Актуальность. Вирусные гепатиты представляют серьёзнейшую медико-биологическую и социальную проблему человечества. В последние годы в Республике Узбекистан отмечено значительное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами.
Вирусные гепатиты представляют собой трудную глобальную проблему, всё ещё далекую от своего решения. Высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами во всём мире, трудности ранней диагностики различных клинических вариантов болезни, серьёзные последствия заболеваний, особенно гепатитов, передающихся парентеральным путём, привлекают внимание многочисленных исследователей к разностороннему изучению проблемы гепатитов, являющейся одной из наиболее актуальных в инфектологии и практической медицине [2-4].
Гепатит В продолжает занимать значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения у детей и является одной из важных проблем ввиду возможности летальных исходов, развития хронического гепатита и цирроза [3]. Особенно часто ВГВ регистрируется у больных, получающих многократные массивные гемотрансфузии и парентеральные манипуляции. В этой связи в группе высокого риска HBV- инфицирования относят детей с гемофилией, гемобластозами, злокачественными солидными опухолями, пациентов из отделений гемодиализа, сердечно-сосудистой хирургии, детей с сахарным диабетом, хроническими заболеваниями легких [4, 5].
Побочные эффекты свойственны всем лекарственным препаратам, в том числе и вакцинам. Но риск получить осложнение от прививки гораздо ничтожнее, чем риск от последствий инфекционной болезни у не привитых детей. Дети, остающиеся не привитыми, это дети с различными злокачественными опухолями, получающие длительные парентеральные манипуляции и массивные гемотрансфузии, что позволяет отнести их в группу повышенного риска инфицирования HBV [3, 4].
Накопленный опыт по использованию рекомбинантных вакцин позволяет отметить их высокую иммуногенность и низкую реактогенность. Тем не менее, установлено, что от 5 до 10% здоровых взрослых, даже при отсутствии нарушения графика вакцинации, остаются серонегативными, поскольку известно, что иммунный ответ на вакцинацию генетически детерминирован и зависит от многих факторов. В связи с этим возникает проблема иммунологической эффективности активной иммунизации у лиц, имеющих различные заболевания [1].
Несмотря на полученные в ходе проводимой вакцинации результаты, многие вопросы этой проблемы остаются нерешенными. Среди них наиболее актуальна и почти не изучена проблема вакцинации против ГВ у детей с онкогематологическими заболеваниями. Эти больные, как правило, получают длительные парентеральные манипуляции и массивные гемотрансфузии, что позволяет отнести их в группу повышенного риска инфицирования HBV. Частота распространения маркеров инфицирования ГВ среди детей, страдающих гемобластозами, составляет 29-76%, а у детей с солидными опухолями -36,5% [3-5]. У детей с онкогематологическими заболеваниями специфический иммунный ответ на введение вакцины, как полагают, может быть угнетен в связи с основным заболеванием, так и проводимой комплексной полихимиотерапией (ПХТ).
В литературе имеются лишь единичные работы по изучению эффективности вакцинации против ГВ у детей с онкогематологическими заболеваниями, результаты которых неоднозначны и противоречивы [1-3].
Учитывая, что вакцинопрофилактика ГВ у детей с онкогематологическими заболеваниями, является актуальной и мало изученной до настоящего времени проблемой, возникает необходимость разработки оптимального режима, схемы и дозы вводимой вакцины, которые позволят создать достаточно напряженный протективный иммунитет.
Исходя из вышеизложенного, следует заключить, что изучение вакцинопрофилактики гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями среди узбекской популяции является весьма актуальной задачей современной медицинской науки.
Цель исследования: оценка эффективности специфической иммунопрофилактики гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями.
Материалы и методы исследования. Для оценки эффективности проведенной вакцинации, обследуемые 113 детей, из которых 36 (31,86%) девочек и 77 (68,14%) мальчиков, были разделены на группы в зависимости от кратности вакцинации: 1 группа, 61 детей, получивших законченный курс ВГВ-вакциной «Euvax» (Южная Корея), и 2 группа 52 детей получивших законченный курс ВГВ-вакциной «EasyfiveTM». Обследуемым детям был проведен ретроспективный анализ обменных карт новорожденных, историй развития ребёнка, карт профилактических прививок, историй развития болезни. Были проведены следующие методы исследования: 1.Общеклинические методы; 2.Определение anti-HBs – специфических поствакцинальных противовирусных антител; 3. Методы статистической обработки.
