлено. Более половины пациентов отказываются от медикаментозного лечения АГ в течение первых 12 месяцев от начала терапии. Пациенты, имеющие в анамнезе указание на отказ от лечения, имеют более высокий риск отказа от вновь назначенного препарата для лечения АГ.
После выявления корреляционных связей между вышеописанными факторами и показателями комплаентности мы определили относительный риск «некомплаентного» поведения по результатам одновариантной логистической регрессии. Для создания более «сильной» математической модели группы были объединены в связи с тем, что статистически значимых отличий по критерию Манна-Уитни в начале исследования в группах не выявлено (р˃0,05). Изучаемые факторы представлены следующим списком:
1. Социально-демографические: отсутствие супруга.
2. Образ жизни: досаливание пищи, низкая двигательная активность, курение.
3. Состояние пациента: наличие жалоб на фоне терапии АГ.
4. Проводимое лечение: длительность лечения, количество и кратность приема лекарственных препаратов.
5. Факт отказа от приема лекарств в анамнезе.
Перечисленные признаки, кроме проводимого лечения (численные значения), являются бинарными, принимающими значение 1, если фактор присутствует и 0, если фактор отсутствует. В табл. 1 относительный вклад отдельных предикторов выражен величиной статистики Вальда Хи-квадрат (Wald Chi-Square), а также величиной стандартизированного коэффициента регрессии (Standardized Estimate).
Таблица 1. Значение критерия сопряженности и относительный риск «некомплаентного» поведения по результатам одновариантной логистической регрессии
В табл. 1 выделены значения следующих факторов, имеющих статистически значимую связь с показателями комплаентности (при p≤0,05): факт отказа от терапии, наличие жалоб на фоне проводимой терапии, отсутствие супруга и курение.
Факт отказа от приема лекарств в анамнезе увеличивает риск «некомплаентного» поведения в 8,91 раз. Наличие жалоб на фоне проводимой терапии АГ в 4,73 раза повышает риск «некомплаентного» поведения. Так, риск «некомплаентного» поведения пациентов, не имеющих супруга, в 2,46 раз выше, чем у больных, состоящих в браке. Курение 2,34 раза увеличивает риск «некомплаентного» поведения пациентов. Однако, оценки, представленные в табл. 1, демонстрируют вклад каждого фактора в отдельности. Для выявления комплексного влияния изучаемых признаков на вероятность «некомплаентного» поведения пациентов мы использовали уравнение бинарной логической регрессии.
Для поиска «лучших» предикторов была запущена процедура forward, которая позволяет включать переменные последовательно одну за другой, начиная с наиболее значимой для прогноза «некомплаентного» поведения пациента. На первом этапе был включен – факт отказа от лекарственной терапии в анамнезе, на втором – наличие жалоб на фоне проводимой терапии, на третьем – отсутствие супруга и на четвертом – курение. В результате была получена прогностическая модель, позволяющая оценить факторы риска и рассчитать вероятность «некомплаентного» поведения пациента при различных значениях четырех признаков.
В табл. 2 представлены параметры уравнения бинарной логистической регрессии и их оценки.
Таблица 2. Оценки параметров бинарной логистической регрессии (значение коэффициентов регрессии, статистика Вальда)
Из четырех представленных в табл/ 2 факторов риска, наибольшую роль в формировании «некомплаентного» поведения пациента играет такой признак, как факт отказа от лекарственной терапии в анамнезе. Риск «некомплаентного» поведения при этом в 2,34 раза выше, чем при отсутствии этого фактора. Вероятность «комплаентного» поведения при отсутствии жалоб на фоне проводимой терапии в 2,29 раз ниже, чем у пациентов, предъявляющих жалобы. Наличие супруга статистически значимо ориентирует пациента на «комплаентное» поведение. Курение, в свою очередь, почти в два раза увеличивает риск «некомплаентного» поведения по сравнению с некурящими пациентами. Наименьшее значение в прогнозе имеет отсутствие супруга (р=0,043). С учетом полученных коэффициентов уравнение логистической регрессии имеет следующий вид (уравнение 2):
Используя уравнение (2), мы рассчитали вероятность приверженных к лечению пациентов. Пациента относили к группе «некомплаентных», если расчетная вероятность «некомплаентного» поведения была >0,5. Поскольку все вошедшие в модель показатели принимают только два значения, то легко рассчитать вероятность «некомплаентного» поведения при любом сочетании факторов. Технологию расчета демонстрируют следующие примеры.
