Ряд исследователей [1-10] показали, что аутоиммунный тиреоидит (АИТ) приводит к различным нарушениям менструального цикла, бесплодию, невынашиванию. Распространенность нарушений менструального цикла у больных с тиреоидной патологией определяют актуальность изучения состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГГТС) при олиго-менорее у больных АИТ [3,5-10].
Цель настоящего исследования - изучение состояния различных звеньев ГГТС при олигоменорее у больных АИТ.
Методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 63 больных АИТ репродуктивного возраста с олигоменореей (средний возраст 26,3±1,4 года) с жалобами на бесплодие (100%). Длительность бесплодия (первичное бесплодие было у 61,9%, вторичное - у 38,1%) была от 2 до 11 лет (в среднем 4,8±0,6 лет).
У всех больных иммуноферментным методом определяли в крови концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тироксина (Т4), кальцитонина, антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), тиреоидной пероксидазе (АТ-ТП) на 5-7-й день менструального цикла или вызванного приемом гестагенов, прогестерона (П) - на 21-й день. При проведении функциональных тестов с тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ, 200 мкг) и метоклопрамидом (МКП, 10 мкг) содержание в крови ТТГ и ПРЛ определяли до и через 15, 30, 60, 90 и 120 мин. после введения препаратов.
Контрольную группу составили 20 здоровых женщин репродуктивного периода с двухфазным менструальным циклом и без патологии щитовидной железы.
Результаты и обсуждение. АИТ, сопровождающийся гипотиреозом, установлен на основании повышенных концентраций АТ-ТГ (170,43±17,94 МЕ/л, р<0,05), АТ-ТП (137,21±16,43 МЕ/л, р<0,05), ТТГ - до 10,12±2,13 мМЕ/Л, р<0,05 (норма 2,12±0,13 мМЕ/л), холестерина (212,13±7,54 мг/дл, р<0,05), сниженной концентрации тироксина (Т4) - до 78,61±6,14 нмоль/л, р<0,05 (норма 14,93±16,68 нмоль/л). Содержание кальцитонина в крови (6,73±2,64 нг/мл) не отличалось от нормативных данных, что указывает на отсутствие неопластических процессов в щитовидной железе [1].
У 31 (49,2%) больной в детстве и пубертатном периоде было от 2 до 4 различных инфекционных заболеваний, среди которых преобладали детские инфекции и хронический тонзиллит, являющиеся неблагоприятным преморбидным фоном, предрасполагающим к нарушениям функции как репродуктивной, так и ГГТС [5-8]. Инфекционный индекс у больных был 4,3±0,5, что в 1,7 раза выше по сравнению с нормой (2,5±0,5). Несмотря на своевременное менархе (средний возраст 13,6±0,2 года), у 34 (54%) пациенток олигоменорея наблюдалась с менархе, что указывает на функциональную несостоятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГТЯС) [5,7-10].
Показатели тестов функциональной диагностики у больных носили монотонный характер. Уровень П в крови был снижен в 3,2 раза (в среднем 15,32±4,73 нмоль/л, р<0,05) по сравнению с контрольной группой (48,53±4,22 нмоль/л), что свидетельствует об ановуляции. Концентрация Е2 была снижена в 1,8 раза (73,41 ±5,38 нмоль/л, р<0,05) по сравнению с нормативными данными (135,24±15,23 нмоль/л). Патоморфологические исследования биоптатов эндометрия показали отсутствие секреторной трансформации эндометрия и в 42,5% случаев наличие гиперпластических процессов эндометрия, что является следствием ановуляции [2,5,9,10].
Концентрация ФСГ в крови (9,24±1,16 МЕ/мл, р<0,05) в 1,5 раза превышает нормативные данные (6,12±0,14 МЕ/мл), ЛГ (10,24±1,73 МЕ/мл, р<0,05) - в 3,9 раза (норма 2,64±0,21 МЕ/мл), ПРЛ (728,34±32,67 мМЕ/л, р<0,05) - в 1,6 раза (норма 462,87±34,58 мМЕ/л). Таким образом, у больных АИТ с олигоменореей выявлено напряжение репродуктивного гомеостата [2].
При пальпации щитовидной железы у 26 (41,3%) больных выявлена гиперплазия I, у 19 (30,2%) - II, у 18 (28,6%) - III степени.
При эхографическом исследовании выявлено диффузное поражение щитовидной железы, ее объем в среднем был равен 24,02±2,16 см3, что в 1,7 раза больше по сравнению с контрольной группой (13,8±0,7 см3). Узловых образований щитовидной железы не обнаружено.
Концентрация ТТГ в крови после пробы с ТРГ представлена в табл. 1.
Таблица 1. Содержание в сыворотке крови ТТГ (ММЕ/л) у больных аутоиммунным тиреоидитом при проведении пробы с тиреотропин-рилизинг-гормоном
Как видно из табл. 1, введение ТРГ сопровождалось увеличением уровня ТТГ в 1,6 раза по сравнению с исходным на 15-й мин., причем уровень ТТГ оставался достоверно повышенным на 30-й, 60-й, 90-й и 120-й мин., т.е. реакция ТТГ на ТРГ имела гиперергический и пролонгированный характер (уровень ТТГ не возвращался к исходному на 90-й и 120-й мин., как в норме).
