Введение. Хронические гепатиты являются важной проблемой современной медицины. Инфекция вирусами гепатита В и С, злоупотребление алкоголем и неалкогольная жировая болезнь печени – основные этиологические факторы, обуславливающие около 95% случаев хронических заболеваний печени [12, 14].
Вирусные гепатиты имеют высокую социально-экономическую значимость как в России, так и во всем мире, сохраняется тенденция к росту заболеваемости данной патологии [18]. Коварность хронического вирусного гепатита (ХВГ) заключается в сочетании таких его особенностей, как бессимптомность на ранних стадиях и, в то же время, склонность к неуклонному прогрессированию. Отсутствие своевременного лечения приводит к развитию цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3, 7, 14], ранней утрате трудоспособности, снижению качества и продолжительности жизни [14].
Алкоголизация населения – социальное бедствие в России [4] и мире [11]. Длительное воздействие алкоголя приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП), выражающейся в разнообразных нарушениях структуры и функции печени. Увеличивающееся год от года потребление алкоголя гражданами России обусловливает рост количества алкоголь-ассоциированных поражений печени и смертности от них [6]. АБП проявляется различными клиническими вариантами: от бессимптомных, латентных форм до тяжелых, прогностически неблагоприятных, сопровождающихся высокой летальностью. Клинико-морфологические варианты данного заболевания представляют собой звенья единой патогенетической цепи: стеатоз, стеатогепатит, цирроз. Пациенты с АБП зачастую обращаются к врачу уже на поздних стадиях заболевания, когда возможности повлиять на течение болезни и улучшить её прогноз упущены [1].
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) также является на сегодняшний день достаточно распространенным заболеванием. В экономически развитых странах НАЖБП занимает первое место по частоте среди других хронических болезней печени [9, 18]. Распространенность НАЖБП в общей популяции стран западной Европы и США составляет 29-34% [18], а среди тучных людей достигает 75-90% [18]. По данным большого клинико-эпидемиологического исследования DIREG-L-01903 в России частота встречаемости НАЖБП оценивается в 27% [5]. Данная патология имеет три формы, отражающие три стадии заболевания: неалкогольный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз. Неалкогольный стеатоз (наиболее частая форма) имеет доброкачественное течение и благоприятный прогноз. НАСГ развивается у 2-5% пациентов с НАЖБП, протекает с высокой степенью активности воспаления и сопровождается прогрессирующим фиброзом [18]. ЦП формируется у 15-20% пациентов с НАСГ в течение 20 лет [2]. Предполагается, что 60-80% криптогенных ЦП развивается в исходе именно нераспознанного НАСГ [2]. Многочисленные исследования показывают связь НАЖБП с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы [16].
Фиброз печени – ключевой патогенетический механизм развития и прогрессирования хронических гепатитов любой этиологии. В настоящее время знание стадии фиброза печени необходимо для оценки тяжести и прогноза заболевания и выбора терапевтической стратегии. Определение его выраженности имеет решающее значение в избрании схемы лечения при хронических гепатитах вирусной этиологии [10]. Исследование стадии фиброза в динамике позволяет получить представление о скорости прогрессирования гепатита и эффективности проводимого лечения [17]. В этой связи разработка общедоступных и безопасных методов диагностики фиброза печени является важной задачей современной гепатологии [8].
Цель исследования: определить характер взаимосвязей сывороточного уровня некоторых биохимических показателей крови и выраженности фиброза печени, а также оценить возможности их использования для дифференциации стадий фиброза у пациентов с хроническими гепатитами различного генеза.
