Стеатогепатиты и комбинированная гепатотропная терапия: эффективно ли сочетание?

Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера

Введение. В настоящее время гепатология переживает свое возрождение. Каждый год в этой области совершаются открытия, позволяющие более эффективно диагностировать и лечить заболевания печени. Так за последнее десятилетие в геометрической прогрессии растет число публикаций посвященных стеатогапатитам, под которыми понимают гетерогенную группу патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов [4, 7, 10, 12].

В практике достаточно сложно отдифференцировать развитие жирового гепатоза, обусловленного приемом алкоголя, и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [1, 12]. В большинстве случаев пациенты, особенно женщины, тщательно скрывают факт употребления алкоголя. А вместе с тем частота алкоголь-ассоциированных заболеваний печени растет во всем мире. И, к сожалению, Россия входит в пятерку мировых лидеров по объему общего потребления алкоголя на душу населения, причем рост данного показателя сопровождается увеличением частоты обусловленных алкоголем поражений печени и смертности от них [2, 3]. В большинстве развитых стран злоупотребление спиртными напитками также весьма распространено, так алкогольная болезнь печени (АБП) диагностируется у 10-25% мужского населения этих государств [9]. Неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) страдает приблизительно одна треть жителей стран западной Европы и США, где данная патология выходит на первое место по частоте среди других хронических заболеваний печени [8, 9]. В России распространенность НАЖБП составляет 27% [4]. Тесная ассоциация данной патологии с сердечнососудистым риском и нарушениями углеводного обмена, а также возможность прогрессирующего течения с исходом в цирроз печени обуславливают неослабевающий интерес исследователей к НАЖБП. Более того, показано, что НАЖБП наряду с вирусным и алкогольным циррозом печени является фактором, повышающим риск гепатоцеллюлярной карциномы [11].

Многообразие нарушений функций печени существенно осложняет задачу медикаментозной коррекции таких состояний и требует применения фармакологических средств широкого спектра действия. При этом если говорить о стадии гепатита в общем гепатологическом континууме заболеваний (от стеатоза до гепатоцеллюлярной карциномы), то данные препараты должны в первую очередь быть способными угнетать процесс воспаления в гепатоцитах и тормозить фиброгенез в печеночной ткани, диагностика которого крайне затруднена [5, 6]. Таких препаратов, с различным гепатотропным механизмом действия, в практике интерниста достаточно, однако степень доказательной базы и обоснованность их назначения при определенных этиологических формах стеатогепатитов разными авторами оценивается не однозначно [13, 14].

Обозначенные выше позиции и явились основанием для проведения самостоятельного научного исследования, целью которого стало изучение особенности влияния комбинированного гепатотропного препарата «Эслидин» на структурно-функциональное состояние печени у больных со стеатогепатитами алкогольного и неалкогольного генеза.

Материалы и методы. Проведено открытое контролируемое сравнительное двухэтапное исследование, включающее две группы пациентов с хроническими стеатогепатитами: НАСГ и стеатогепатит (АСГ) как проявление алкогольной болезни печени. В группу НАСГ было включено 22 человека с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2, наличием не менее чем 2 дополнительных критериев метаболического синдрома (повышение триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия) и признаками стеатоза по данным ультразвукового исследования печени. В группу АСГ было включено 20 человек. Алкогольная этиология гепатита у этой категории пациентов устанавливалась на основании данных анамнеза, результатов тестирования по шкале СAGE, наличия косвенных объективных и лабораторных признаков хронической алкогольной интоксикации. Критериями исключения для всех групп являлись фиброзирующие процессы в других органах, аутоиммунные заболевания, острый воспалительный процесс или оперативные вмешательства в предшествующий месяц, беременность, очаговые образования печени, а также прием лекарственных препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, препараты урсодезоксихолевой кислоты и верошпирон.

Половозрастной состав групп и антропометрические характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных в группах наблюдения

Таблица 1. Клиническая характеристика больных в группах наблюдения

Примечание: * - различия достоверны при р<0,05 в группах сравнения.