Пример 1: Пациент имеет следующие значения переменных (их обозначения представлены в табл/ 2):
Х1=1, Х2=1, Х3=1, Х4=1, т.е. имеет место факт отказа от терапии в анамнезе, наличие жалоб на фоне проводимой терапии АГ, отсутствие супруга и курение.
Подставляя значения X в уравнение (2), получаем Y=0,949, т.е. вероятность «некомплаентного» поведения у пациента с такими значениями факторов=94,9%.
Пример 2: Пациент имеет следующие значения переменных (их обозначения представлены в табл/ 2):
X1=1, X2=0, X3=1, Х4=1, т.е. имеет место факт отказа от терапии в анамнезе, отсутствие супруга и курение, но жалобы на фоне проводимой терапии АГ пациент не предъявляет.
Подставляя значения X в уравнение (2), получаем Y=0,924, т.е. вероятность «некомплаентного» поведения у пациента с такими значениями факторов составляет 92,4%.
Отсутствие жалоб на фоне проводимой терапии повышает уровень приверженности на 2,5% при сохранении других факторов риска. Различия между группами статистически значимы (Z=4,26; p=0,000).
В случае наличия у больного только одного фактора риска – жалобы на фоне проводимой терапии АГ, вероятность «некомплаентного» поведения составляет 0,576 (57,6%).
Среди больных с АГ и ТР в основной группе после проведения курса терапии с использованием разработанной авторами медицинской технологии (разрешение ФС №2011/321 от 12.10.2011, № патента 2525736) на 19,2±3,9% (n=20) увеличилось количество пациентов с бессимптомным течением заболевания от 65,4±4,7% (n=68) до 84,6±3,5% (n=88), в группе сравнения жалобы отсутствовали у 68,6±4,5 (n=72), что на 2,9±1,6% (n=3) выше, чем в начале исследования. После двух месяцев терапии различия в основной группе по критерию Вилкоксона статистически значимы (z=4,08; p=0,003), чего не наблюдается в группе сравнения – z=0,64; p=0,492. Статистически значимы различия между группами после добавления к лечению новой медицинской технологии по критерию Манна-Уитни (Z=5,19; p=0,004).
Выводы
1. Оценка точности прогнозирования приверженности к лечению пациентов с АГ и ТР обусловлена следующими предикторами: факт отказа от антигипертензивной терапии в анамнезе, наличие жалоб на фоне проводимой терапии АГ, отсутствие супруга и статус курения.
2. Создание прогностической модели, помимо предсказательной ценности, позволяет выделить из многочисленных признаков максимально значимые. Эти результаты могут быть использованы в профилактических вмешательствах с учетом уровня комплаентности и индивидуального спектра факторов риска артериальной гипертонии у тревожных пациентов.
3. Использование в лечении новой медицинской технологии увеличивает количество пациентов с бессимптомным течением АГ, что приводит к повышению уровня приверженности к терапии.
Заключение
Проведенное исследование показало, что наиболее важными факторами, определяющими приверженность к лечению у пациентов с АГ и ТР являются факт отказа от антигипертензивной терапии в анамнезе, наличие жалоб на фоне проводимой терапии, отсутствие супруга и статус курения. Создана модель, позволяющая рассчитать вероятность «некомплаентного» поведения в зависимости от сочетания четырех факторов риска, что позволит учитывать при выборе тактики лечения степень влияния данных предикторов на успех терапии и разрабатывать индивидуальные программы курации пациентов с АГ и ТР. Разработанная авторами новая медицинская технология, устраняя симптомы АГ и ТР, повышает уровень приверженности к лечению АГ.