Большинство вакцинированных детей страдали острым лимфобластным лейкозом 67(59,3%), острый недифференцированый лейкоз 17(15%), лимфобластная лимфосаркома 13(11,5%), острый миелобластный лейкоз 11(9,7%), реже хронический миелолейкоз 5(4,4%). При этом более половины из наблюдаемых детей были в возрасте до 10 лет 93(83,2%).
Для оценки эффективности проведенной вакцинации, обследуемые дети были разделены на группы в зависимости от кратности вакцинации и срока давности проведенной вакцинации детей с ОГЗ. Из 113 детей с ОГЗ, 61 детей (I группа), полный курс вакцинации получили 41(67,2%)- вакцинация была проведена V3 (0,5 мл), вакцинированные вакциной «Euvax» по схеме 0-1-6 месяцев, вакцину вводили в дельтовидную мышцу плеча, из них 13 (21,31%) – были вакцинированы V2 и 7 детей (11,47%)- V1. 52 (II группа) детей получили вакцинацию V4(0,5 мл), вакцинированные вакциной «EasyfiveTM» по схеме 0-2-3-4 месяцев, вакцину вводили в верхнюю передне-боковую часть бедра, либо в дельтовидную мышцу плеча детям старшего возраста. Полный курс вакцинации получили 16 (30,77%) детей - из них 27 (51,92%) – были вакцинированы V3, 5 (9,61%) – были вакцинированы V2 и 4 детей (7,69%)- V1. Реактогенность оценивали по частоте и характеру местных и общих реакций на введенный препарат. Иммуногенность вакцины определяли по наличию и уровню титров протективных антител (anti-HBs) в сыворотке крови через 1 месяц после 2-го, через 1 месяц после 3-го введения вакцины. Использовали тест-системы иммуноферментного анализа «Abbot». Протективным титром считали уровень Anti-HBs не ниже 10 МЕ/л. По рекомендациям ВОЗ, количество протективных антител в концентрации не ниже 10мМЕ/мл считается достаточным для защиты организма против ВГВ.
В первую группу были включены дети, с ОЛЛ – 59,01% больных, ОНЛ – 18,03% больных, ОМЛ - 9,8% больных, лимфобластная лимфосаркома – 8,2% детей, ХМЛ – 4,9% больных. Во вторую группу были включены дети с ОЛЛ – 59,6% больных, лимфобластная лимфосаркома – 15,4% детей, ОНЛ – 11,5% больных, ОМЛ - 9,6% больных, ХМЛ – 3,8% больных.
Результаты. Ретроспективный анализ акушерско-гинекологического и экстрагенитального анамнеза, течения беременности, родов, выявил что течение беременности было осложненным у матерей обеих групп. Так, токсикозы беременности наблюдались соответственно у 48% и 51% матерей. Анемия у беременных женщин наблюдалась в I группе – 61%, во II группе – 67%. Экстрагенитальная патология встречалась соответственно в 22% и 23% случаев соответственно. Из гнойно-воспалительных заболеваний гениталий во время беременности и родов преобладали хронический эндометрит и кольпиты различной этиологии. Эрозия шейки матки наблюдалась в 31% и 33% случаев, гестозы во время беременности в 17% и 19% соответственно.
Из сопутствующих диагнозов наиболее часто 27(23,89%) отмечались анемия, гельминтозы 26 (23%), хронический тонзиллит12 (10,6%), ОРВИ 8 (7,1%), аллергичекие заболевания 9 (7,9%), острый бронхит 5 (4,4%), хронический гастрит 4 (3,5%).
Для вакцинации против ГВ отбирались больные с первично установленным диагнозом ОГЗ, не имеющие острой или хронической HBV инфекции. Вакцинация против ГВ проводилась с учётом состояния ребенка и характера заболевания в кратчайшие сроки от момента установления диагноза и назначения лечения, так как в процессе лечения у больных с ОГЗ увеличивается риск инфицирования HBV. Очередные дозы вакцины дети с онкогематологическими заболеваниями получали на различных протоколах полихимиотерапии.
Клинико-биохимический мониторинг за больными с ОГЗ, получающими вакцину против ГВ, осуществлялся на протяжении всего периода вакцинации и в катамнезе через 12 месяцев после законченного курса иммунизации и включал в себя : осмотр, термометрию, УЗИ печени и селезенки, общий анализ крови с подсчётом количества лимфоцитов, биохимический анализ крови с определением содержания общего белка, билирубина и его фракций, АлАТ и АсАТ, осадочных проб.