Помимо стандартных общеклинических исследований (общий анализ крови, рутинный биохимический анализ (включая аланиновую (АЛТ) и аспарагиновую (АСТ) аминотрансферазы), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и др.) у всех пациентов исследованы маркеры фиброза печени: альфа-2-макроглобулин (синтезируется звездчатыми клетками и его концентрация увеличивается при фиброзе), гаптоглобин и аполипопротеин А1 (данные белки синтезируются в печени и их концентрация снижается при прогрессировании фиброза). Сывороточные концентрации данных маркеров определялись методом иммуноферментного анализа на анализаторе Stat Fax 2100. Также в нашей работе методом дуплексного сканирования оценивались скоростные показатели кровотока в печеночной и селезеночной артерии: максимальная систолическая (МСС), конечно-диастолическая (КДС) и средняя скорости (ССК), а также скорость кровотока в воротной вене (СКВВ) и диаметры селезеночной и воротной вен (ВВ). Рассчитывались индекс пульсации и индекс резистентности (ИР) печеночной и селезеночной артерий. В качестве референсного метода оценки плотности печени и стадии фиброза применялась ультразвуковая эластография печени (УЗЭ) при использовании аппарата Fibroscan по стандартной методике с учетом ИМТ пациентов.

После проведения первого (диагностического) этапа согласие на проведение курса терапии было получено у 11 больных в группе НАСГ и у 10 - в группе с АСГ. Всем больных были даны рекомендации по питанию и образу жизни и был назначен комбинированный гепатотропный препарат «Эслидин» (метионин 100 мг + эссенциальные фосфолипиды 300 мг = в 1 капсуле препарата) (производитель НИЖФАРМА ОАО, Россия) в дозировке по 2 капсулы 3 раза в день во время еды на срок 3 месяца. Контроль за проводимой терапией осуществлялся врачом-исследователем по телефону (1 раз в неделю), по контролю за показателями цитолиза (1 раз в месяц) и подсчету блистеров после использования препаратов (1 раз в месяц). После завершения 3 месяцев терапии всем пациентам вновь проводили комплексное обследование с изучением обозначенных показателей, характеризующих у них структурно-функциональное состояние печени за исключением эластометрии.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием стандартного пакета прикладных программ STATISTICA V.6.0 (StatSoft,1999). Величина мощности исследования была адекватной для использования результатов в качестве статистически значимых. Изучали показатели вариационной статистики с представлением средних величин и квадратичного отклонения (М±ơ) и % - как долю частоты встречаемости. Для оценки достоверности применяли непараметрический критерии Вилкоксона, так как основные показатели не имели нормального распределения. Нулевая гипотеза отвергалась при значении уровня статистической значимости p<0,05.

Результаты и выводы. Сравнительный анализ между группами до проведения терапии показал, что группы были сопоставимы по возрасту и стажу заболевания. При этом гендерные особенности и ИМТ имели некоторые особенности с учетом генеза стеатогепатита. В группе с НАСГ преобладали женщины и средние значения ИМТ преимущественно превышали нормальные значения. Тогда как в группе АСГ – это были в основном мужчины и средний ИМТ в группе соответствовал варианту нормы по данному показателю. По данным УЗЭ в группе с НАСГ 11 пациентов имели нормальное значение плотности печени (F0). У 5 человек диагностирован фиброз первой стадии (F1), F2 у 3 человек, в 1 случае - F3. F4 - не было в данной группе наблюдения. Тогда как у лиц с АСГ F0 был диагностировали у 6 человек, F1 - у 4, F2 - у 5, F3 – у 3 и в 2 случаях установлен F4. Представленные структурные характеристики плотности печеночной ткани свидетельствовали, что у лиц с НАСГ чаще встречалось отсутствие фиброза или его начальные стадии, тогда как при АСГ в 2 раза чаще наблюдались более выраженные стадии фиброза, включая F4, что соответствует циррозу печени, но без клинико-лабораторных проявлений. Показатели, характеризующие структурно-функциональное состояние печени в группах наблюдения до и после терапии, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика структурно-функционального состояния печени до и после терапии в группах НАСГ и АСГ

Таблица 2. Характеристика структурно-функционального состояния печени до и после терапии в группах НАСГ и АСГ

Примечание: * - различия достоверны при р<0,05 в группах сравнения (НАСГ и АСГ), ** - в группах после лечения (НАСГ до и после и АСГ до и после).

Сравнительный анализ показателей до проведения терапии показал, что в группе с НАСГ были меньше выражены нарушения структурно-функциональных параметров печени, включая степень цитолитического синдрома, уровень сывороточных маркеров фиброза, гемодинамическое напряжение в сосудах печеночного бассейна.

