Актуальность. Системная склеродермия (ССД) — заболевание, характеризующееся дегенеративно-склерозирующим процессом соединительной ткани кожи и внутренних органов с облитерирующим поражением артериол. Болезнь носит генерализованный, системный, прогрессирующий характер и поражает преимущественно женщин в возрасте от 30 до 40 лет [2, 6].
Распространенность ССД пока не поддается учету вследствие малого знакомства с ней врачей и трудностей диагностики даже для квалифицированного специалиста. Однако за последние годы наблюдается заметное учащение диагностики этого заболевания. Много стертых случаев склеродермии скрывается под другими диагнозами (болезнь Рейно, пневмосклероз, заболевание пищевода и др.) [1, 3].
Как и при системной красной волчанке, имеются косвенные данные о вирусной природе склеродермии, хотя вирус еще не идентифицирован. Существует достаточно оснований считать склеродермию аллергическим заболеванием, однако наряду с длительной сенсибилизацией конкретными антигенами часто провоцирующую роль в возникновении и обострении болезни играют самые различные неспецифические факторы: охлаждение, травмы, роды, аборты, инфекции, вакцинация и др. Действие этих факторов, по всей вероятности, в значительной мере связано с повышением проницаемости капилляров [5, 7].
Заболевание может начаться остро или постепенно. Нередко первым признаком болезни являются синдром Рейно или трофические расстройства на коже. Постепенно в патологический процесс вовлекаются другие органы, и заболевание приобретает полисиндромный, генерализованный характер.
В развитии болезни играют роль наследственность, эндокринные сдвиги (изменения секреции половых желез, надпочечников, щитовидной железы), нарушения нервной регуляции. Свойственный ССД безудержный склероз определяется увеличением синтеза коллагена и нарушением его обмена. Патогенез висцеральных проявлений связан со снижением кровотока, являющегося вторичным по отношению к миксоматозной дегенерации интимы мелких артерий [8, 9].
Поражение желудочно-кишечного тракта при ССД имеет столь чётко очерченную и своеобразную клинико-рентгенологическую картину, что по своей диагностической значимости выходит на первый план среди других висцеральных проявлений системной склеродермии.
Несмотря на то, что в последнее время появились исследования, посвященные изучению конкретных механизмов развития болезни, многие вопросы этиологии и патогенеза ССД остаются невыясненными. Не представлена также полная характеристика нарушений системы иммунитета при ССД. Отсутствует клинический анализ наблюдаемых иммунологических нарушений у больных ССД в зависимости от активности и стадии заболевания.
Цель исследования: изучение состояния иммунологического статуса и его участие в патогенезе системной склеродермии, с поражением желудочно-кишечного тракта.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач нами проведено обследование и лечение 65 больных ССД. В находившейся под наблюдением группе больных женщины заболевали чаще, чем мужчины (97% и 3,0% соответственно), заболевание у 80% больных возникло в возрасте моложе 50 лет.
При оценке состояния больных мы придерживались предложенной Н.Г. Гусевой (1975) рабочей классификации, позволяющей определять стадию заболевания, характер течения, степень активности процесса [4]. Наиболее многочисленной (53 больных; 81,5%) больных, оказалась группа больных со II стадией ССД, которая характеризовалась генерализации процесса. У этих больных имелось поражение желудочно-кишечного тракта. Небольшое число больных (4; 6,2%) с I стадией обусловлено трудностями диагностики ССД в первые годы заболевания.
При хроническом течении (58 человек; 89,2%) заболевание наиболее часто начиналось с синдрома Рейно, а при подостром 7 больных (10,8%) - с суставного синдрома.
Начало заболевания с симптомами поражения желудочно-кишечного тракта не отмечалось ни у одного больного.
Всестороннее обследование больных начинали с тщательного целенаправленного расспроса больного, изучалось объективное состояние больных, проводилось комплексное лабораторное обследование, включающее 50 основных показателей.
Для изучения нарушений иммунного статуса у 28 больных были определены клеточные и гуморальные показатели. Контрольную группу составили 25 здоровых доноров.
Определяли количество лейкоцитов и лимфоцитов с помощью краски С.И. Задорожного и И.Д. Дозморова. Исходя из числа лейкоцитов и процента лимфоцитов, определяли абсолютное число субпопуляций в 1 мкл.
Определяли субпопуляции лимфоцитов по общепринятому методу Boym A. в градиенте плотности фиколлверграфина (ρ=1,077 г/л). Подсчет проводили по количеству лимфоцитов и выражали в процентах (относительное значение). Соответственно определялись Т-лимфоциты, Т-хелперы/индукторы, Т-супрессоры/цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты, соотношение Т-х:Т-с.
Определяли концентрацию иммуноглобулинов класса G, А, М в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии с применением моноспецифических сывороток Российского производства Московского Института Микробиологии и Эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи.
