Цель исследования: определение необходимости корректировки дозы антибактериальных препаратов у больных с избыточной массой тела и с синдромом диабетической стопы, проходивших лечение в эндокринологическом отделении БУЗ ВО «ВГКБСМП №10».
Назначение системной антибактериальной терапии данной категории пациентов осложняется рядом факторов:
· возрастом больных;
· наличием диабетической нефропатии;
· избыточной массой тела.
Исследования свидетельствуют о неуклонном росте числа людей с избыточной массой тела. Так в 2007–2008 г. у 68% жителей США индекс массы тела (ИМТ) превышал 25, что означало наличие избытка массы или ожирения у двоих из 3 американцев [1]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2015 г. приблизительно 23 млрд. взрослых будут иметь избыточную массу тела, величина которой у 700 млн. среди них будет квалифицироваться как ожирение. Только в Воронежской области по данным диспансеризации 2013 г. 16% жителей страдают ожирением, при скрининговых осмотрах эта цифра достигает 50%.
В настоящее время наименее изученной проблемойявляется ассоциация ожирения с инфекционной патологией. Известно, что у больных, страдающих ожирением, отмечена повышенная склонность к инфекциям. Имеется явно недостаточно информации об эпидемиологии внебольничных и внутрибольничных инфекций при ожирении, механизмах повышенной склонности к инфекциям у лиц с избыточной массой тела, а также особенностях клинического течения инфекций и тактике антибактериальной терапии (АБТ) инфекций у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Несмотря на имеющиеся в настоящее время принятые для клинической практики рекомендации по АБТ инфекций различной локализации, рекомендаций по АБТ у больных с ожирением, базирующихся на специальных исследованиях, недостаточно. Между тем, при АБТ у данной категории пациентов возникает ряд проблем, к которым относятся нарушение фармакокинетики АБП, снижение эффективности, выбор оптимальной дозы АБП, повышенный риск токсичности, развитие антибиотикорезистентности [2].
Избыточная масса тела может влиять на объем распределения веществ, связывание АБП с белками, его метаболизм и клиренс. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о нарушении у больных с ожирением фармакокинетики некоторых АБП. По данным Blouin R.A., Warren G.W. у больных с ожирением, по сравнению с лицами с нормальной массой тела, регистрируется повышенный объем распределения для b-лактамов, аминогликозидов, линезолида, ванкомицина [6].
С учетом этого больным с наличием инфекции на фоне избыточной массы тела рекомендуется увеличение дозы АБП данных групп с целью достижения необходимой терапевтической концентрации антибиотика в очаге инфекции [1]. Однако эти рекомендации не являются общепринятыми.
При дозировке АБП у больных с ожирением представляется важным различать также гидрофильные и липофильные антибиотики, поскольку тканевое распределение зависит при прочих равных условиях от гидрофильности и липофильности АБП. Гидрофильные АБП (b-лактамы, карбапенемы, аминогликозиды, гликопептиды) плохо растворяются в жировой ткани и могут иметь больший объем распределения у больных с ожирением. Поскольку объем плазмы прямо коррелирует с массой тела, сывороточная концентрация гидрофильных АБП у лиц с избыточным весом ниже. Что касается липофильных АБП (макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, линкозамины), то их фармакокинетика в меньшей степени зависит от объема распределения АБП. При выборе конкретного препарата необходимо также учитывать дополнительные параметры, такие как связывание с белками, жировой и мышечной тканью, кровотоком в жировой ткани и ее метаболизмом.
Назначение АБП, формирующих максимальные концентрации в очаге инфекции, активных против ключевых патогенов, приобретает большое значение в лечении пациентов с избыточной массой тела, имеющих инфицированные язвы нижних конечностей.
Нельзя также не брать во внимание возможность передозировки АБП с развитием нежелательных эффектов [3]. Необходимо помнить, что при длительном течении сахарного диабета возникает диабетическая нефропатия, которая требует тщательного подбора дозы данной категории пациентов.
Исходя из вышеизложенного, формулы, предложенные для расчета клиренса креатинина, не подходят людям, чей индекс массы тела превосходит 30 кг/м².
Материалы и методы исследования. Для расчета клиренса креатинина воспользуемся формулой, предложенной Gilbert D., Moellering Pjr, Eliopoulos G., Chambers H., Saag M. [4] для пациентов с ИМТ более 30 кг/м².
Мужчины:
Женщины:
Результат анализа креатинина сыворотки в БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» обычно в мкмоль/л. Для перевода мкмоль/л в мг/дл (мг%) используют коэффициент перерасчета равный 88,4.