Как демонстрируют результаты исследований, полученных после 3 месяцев терапии, завершили курс не все пациенты (табл. 2). По 1 человеку из каждой группы «выбыли» из-под наблюдения по причине собственного отказа от продолжения терапии. При этом не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных побочных действий препарата. Также, нужно отметить, что рекомендации по питанию и изменению образа жизни соблюдали (со слов пациентов) в группе с НАСГ – 8 чел. (80%), в группе с АСГ – 7 чел. (77,8%), что может свидетельствовать о сопоставимости групп для дальнейшего сравнения основных показателей уже по лабораторно-инструментальным данным.

Динамика большинства изучаемых параметров в группах была статистически положительной после проведения курса терапии, часть же из них имели лишь тенденцию к их улучшению. При этом больших результатов удалось достичь в группе с АСГ, что выразилось в улучшении показателей печеночного кровотока, более значимом снижении степени цитолиза, статистически достоверном уменьшении концентрации белка Альфа-2-макро-глобулина (показателя функциональной активности звездчатых клеток) и отчетливой тенденции в увеличении концентрации гаптоглобина и аполипопротеина А1, свидетельствующих об улучшении синтетических функций печени, а значит наметившейся тенденции и в регрессии степени фиброза.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что несмотря на особенности в структурно-функциональном состоянии печени у лиц со стеатогепатитами различного генеза, терапия комбинированным препаратом «Эслидин» обеспечила значимое улучшение лабораторно-гемодинамического статуса у обследованных лиц в обеих группах, с несколько большей перспективой в случае алкогольного поражения печени. Полученная динамика по уровню сывороточных маркеров фиброза обосновывает применение данного препарата с целью улучшения прогноза в течении стеатогепатитов, что подтверждается выявленной тенденцией в регрессии степени фиброза как у лиц с НАСГ, так и с АСГ и обозначенной мотивацией в более длительном проведении гепатотропной терапии.

Список использованных источников:

  1. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2005. № 5. С. 5–9.
  2. Буторова Л.И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Пособие для врачей. - М.: Форте принт. 2012. 52 с.
  3. Немцов А.В. Алкогольная история России: новейший период. М.: Либроком, 2009. 320 с.
  4. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Рос. мед. вести. 2010. № 1. С. 41–46.
  5. Широких И.Н., Мавлитова Л.А., Хлынова О. В. Изучение взаимосвязи новых биохимических тестов с выраженностью фиброза печени у пациентов с хроническими гепатитами // Врач-аспирант. 2014. № 2 (63) 3. С.59-64.
  6. Широких И.Н., Мавлитова Л.А., Туев А.В., Хлынова О.В. Диагностика фиброза печени: идеальны ли методы? // Пермский медицинский журнал. 2013. № 3. С. 93–102.
  7. Dyson J.K., McPherson S., Anstee Q.M. Non-alcoholic fatty liver disease: non-invasive investigation and risk stratification // J. Clin. Pathol. 2013. № 12. С. 1033–1045.
  8. Hasegawa T., Murata C., Ninomiya T., Takabayashi T., Noda T., Hayasaka S., Nakamura M., Ojima T. Occupational Factors and Problem Drinking among a Japanese Working Population // Ind. Health. 2013. № 5. С. 490–500.
  9. Kim W.R., Brown R.S. Jr. Burden of liver disease in the United States: summary of a workshop // Hepatology. 2002. № 1. С. 227–242.
  10. Naveau S., Thaury J., Barri-Ova N., Balian A., Dauvois B., Njike-Nakseu M., Prevot S., Agostini H., Perlemuter G. Predictive factors for pure steatosis in alcoholic patients // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2009. № 6. С. 1104–1110.
  11. Rosmorduc O. Relationship between hepatocellular carcinoma, metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease: which clinical arguments? // Ann. Endocrinol. (Paris). 2013. № 2. С. 115–120.
  12. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. № 3. С. 274–285.
  13. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver / T. Ueno, H. Sugawara, K. Sujaku // J. Hepatol. 1997. V.27. – P.103-107.
  14. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease / S. Zelber-Sagi, А. Kessler, Е. Brazowsky et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. №4. Р.639-644.