Прицельное рентгенологическое исследование органов годной клетке, контрастное исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки было проведено 65 больным; 27 больным по показаниям была сделана серийная холицистография. Эндоскопическое исследование с осмотром пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки было выполнено по показаниям 18 больным. 40 больным проведено ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железа.
Результаты исследования и их обсуждение. Целенаправленное рентгенологическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки о определением скорости пассажа взвеси сульфата бария по тонкой кишке было проведено 65 больным ССД, у которых отмечались рентгенологические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта различной степени выраженности и распространенности.
У наблюдавшихся нами больных ССД поражение желудочно-кишечного тракта диагностировано в 98,5% случаях. Нами установлено, что тяжесть поражения пищеварительного тракта в большинстве случаев возрастает пропорционально стадии ССД.
У большинства больных ведущим проявлением становится поражение пищевода и кишечника, что существенно усугубляет тяжесть заболевания. При детальном клинико-рентгенологическом исследовании больных поражение пищевода было выявлено в 81,2%, а поражение тонкой кишки в 84,6% случаев. У всех больных оно оказалось генерализованным.
По данным наших наблюдений, патологические изменения желудочно-кишечного тракта при эндоскопическом исследовании больных ССД были выявлены в 27,7% случаев. Следует отметить, что для диагностики поражения желудочно-кишечного тракта у больных ССД применение эзофагогастродуоденоскопии менее целесообразно, чем рентгенография. При рентгенологическом исследовании изменения в пищеварительном тракте обнаруживаются довольно часто, и для их раннего выявления рентгенологическое исследование следует применять независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов и степени их проявления.
Для комплексной оценки состояния желчевыделительной системы 27 больным ССД по показаниям была проведена холецистография и 40 больным ультразвуковое исследование.
При приведенном исследовании рентгенологические признаки патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей были выявлены у 15 (45,6%) из 27 больных ССД. Рентгенологически у 4 из 15 больных были найдены камни в желчном пузыре, а у 11 больных обнаружены дискинезии желчевыводящих путей, в том числе у 4 – гипомоторная и у 7 – гипермоторная дискенезия. Поражение желчевыводящих путей у больных сочеталось с поражением печени, поджелудочной железы, двенадцатиперстной и тонкой кишки.
Ультразвуковой метод исследования имеет особенно важное значение при обследовании больных и часто неярко выраженной и стертой в этих условиях симптоматикой поражения поджелудочной железы. Следует отметить диагностическую ценность использования этого метода у больных ССД с любой стадией заболевания независимо от степени поражения других органов и систем, а также возможность динамического исследования.
Наиболее часто у больных ССД во всех 3 стадиях встречается фиброз ткани поджелудочной железы (61,5%). Повышенная гидрофильность ткани определяется реже, что соответствует клинической картине поражения поджелудочной железы у больных ССД, характеризующейся отсутствием ярко выраженных болевых приступов.
Анализ данных о состоянии желудочно-кишечного тракта у больных ССД показал, что применение комплексных методов исследования, таких, как целенаправленное рентгенологическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, холецистография и ультразвуковое исследование повышает частоту выявление поражения желудочно-кишечного тракта на ранних стадиях склеродермического процесса и уточняет характер этих изменений.
Учитывая противоречивые литературные данные о состоянии клеточного и гуморального звена иммунитета, нами было проведено комплексное исследование иммунологических показателей больных ССД. Под наблюдением находилась группа, состоящая из 28 больных ССД.
В обследованной нами группе больных содержание Т-лимфоцитов колебалось от 23 до 70%. Содержание Т-лимфоцитов в среднем составляло 46,11±2,83%, т.е. было значительно меньше чем у здоровых доноров (Р<0,01). Абсолютное количество Т-лимфоцитов у этих больных колебалось от 270 до 2178 в I мкл. В среднем абсолютное содержание Т-лимфоцитов в крови у больных ССД в среднем составило 1002,53±104,50, что соответствовало количеству Т-лимфоцитов у здоровых доноров.
У больных ССД содержание Т-супрессоров (Т-с) и Т-хелперов (Т-х) до лечения соответствовало аналогичным показателям в контроле. Соотношение субпопуляций Т-х:Т-с соответствовало контрольному значению. Существенные изменения по сравнению с данными в контрольной группе были выявлены при анализе содержания В-лимфоцитов у больных ССД. Содержание В-лимфоцитов у 54% больных ССД превышали нормальные значения. В среднем содержание В-лимфоцитов было существенно выше процентного содержания В-лимфоцитов в контрольной группе (р<0,001). Абсолютное содержание В-лимфоцитов в крови больных ССД почти в 2 раза превышало аналогичные показатели в контрольной группе (р<0,001). Повышение содержания В-лимфоцитов сопровождается повышением их функциональной активности.