В контрольной группе концентрация ТТГ повышалась на 15-й мин. проведения пробы с ТРГ в 1,2 раза по сравнению с исходными значениями, на 90-й и 120-й мин. концентрация ТТГ принимала исходные данные.
Содержание ПРЛ в крови у больных г АИТ при пробе с ТРГ представлено в табл. 2.
Таблица 2. Содержание в крови пролактина у здоровых женщин (1), с гиперпролактинемическим (2), нормопролактинемическим (3) аутоиммунным тиреоидитом под влиянием пробы с тиреотропин-рилизинг гормоном
Из табл. 2 видно, что как у больных АИТ, так и в контрольной группе максимальная реакция ПРЛ на пробу с ТРГ наблюдалась через 30 мин от момента введения препарата.
У здоровых женщин концентрация ПРЛ через 15 мин. после пробы с ТТГ повысилась в 4,5, через 30 мин. - в 7,6, через 60 мин. - в 5,5, через 90 мин. - в 5 и через 120 мин. - в 3,3 раза, т.е. ТРГ является активным стимулятором пролактинсинтезирующей функции гипофиза.
У больных АИТ на фоне функциональной гиперпролактинемии концентрация ПРЛ в крови через 15 мин. после пробы с ТРГ повысилась в 8,2, через 30 мин. - в 8,6, через 60 мин. - в 5, через 90 мин. - в 5,2, через 120 мин. - в 2,4 раза, т.е. при функциональной гиперпролактинемии у больных происходит растормаживание дофаминергических структур, что является «пусковым фактором» формирования пролактинсекретирующих аденом гипофиза [2,6,9,10].
У больных АИТ с нормопролактинемией концентрация ПРЛ в крови через 15 мин. после пробы с ТРГ повысилась в 9,7, через 30 мин.- в 11, через 60 мин. - в 5,5, через 90 мин. - 4,2, через 120 мин. - в 2 раза. Полученные данные показывают, что у больных АИТ с нормопролактинемией под влиянием неблагоприятных факторов рано или поздно нормопролактинемия переходит в гиперпролактинемию [9, 10].
Однако, больные как с гиперпролактинемией, так и нормопролактинемией не «удерживали» концентрацию ПРЛ в крови через 120 мин. после пробы с ТРГ (повышение концентрации ПРЛ в крови в 2,7 и 2,1 раза по сравнению с исходными данными) по сравнению с контрольной группой (повышение концентрации ПРЛ в крови в 3,3 раза по сравнению с исходными данными), что показывает быструю истощаемость пролактотрофов под воздействием пробы с ТРГ у больных АИТ. Таким образом, результаты пробы с ТРГ позволили отметить сохранение нормальной чувствительности лактотрофов к стимулирующему действию ТРГ у всех пациенток, что явилось свидетельством отсутствия их органического поражения [5,6]. Чувствительность лактотрофов гипофиза, определяемая в процессе проведения пробы с ТРГ при изучении концентрации ПРЛ в крови у всех больных с АИТ оказалась достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе, что свидетельствует о зависимости гиперпролактинемии в данной группе больных от стимуляции ТРГ. Естественно, что у больных с гиперпролактинемическим АИТ абсолютные значения ПРЛ достоверно превышали содержание ПРЛ в контрольной группе и у больных с нормопролактинемическим АИТ во всех исследуемых временных интервалах. Также достоверные различия выявлены в сравниваемых группах и по абсолютному максимальному приросту ПРЛ (у больных с гиперпролактинемическим АИТ - 6234,69±87,43 мМЕ/л; у больных с нормопролактинемическим АИТ - 4698,67±79,83 мМЕ/л; р<0,05). Выявляемая в процессе пробы с ТРГ у больных с нормопролактинемическим АИТ корреляционная зависимость между уровнем ТТГ и ПРЛ (r=0,49, р<0,01) у больных с гиперпролактинемическим АИТ отсутствовала. Очевидно, гиперпро-лактинемия при АИТ может развиться не только в результате реакции лактотрофов гипофиза на ТРГ, но и в связи с центральными нарушениями ГГЯС, результатом которых является недостаточность яичников [9,10].
С целью уточнения заинтересованности моноаминергической системы гипоталамуса в развитии сопутствующих АИТ гормональных нарушений больным была проведена проба с метоклопрамидом, данные которой представлены в табл. 3.
Таблица 3. Реакция лактотрофов гипофиза на метоклопрамид у больных с гиперпролактинемическим (1) и нормопролактинемическим (2) аутоиммунным тиреоидитом и у здоровых женщин (3)
Примечание: * - р<0,05 по сравнению со здоровыми.
Из табл. 3 следует, что абсолютный максимальный прирост концентрации ПРЛ в крови выявлялся через 30 мин. после введения МКП и был сравним во всех группах обследованных. Относительный максимальный прирост у больных с гиперпролактинемическим АИТ (530,1±24,3%) был достоверно (р<0,01) ниже, чем в контрольной группе (2152,4+48,6%) и у больных с нормопролактинемическим АИТ (2254,7±46,7%).
Полученные данные свидетельствуют о снижении дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза и позволяют рассматривать гиперпролактинемию при аутоиммунном тиреоидите как маркер нарушений моноаминергической регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, сохранной функциональной активности лактотрофов при отсутствии их органического поражения [5,9,10].