Материалы и методы. Исследованы три группы пациентов с хроническими гепатитами вирусной этиологии, НАЖБП и АБП. В первую группу включено 19 человек с хроническим гепатитом В и С (37% и 63%, соответственно). Диагноз вирусного гепатита подтвержден обнаружением ДНК и РНК вирусов методом полимеразной цепной реакции. В исследование включались пациенты, которым ранее не проводилась противовирусная терапия. В группу НАЖБП включено 33 человека с индексом массы тела (ИМТ) более 25, наличием не менее чем 2 дополнительных критериев метаболического синдрома (повышение триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия) и признаками стеатоза по данным ультразвукового исследования печени. В группу АБП включено 18 человек. Алкогольная этиология гепатита у этой категории пациентов устанавливалась на основании данных анамнеза, результатов тестирования по шкале GAGE, наличия косвенных объективных и лабораторных признаков хронической алкогольной интоксикации. Критериями исключения для всех групп являлись фиброзирующие процессы в других органах, аутоиммунные заболевания, острый воспалительный процесс или оперативные вмешательства в предшествующий месяц, беременность, очаговые образования печени. Половозрастной состав групп и антропометрические характеристики представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика изучаемых групп
Помимо стандартных общеклинических исследований (общий анализ крови, рутинный биохимический анализ (включая аланиновую (АЛТ) и аспарагиновую (АСТ) аминотрансферазы), общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и др.) у всех пациентов исследованы маркеры фиброза печени: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1. Сывороточные концентрации данных маркеров определялись методом иммуноферментного анализа на анализаторе Stat Fax 2100. В качестве референсного метода оценки плотности печени и стадии фиброза применялась ультразвуковая эластография печени (УЗЭ). Данное исследование проводилось с использованием аппарата Fibroscan по стандартной методике. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы Statistica 6.1, приведенные коэффициенты корреляции рассчитывались по методу парной линейной корреляции Пирсона.
Результаты и выводы. Изучены корреляции маркеров фиброза, а также уровней АСТ и АЛТ, массы тела и ИМТ с плотностью печени. В группе ХВГ значимая корреляция выявлена для альфа-2-макроглобулина (r=0,50, p=0,052, а в подгруппе пациентов с фиброзом 1-4 стадии, r=0,80, p=0,010), АСТ (r=0,57, p=0,021), массы тела (r=0,54, p=0,025). В группе НАЖБП с плотностью печени коррелируют альфа-2-макроглобулин (r=0,42, p=0,029) и аполипопротеин А1 (r=0,36, p=0,042). В группе АБП выявлены корреляции альфа-2-макроглобулина (r=0,58, p=0,030) и аполипопротеина А1 (r=0,50, p=0,049) с плотностью печени.
Выявленная положительная связь аполипопротеина А1 с плотностью печени в группах НАЖБП и АБП противоречит литературным данным, т.к. известно, что концентрация аполипопротеина А1 снижается по мере прогрессирования фиброза [13]. Объяснить полученные данные можно явлением стеатоза, который, безусловно, имеет место при хроническом алкогольном гепатите и НАЖБП. Положительная взаимосвязь стеатоза и уровня данного маркера отмечалась в исследованиях ранее [15].
С помощью статистического метода множественной регрессии получены уравнения регрессии для каждой из трех групп, позволяющие прогнозировать значение плотности печени, основываясь на биохимических тестах.
Так в группе НАСГ уравнение регрессии имеет вид:
ПП=-7,62+5,96*А2МГ+1,26*АпоА1,
где ПП – плотность печени, А2МГ – альфа-2-макроглобулин, АпоА1 – аполипопротеин А1.
Критерий Фишера для данного уравнения равен 4,24, его статистическая значимость - 0,027. Индекс, рассчитанный по данной формуле, ассоциирован с плотностью ткани печени, определяемой по данным УЗЭ (r=0,50, p=0,008). В то же время, полученный индекс не позволяет достоверно различать стадии фиброза.
Для группы алкогольного гепатита уравнение регрессии было следующим:
ПП=-32,46+13,05*А2МГ+3,63*АпоА1,
где ПП – плотность печени, А2МГ – альфа-2-макроглобулин, АпоА1 – аполипопротеин А1.
Критерий Фишера для данного уравнения составил 5,54, его статистическая значимость - 0,022. Данный индекс фиброза показывает сильную корреляцию с плотностью печени (r=0,71, p=0,005). При сравнении подгрупп с различной стадией фиброза с использованием Т-критерия показано, что индекс позволяет достоверно различать группы с фиброзом 0-2 стадии и 3-4 стадии (p=0,047), диаграмма размаха представлены на рис. 1.
Рис. 1. Диаграмма размаха индекса фиброза для подгрупп пациентов со стадией фиброза 0-2 и 3-4 в группе ХАГ.
В группе вирусных гепатитов статистически значимых коэффициентов регрессии получить не удалось.
Таким образом, сывороточные маркеры фиброза: альфа-2-макроглобулин и аполипопротеин А1 показывают умеренно сильную положительную взаимосвязь с плотностью печени у пациентов с НАЖБП и АБП. Индекс, рассчитываемый на основе этих двух маркеров, позволяет дифференцировать стадии фиброза у пациентов с АБП. В группе ХВГ с плотностью печени коррелирует только альфа-2-макроглобулин. Гаптоглобин не показал связи со стадией фиброза ни в одной из изучаемых групп.