Изложенное выше подтверждается результатами анализа концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных ССД. Концентрация IgА в сыворотке крови у больных ССД превышает его уровень в контрольной группе на 64%, IgМ - более чем в 2 раза, a IgG - на 66% (Р<0,01; Р<0,001; Р< 0,001 соответственно).
Для объективной оценки развития аутоиммунного процесса необходим анализ спектра антинуклеарных антител, в том числе антинуклеарного фактора (АНФ). В проведенных нами исследованиях АНФ обнаруживался у 38 (59%) из 65 больных и, как правило, характеризовал подострое течение болезни. Ревматоидный фактор (РФ) выявлялся у 29 (45%) из 65 обследованных больных, чаще в низком и среднем титре.
Иммунопатологические реакции являются основой для развития большинства клинических синдромов. Эти реакции обусловливают генерализованный характер поражений при ССД. Это послужило основанием для выявления особенностей и степени иммунных расстройств в зависимости от стадии болезни и степени ее активности.
В обследованной нами группе не было больных с I стадией заболевания. У больных ССД со II стадией болезни отмечалась тенденция к уменьшению содержании Т-лимфоцитов (по сравнению с данными контрольной группы), у больных с II стадией заболевания это снижение было выражено в большей степени. Содержание Т-х в крови у больных ССД во II стадии заболевания не отличается от аналогичного показателя в крови у здоровых доноров, тогда как у больных с III стадией заболевания содержание Т-х несколько превышает контрольный уровень. Содержание Т-с в периферической крови у больных ССД во II и III стадиях заболевания существенно на отличаются от такого же показателя в контрольной группе.
Более демонстративным является соотношение Т-х:Т-с у больных с разными стадиями ССД. У больных ССД в III стадии заболевания это соотношение значительно превышает контрольное значение, но статистически недостоверно. Выявленные различия указывают на зависимость характера субпопуляционных соотношений от стадии заболевания. Более зависимым от стадии заболевания представляется содержание в периферической крови В-лимфоцитов. При II стадии заболевания содержание В-лимфоцитов превышает таковое у здоровых доноров (Р<0,001), а в III стадии заболевания содержание В-лимфоцитов повышается в большей степени (Р<0,001).
Количественным изменениям В-лимфоцитов соответствует наблюдаемое у больных ССД изменение концентрации иммуноглобулинов (Ig) в сыворотке крови. Концентрация IgA у больных с I стадией заболевания не отличается от концентрации здоровых доноров. При II стадии заболевания концентрация IgA в сыворотке крови повышена (Р<0,01), при III стадии ССД определяется наиболее высокая концентрация IgA (Р<0,05). У всех больных ССД независимо от стадии болезни имеет место повышение концентрации IgМ (Р<0,05; Р<0,001, Р<0,001; для больных в I, II, II стадиях болезни соответственно). Уровень IgG у больных в I стадии заболевания имеет тенденцию к повышению (Р<0,05), во II и III стадии отмечен высокий уровень IgG в сыворотке крови (Р<0,01; Р<0,001; для больных во II и I стадиях соответственно).
Скорость развития иммунопатологических реакций определяет степень активности заболевания. Снижение содержания Т-лимфоцитов наиболее выражено у больных ССД с III степенью активности (Р<0,001). Изменений количества Т-х у больных с I и II степенью активности не выявлено, тогда как у больных с III степенью активности содержании Т-х, существенно повышено по сравнению с контрольной группой (Р<0,01). Содержание Т-с у больных ССД уменьшается по мере повышения активности болезни, достигая минимума у больных с III степенью активности (Р<0,001). При I и II степени активности заболевания отношения Т-х : Т-с не отличается от контрольного значения, в то время как при III степени активности этот коэффициент значительно превышает контрольный (Р<0,001). Повышение содержания В-лимфоцитов проявляется у больных ССД со всеми степенями активности. При этом степень повышения содержания лимфоцитов в крови соответствует большей активности патологического процесса. Концентрация иммуноглобулинов классов A, М, G в сыворотке крови у больных ССД по сравнению с контрольной группой повышена независимо от степени активности болезни.
Выводы
1. Комплексное обследование больных ССД выявило поражение желудочно-кишечного тракта в 98,5% случаев. Выраженность клинической симптоматики и лабораторных изменений прямо коррелирует с характером течения и стадией склеродермического процесса.
2. Ведущими нарушениями при ССД являются изменения в Т- и В-системах иммунитета. Эти изменения проявляются в виде снижения процентного содержания В-лимфоцитов и увеличению концентрации иммуноглобулинов (А, М, G). Выявлена прямая зависимость изменений иммунологических показателей от стадии активности патологического процесса.
3. Полученные результаты свидетельствуют о прямом участии выявленных иммунологических нарушений в патогенетических механизмах ССД.