Русский English

Волкова Н.И., Антоненко М.И., Ганенко Л.А.

Первые данные по клинически скрытому синдрому Кушинга у больных сахарным диабетом 2 типа в России

Ростовский государственный медицинский университет, г. Ростов-на-Дону

Актуальность. Синдром Кушинга (СК) – это комплекс симптомов и признаков, возникающих в результате длительного воздействия неадекватно высоких концентраций свободных глюкокортикоидов [1]. Самой частой причиной СК является экзогенный прием препаратов глюкокортикоидов. В свою очередь эндогенный СК встречается реже и обусловлен гиперпродукцией глюкокортикоидов надпочечниками. Институт Национального здоровья США отнес эндогенный СК к разряду редких заболеваний в связи с тем, что его частота встречаемости в общей популяции не превышает 10-15 случаев на 1000000/год [2].

Как известно, клиническая картина СК включает в себя многочисленные симптомы и признаки, которые можно разделить на неспецифические и специфические. В основе последних лежит именно хронический гиперкортицизм. К данным симптомам относят характерные стрии, слабость проксимальных мышц конечностей, плетору лица, нетравматичное образование кровоподтеков, остеопороз у молодых пациентов. Наличие этих симптомов у больного является показанием к проведению скрининга на выявление СК [3].

Таким образом, длительное время существовала уверенность в том, что СК редкое, но при этом клинически «яркое» заболевание. Однако, результаты последних зарубежных исследований по изучению СК в специфических популяциях больных, поставили под сомнение оба эти утверждения. Так, было показано, что специфические симптомы СК, которые как уже было отмечено, служат показанием к проведению скрининга для выявления СК, могут отсутствовать у половины больных СК [4]. Кроме того, клиническая картина СК может быть представлена только сахарным диабетом (СД) 2 типа, гипертензией или ожирением [4], то есть, теми заболеваниями, которые широко распространены в общей популяции. Было показано, например, что частота встречаемости СК в популяции пациентов с СД 2 типа значительно превысила таковую в общей и составила до 9,4% [4]. Иными словами, на настоящий момент описана «новая» форма СК, так называемый клинически скрытый СК [4,5].

Как известно, при наличии специфических клинических признаков, отражающих именно хронический гиперкортицизм, СК является тяжелым инвалидизирующим состоянием. Большинство пациентов погибает от инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Так, частота сердечно-сосудистой смертности в популяции с СК в 5 раз выше частоты сердечно-сосудистой смертности в общей популяции. Более того, даже при лечении осложнений пациенты с персистирующим СК продолжают иметь повышенное стандартизованное отношение смертности. В то же время после нормализации уровня глюкокортикоидов, уровень смертности в популяции с СК становится такой же, как в общей [4]. Однако, на настоящий момент неизвестно, относится ли это к пациентам с клинически скрытым СК.

Таким образом, учитывая распространенность СД 2 типа в мире, данные о повышенной частоте встречаемости СК в популяции пациентов с СД 2 типа, диагностика клинически скрытого СК у данной категории больных является актуальной проблемой. Также представляет интерес изучение метаболического профиля больных СД 2 типа с и без клинически скрытого СК.

Стоит отметить, что на сегодня день какие-либо данные о клинически скрытом СК в российской популяции пациентов с СД 2 типа отсутствуют.

Цель: определить относительную частоту встречаемости клинически скрытого СК в популяции пациентов с СД 2 типа и сравнить метаболический профиль больных СД 2 типа с верифицированным клинически скрытым СК и больных СД 2 без СК.

Материалы и методы: для реализации целей исследования было обследовано 128 пациентов. Критериями включения в исследование были: наличие СД 2 типа, индекс массы тела более 25кг/м2, возраст старше 30 лет. Критерии исключения: наличие специфических симптомов гиперкортицизма (легкое образование кровоподтеков, плетора лица, проксимальная мышечная слабость, характерные красно-фиолетовые стрии более 1 см в ширину), прием препаратов глюкокортикоидов, декомпенсация СД, частые гипогликемии, хроническая почечная недостаточность, острое заболевание, депрессия, нарушение цикла день/ночь, алкоголизм, беременность. Последние 8 состояний, как известно, сопровождаются функциональной гиперактивностью гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковой оси, что может приводить к получению ложноположительных результатов тестов скрининга СК. Обследование пациентов было разделено на 3 этапа. На первом этапе всем больным был выполнен скрининг СК с использованием такого высокочувствительного теста, как ночной супрессивный тест с 1 мг дексаметазона (СТД 1мг) [3]. В случае, если уровень кортизола плазмы в 08-00 на следующий день после теста был ниже 50нмоль/л (отрицательный результат), диагноз СК был исключен, и дальнейшее обследование не проводилось. При уровне кортизола плазмы выше 50 нмоль/л (положительный результат), пациенты переходили на второй этап обследования, целью которого было подтверждение СК. Для этого однократно измеряли уровень свободного кортизол в суточной моче, уровень кортизола плазмы в 24-00, согласно всем правилам преаналитического этапа [3], и производили расчет коэффициента циркадного ритм секреции кортизола [6]. В случае, если все показатели были в пределах нормальных значений, диагноз СК был исключен, и дальнейшее обследование не проводилось. В случае получения хотя бы одного результата выше нормы, пациенты переходили на 3 этап исследования, целью которого было определение формы СК. Для этого измеряли уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) плазмы в 08-00 и проводили супрессивный тест с 8мг дексаметазона (СТД 8 мг). В зависимости от полученных результатов выполнялась топическая диагностика СК (компьютерная томография (КТ) надпочечников, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга).