Нами был проанализированы 112 историй болезни пациентовэндокринологического отделения БУЗ ВО «ВГКБ СМП №10» с 2 типом сахарного диабета с СДС. Мужчин и женщин было примерно поровну. Из них человек 65 имели ИМТ больше 30 кг/м², что составляет 58% процентов от общей массы изученных историй.
С помощью формул Gilbert D., Moellering Pjr, Eliopoulos G., Chambers H., Saag M. рассчитали клиренс креатинина. При значении клиренса креатинина менее 50 мл/мин требуется корректировка дозы большинства антибактериальных препаратов.
В последние годы для оценки связи между несколькими независимыми переменными и зависимой переменной в медицине все чаще применяют логистическую регрессию. Данный метод используется для решения задач регрессии и классификации.
Для построения логистической регрессии нами использовалась аналитическая платформа Deductor Academic 5.3 проект Data Mining. DataMining - это процесс извлечения из исходных данных ранее неизвестных, нетривиальных и практически ценных зависимостей (знаний).
Для анализа качества модели используют ROC-анализ [5]. Основными используемыми показателями для оценки являются:
· чувствительность (Sensitivity) – это и есть доля истинно положительных случаев:
· специфичность (Specificity) – доля истинно отрицательных случаев, которые были правильно идентифицированы моделью:
TP (TruePositives) – верно классифицированные положительные примеры (так называемые истинно положительные случаи);
TN (TrueNegatives) – верно классифицированные отрицательные примеры (истинно отрицательные случаи);
FN (FalseNegatives) – положительные примеры, классифицированные как отрицательные (ошибка I рода). Это так называемый "ложный пропуск" – когда интересующее нас событие ошибочно не обнаруживается (ложно отрицательные примеры);
FP (FalsePositives) – отрицательные примеры, классифицированные как положительные (ошибка II рода); Это ложное обнаружение, т.к. при отсутствии события ошибочно выносится решение о его присутствии (ложно положительные случаи).
Что является положительным событием, а что – отрицательным, зависит от конкретной задачи.
Модель с высокой чувствительностью часто дает истинный результат при наличии положительного исхода (обнаруживает положительные примеры). Наоборот, модель с высокой специфичностью чаще дает истинный результат при наличии отрицательного исхода (обнаруживает отрицательные примеры). Если рассуждать в терминах медицины – задачи диагностики заболевания, где модель классификации пациентов на больных и здоровых называется диагностическим тестом, то получится следующее:
· Чувствительный диагностический тест проявляется в гипердиагностике – максимальном предотвращении пропуска больных;
· Специфичный диагностический тест диагностирует только доподлинно больных.
Идеальная модель обладает 100% чувствительностью и специфичностью. Однако на практике добиться этого невозможно, более того, невозможно одновременно повысить и чувствительность, и специфичность модели. Компромисс находится с помощью порога отсечения, т.к. пороговое значение влияет на соотношение Se и Sp. Можно говорить о задаче нахождения оптимального порога отсечения (optimalcut-offvalue).
Результаты и их обсуждение. По данным проанализированных историй болезни пациентов эндокринологического отделения БУЗ ВО «ВГКБСМП№10» с СДС и ИМТ больше 30 построена логистическая регрессия (рис 1).
Рис. 1. График качества классификации чувствительности от Специфичности.
Как следует из графика, оптимальным порогом классификации, обеспечивающим максимум чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), является точка 0.13. В ней чувствительность равна 90%, что означает: у 90% пациентов будет выявлена потребность в корректировки дозы антибактериального препарата. Показатель AUC равен 0,71, что говорит о хорошем качестве модели.
С помощью правил «Что-если» и соответствующих им графиков в визуализаторе нами был разработан алгоритм корректировки дозы препаратов. Для женщин рекомендации представлены в табл. 1.
Таблица 1. Алгоритм корректировки дозы препаратов для женщин
Для мужчин рекомендации представлены в табл. 2.
Таблица 2. Алгоритм корректировки дозы препаратов для мужчин
Наблюдается следующая связь: чем выше индекс массы тела, тем моложе пациенты, которым требуется корректировка дозы антибактериального препарата.
Выводы. Таким образом, нами выявлена зависимость клиренса креатинина от ИМТ и возраста для пациентов с избыточным весом. С помощью наглядных таблиц врачу проще сориентироваться в ситуации, когда поступает пациент с синдромом диабетической стопы с ИМТ более 30. Ведь важно правильно не только назначить антибактериальную терапию, но и скорректировать дозу, а в случае с пациентами, страдающими сахарным диабетом это наиболее актуально, так как у них часто наблюдается диабетическая нефропатия без клинических проявлений.