В поствакцинальном периоде у больных с ОГЗ не было выявлено ни в одном случае обострения основного заболевания. Выявить влияние вакцинации на течение основного процесса у детей с ОГЗ не удалось, так как иммунизация проводилась в острый период болезни. Последующие введения той или иной дозы вакцины дети получили находясь в состоянии ремиссии по основному заболеванию. Ни в одном случае не было зафиксировано постпрививочных реакций или обострения процесса.
Для выявления особенностей иммунного ответа на специфическую профилактику ГВ различными вакцинами у больных с ОГЗ были сформированы 2 группы наблюдения. Определение уровня антител в зависимости от характера поражения ОГЗ у детей двух групп проводилось на различных этапах вакцинации.
Изучая иммуногенность вакцины «Euvax» в первой группе, был определен уровень антител через 1 месяц после законченного курса. Результаты показали, что из 61 детей с различной патологией ОГЗ серопозитивными были 29(47,54±7,2%): из них 21(58,3±0,9%)(р>0,05) – с ОЛЛ, с ОНЛ - 5 (45,45±0,7%), с ОМЛ - 2(18,18±0,6%) и ЛЛ – 1 (7,69±6,9%). Уровень антител из 29 серопозитивных больных в 34,4±6,1% достигал значений от 10 до 99 МЕ/л, и только в 13,1±0,4% - от 100 до 1000 МЕ/л. Серонегативными оставались 32 (52,46±0,8%) (р>0,05) детей, из которых 15 (46,9±0,7) - с ОЛЛ, 4 (12,5±0,2%) – с ОМЛ, 3 (9,4±0,7%) – с ХМЛ, 6 (18,7±0,6%) – с ОНЛ и 4 (12,5±0,2) – ЛЛ. Низкие титры anti-HBs формировались у вакцинированных «Euvax» у 21(34,4±6,7) больных ОГЗ. Низкие титры anti-HBs формировались у вакцинированных «Euvax» у больных ОЛЛ у 16(76,2±1,1), а у больных с ОНЛ этот титр отмечается у 3 (14,3±1,2) больных, резко снижается этот титр у больных ОМЛ - 2(9,5±0,15%). Средние титры anti-HBs в группе вакцинированных «Euvax» формировались у больных с ОГЗ только у 8(13,1±0,6) больных: у больных с ОЛЛ - 5(62,5±2,5%), у больных с ОНЛ – у 2 (25±1,3) р>0,05) и у больных с ЛЛ- 1(12,5±0,2%). В группе вакцинированных «Euvax» показатели высоких титров ни у одного больного не было обнаружено.
Во второй группе полный курс вакцинации получили 16 (30,77±0,6%) детей. Из 52 детей с различной патологией ОГЗ серопозитивными были 30 (57,69±0,9%): из них 18(60±1,7%) (р>0,05)– с ОЛЛ, 5 (16,67±1,2%) – ЛЛ, 4 (13,3±0,4%) – ОНЛ, 3 ( 60±1,6%) – ОМЛ. Уровень антител из 30 серопозитивных больных в (38,46±3,4%)(р>0,05) достигал значений от 10 до 99 МЕ/л, и только в 17,3±0,3% - от 100 до 1000 МЕ/л, высокие значения отмечались в 1,9±0,04% случаев. Серонегативными оставались 22 (42,3±0,6%)(р>0,05) детей, из которых 13 (59,1±0,9) - с ОЛЛ, 3 (13,64±0,4) – ЛЛ, 2 (9,1±0,8) – ОМЛ, 2 (9,1±0,8) – ХМЛ, 2 (9,1±0,8) – ОНЛ.
Низкие титры anti-HBs формировались у вакцинированных «EasyfiveTM» у 20(38,46±1,2) (р>0,05) больных ОГЗ. Низкие титры anti-HBs формировались у вакцинированных «EasyfiveTM» у больных ОЛЛ у 13(65±0,8), у больных с ОМЛ -3 (15±1,2), с ОНЛ - 2(10±0,3%), у больных с ЛЛ этот титр снижается - 2(10±0,15). Средние титры anti-HBs в группе вакцинированных «EasyfiveTM» формировались у больных с ОГЗ только у 9 (17,3±0,3) больных: у больных с ОЛЛ – 4 (44,4±0,7), у больных с ЛЛ этот титр снижается -3 (33,3±0,6) р>0,05), у больных с ОНЛ – 2(22,2±0,2). В группе вакцинированных «EasyfiveTM» были выявлены показатели высоких титров у 1 (1,9±1,0) больных ОЛЛ.