Результаты и их обсуждение. Согласно первому этапу обследования, из 128 пациентов у 111 имел место отрицательный результат СТД 1 мг, и, соответственно, СК был исключен. У оставшихся 17 пациентов уровень кортизола плазмы после СТД 1 мг превышал 50 нмоль/л (положительный результат), в связи с чем их обследование было продолжено. Согласно второму этапу обследования, из 17 у 4 пациентов были получены нормальные результаты тестов. Таким образом, диагноз СК у них был исключен, и дальнейшее обследование не проводилось. Оставшиеся 13 пациентов имели минимум один ненормальный результат тестов второго этапа, и поэтому были обследованы дальше. Согласно третьему этапу обследования, были диагностированы следующие формы гиперкортицизма: 3 пациентки (№1-3) имели АКТГ-зависимый СК (повышенный уровень АКТГ, подавление уровня кортизола 50-90% после СТД 8 мг, микроаденома гипофиза на МРТ головного мозга); 1 пациентка (№4) – АКТГ-независимый СК (подавленный уровень АКТГ, аденома надпочечника). У оставшихся 9 пациентов были получены неоднозначные результаты: у 1 пациентки (№5) верифицированы двусторонние аденомы надпочечников с автономной гиперсекрецией глюкокортикоидов (уровень АКТГ в пределах референсных значений, подавление уровня кортизола на 85% после СТД 8мг). У двух пациенток (№6-7) диагностирована односторонняя узелковая гиперплазия надпочечника с автономной гиперсекрецией глюкокортикоидов (уровень АКТГ в пределах референсных значений, подавление уровня кортизола на 90, 92% после СТД 8 мг). Полученные результаты оставшихся 6 пациентов (№8-13) нами были расценены как функциональная гиперактивность гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковой оси, т.к. на МРТ головного мозга и КТ надпочечников органической патологии не было найдено. Подробные результаты второго и третьего этапов обследования представлены в табл. 1.

Три пациентки (№1-3) были консультированы нейрохирургом и им было рекомендовано оперативное вмешательство. Пациентка №4 была консультирована хирургом-эндокринологом, однако от оперативного вмешательства она отказалась. Таким образом, ей и оставшимся 9 пациентам (№5-13) было рекомендовано динамическое наблюдение.

Повторное обследование пациентов №4-13 было выполнено через полгода и год. У пациентов №5-7 результаты скринингого теста, СТД 1 мг, были в пределах нормы, поэтому более углубленное обследование не было показано. Однако, учитывая наличие объемных образований надпочечников у этих пациенток, им было рекомендовано динамическое наблюдение (СТД 1 мг и КТ надпочечников ежегодно). У пациентов №8-13 результат СТД 1 мг был также отрицательный, что еще раз подтвердило предположение о том, что на момент первичного обследования по какой-то неизвестной причине имела место функциональная гиперактивность гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковой оси. Дальнейшее обследование и наблюдение этих пациентов не было показано. Что касается пациентки №4, то по сравнению с изначальными результатами имела место отрицательная динамика, а именно: выросли значения свободного кортизола в суточной моче и кортизола плазмы в 24-00 (481,7 мкг/сут и 332 нмоль/л, соответственно), нарушился ритм секреции кортизола (81,3%), концентрация уровня АКТГ оставалась подавленной. Обращало на себя внимание то, что течение СД и артериальной гипертензии (АГ) стало более тяжелым. Показатели изначально и спустя год соответственно на фоне постоянной лекарственной терапии и соблюдения принципов диетотерапии при СД: гликированный гемоглобин (HbA1c) - 5,5%, 9,8%, индекс массы тела (ИМТ) – 42кг/м2, 46кг/м2, артериальное давление (АД) - 130/80мм.рт.ст., 160/90мм.рт.ст. Пациентке была рекомендована консультация хирурга-эндокринолога, от которой она повторно отказалась.

Tаблица 1. Результаты второго и третьего этапов обследования

Tаблица 1. Результаты второго и третьего этапов обследования

Таким образом, относительная частота встречаемости клинически скрытого СК составила 3,1%. Частота ложноположительных результатов тестов составила 12,8%. Полученные результаты в целом согласуются с данными зарубежных исследований [4].

Для реализации второй цели исследования, а именно сравнения метаболического профиля, были сформированы следующие группы пациентов: 1 группа – 111 пациентов (у которых СК был исключен на 1 этапе обследования), 2 группа – 4 пациента (у которых СК был исключен на 2 этапе обследования), 3 группа – 6 пациентов (у которых имела место функциональная гиперактивность гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковой оси), 4 группа – 3 пациентки (у которых были обнаружены образования надпочечников с автономной гиперсекрецией кортизола), 5 группа – 4 пациентки с подтвержденным синдромом СК.

Сравнению подлежали следующие анамнестические и лабораторные показатели: возраст, стаж диабета, возрастной дебют диабета, ИМТ, окружность талии (ОТ), уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), HbA1c, уровень глюкозы плазмы натощак, значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД). Учитывая ненормальное распределение значений признаков, проверка гипотез о равенстве групповых средних проводилась с помощью непараметрических критериев Ван дер Вардена (VdW) и Краскела-Валлиса (KW). Критическое значение уровня статистической значимости p при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05.

Подробные результаты сравнительного анализа представлены в табл. 2,3.

Таблица 2. Средние значения изучаемых показателей в пяти группах

Таблица 2. Средние значения изучаемых показателей в пяти группах

Примечание: *М – среднее значение, **SD – стандартное отклонение

Как видно из табл. 3, статистически значимые различия средних 1 гр. и 5 гр. отсутствовали. Иными словами, пациенты с СК по сравнению с пациентами без СК не имели более высоких показателей гликемии натощак, HbA1c, липидограммы, АД и др., которые потенциально могли бы ухудшить сердечно-сосудистый прогноз.

Обратили на себя внимание статистически значимые отличия уровня ТГ между 1 гр. и 3 гр., а также уровня HbA1c между 1 гр. и 4 гр.

Таблица 3. Сравнительный анализ изучаемых показателей между группами

Таблица 3. Сравнительный анализ изучаемых показателей между группами

Учитывая разнородность данных, для того, чтобы перепроверить полученную информацию, был выполнен дискриминантный анализ. Согласно его результатам, используемые показатели не несли в себе достаточно важную информацию, которая могла бы объяснить различие 5 сравниваемых групп. Иными словами, пациенты всех 5 групп не имели отличий по изучаемым анамнестическим и лабораторным показателям.

Данные зарубежных исследований по сравнению метаболического профиля пациентов с клинически скрытым СК и без СК дают противоречивую информацию [6, 7]. Безусловно, авторы отдают себе отчет, что ограничением к однозначной интерпретации как полученных результатов, так и результатов других исследований являлся малый объем выборки пациентов с клинически скрытым СК.

Выводы

1) Относительная частота встречаемости клинически скрытого СК в популяции пациентов с СД 2 типа составила 3,1%, что значительно превышает частоту встречаемости СК в общей популяции.

2) Частота ложноположительных результатов составила 12,8%, что превышает частоту встречаемости клинически скрытого СК. Это, в свою очередь, свидетельствует против проведения скрининга клинически скрытого СК у всех пациентов с СД 2 типа. Однако, существует необходимость в оптимизации скрининга клинически скрытого СК.

3) В одной четвертой случаев идет прогрессирование клинически скрытого СК, проявляющееся более выраженным нарушением ритма секреции кортизола, а также сопровождающееся более тяжелым течением СД и АГ.

4) Анамнез заболевания СД 2 типа, лабораторные показатели углеводного, липидного обменов, уровни АД, объединенные нами в понятие «метаболический профиль», не имеют статистически значимых различий у пациентов с СД 2 типа с клинически скрытым СК и без него.

5) Необходимы дальнейшие исследования, направленные, во-первых, на изучение относительной частоты встречаемости клинически скрытого СК в других специфических популяциях пациентов, во-вторых, подтверждение полученных результатов на более больших выборках пациентов с клинически скрытом СК.


Список использованных источников:

1. Shlomo M. et al. Williams textbook of endocrinology. - Philadelphia, PA, USA, 2012.

2. National Institutes of Health, Office of Rare Diseases Research. Rare Diseases and Related Terms. Accessed January 25, 2012. http://rarediseases.info.nih.gov/RareDiseaseList.aspx? PageID=1.

3. Nieman LK. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 1526-1540.

4. Tabarin A., Perez P. Pros and cons of screening for occult Cushing syndrome// Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - V. 7(8). - P. 445-55.

5. Волкова Н.И., Антоненко М.И., Ганенко Л.А. Сахарный диабет 2 типа: новое показание для скрининга гиперкортицизма?// Сахарный диабет. - 2012. - n. 4. - С. 95-102.

6. Catargi B. et al. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - V. 88. - P. 5808-5813.

7. Terzolo M. et al. Screening of Cushing's syndrome in outpatients with type 2 diabetes: results of a prospective multicentric study in Italy// J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - V. 97(10). - P. 3467-75.


02.07.2013 22:53:00