Результаты исследования, показали, что у детей с ОГЗ вакцинированных «Euvax» протективный уровень антител определялся в основном у детей до 10 лет, из них 11(37,9±0,6) девочек и 18(62,07±0,9) мальчиков. Серонегативными оставались в основном дети старше 10 лет 53,1%, из них 6(18,75±1,4) девочек и 11(34,37±0,8) мальчиков, по сравнению с детьми до 10 лет - 46,9%(р>0,05), из них 3(9,4±0,8) девочек и 12(37,5±0,9) мальчиков. У детей прошедших неполный курс вакцинации протективный уровень антител не определялся. Высокие титры не выявлялись.
Дети получившие вакцинацию 4-х кратно, вакцинированные вакциной «EasyfiveTM», из 16 детей V4 вакцинированных то есть прошедших полный курс вакцинации, протективный уровень антител определялся у 75±% детей. V2 и V1 вакцинированных детей, то есть прошедших неполный курс вакцинации протективный уровень антител не определялся., серонегативными оставались все 9 (17,31±1,6%) детей. У детей от 7 до 10 лет и у детей от 10 до 14 лет протективный уровень антител не определялся. Серонегативными оставались 22 (42,3±0,9%) детей. Высокие титры появились у одного больного V4 6,25%.
Результаты исследования, показали, что у детей с ОГЗ вакцинированных «EasyfiveTM», протективный уровень антител определялся в основном у детей до 10 лет – 30 (57,69%), а серонегативными оставались 42,3% детей.
Результаты исследования показали, что у детей вакцинированных V2 и V1 «Euvax», протективный иммунитет не сформировался. При этом отмечается тенденция к уменьшению титра anti-HBs в менее 1:10 МЕ/л, что достоверно чаще наблюдалось в группе вакцинированных «Euvax».
У детей вакцинированных «EasyfiveTM» появился показатель высоких титров 6,25%, тогда как в группе вакцинированных «Euvax» показатели высоких титров ни у одного больного не было обнаружено. Отмечается тенденция роста серопозитивных детей в группе вакцинированных «EasyfiveTM» V3 18 (66,67±0,8%) и V4 12(75±1,1%)(р>0,05), по сравнению с детьми вакцинированных «Euvax» V3 вакцинированных 29(70,73±0,8%) (р>0,05).
Заключение: таким образом, при различных формах поражения ОГЗ отмечались определенные колебания показателей среднего значения уровня антител, которые статистически достоверны и в более высоком титре определялись у больных с ОЛЛ. Результаты исследования показали, что у больных ОГЗ вакцинированных «Euvax» протективный иммунитет сформировался у 47,5%, в основном формировались низкие титры anti-HBs 34,4%.
Выявлено, что у больных ОГЗ вакцинированных «EasyfiveTM» протективный иммунитет сформировался в 57,69%, в основном формировались низкие титры anti-HBs, высокий титр выявлен титров у 1,9% больных, средние значения титра специфических антител у серопозитивных детей превышают минимальный протективный уровень (10 МЕ/л) от 10 до 70 раз. Результаты исследования показали, что у детей, вакцинированных «Euvax», получивших неполный курс вакцинации, протективный иммунитет не сформировался, у больных ОГЗ вакцинированных «EasyfiveTM» показатель сероконверсии составил 51,9%.
Результаты исследования показали, что у детей вакцинированных V2 и V1 «Euvax», протективный иммунитет не сформировался. При этом отмечается тенденция к уменьшению титра anti-HBs в менее 1:10 МЕ/л, что достоверно чаще наблюдалось в группе вакцинированных «Euvax».
У детей вакцинированных «EasyfiveTM» появился показатель высоких титров 1 (6,25±0,2%), тогда как в группе вакцинированных «Euvax» показатели высоких титров ни у одного больного не было обнаружено. Отмечается тенденция роста серопозитивных детей в группе вакцинированных «EasyfiveTM» V3 18 (66,67±0,8%) и V4 12(75±0,9%) (р>0,05), по сравнению с детьми вакцинированных «Euvax» V3 вакцинированных 29(70,73±2,1%) (р>0,05).