Введение
Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. Среди гинекологических больных эта опухоль встречается у 10-35% женщин [3]. При этом отмечается тенденция к увеличению частоты развития миомы матки у женщин репродуктивного возраста [9], что требует разработки новых критериев, позволяющих диагностировать и прогнозировать темп и характер роста миомы матки. Особая роль в решении этой проблемы отводится изучению молекулярно-иммунных механизмов тканевого опухолевого роста.
Современные данные оценки факторов риска миомы матки свидетельствуют об их широком спектре. С одной стороны, это выраженные гормональные сдвиги, приводящие к активации пролиферации клеточных элементов тела матки и вызывающее нарушение противоопухолевого иммунологического надзора за внутренней средой организма. С другой стороны, фоном развития гиперпластических процессов могут быть воспалительные и деструктивные изменения различных органов мочеполовой системы, приводящие к цитокин – опосредованным метаболическим сдвигам, обеспечивающим нарушение пролиферативной активности клеток тела матки [8]. Не вызывает сомнения тот факт, что реализация механизмов опухолевого роста, связывается с влиянием на различные гомеостатические системы организма таких медиаторов межклеточных взаимодействий, как цитокины [2]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об усилении синтеза и продукции факторов роста (EGF) в ткани миоматозных узлов [10], что позволило выдвинуть гипотезу о важной роли продукции цитокинов в механизмах, способствующих прогрессии миомы. Также известно, что цитокины, такие как: интерлейкин 2 (IL-2), интерферон α2 (IFNα2) и фактор некроза опухоли α (TNFα) - обладают способностью останавливать опухолевый рост за счет подавления деления опухолевых клеток, ускоренного созревания дендритных клеток, инициирующих специфический ответ Т-лимфоцитов, и стимуляции активности цитотоксических лимфоцитов и макрофагов [5]. Все это определяет целесообразность исследования характера возникновения иммунных дисфункций, связанных с изменением цитокиновой регуляции в организме при опухолевых заболеваниях тела матки.
Целью исследования явилось изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови у женщин с миомой тела матки.
Материал и методы исследования. В соответствии с поставленной целью исследования было обследовано 145 женщин, из которых первую группу составили 100 пациенток с диагнозом миома тела матки - МТМ (средний возраст 58,4 ± 3,91 лет). У 63,0% пациенток этой группы при ультразвуковом исследовании были обнаружены единичные миоматозные узлы, у 37,0% - множественные. Общие размеры матки соответствовали 5-6 недельному сроку беременности у 60,0% больных, 7-9 недельному сроку - у 40,0%. Более 50% пациенток не предъявляли жалоб, характерных для больных миомой матки; 31,0% - отмечали болезненные менструации, а в 27% - отмечались обильные и длительные менструации. Во вторую группу (контрольную) были включены 45 женщин, находящихся в таком же возрасте, что и пациентки первой группы, но не имеющих в анамнезе опухолевых заболеваний.
Все исследования выполнялись в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г., № 266.
Концентрацию цитокинов (IL-1ᵝ, IL-2, IL-6, IFN-γ) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью специализированных тест-систем «ProCon» (Россия) согласно протоколу исследования. В иммуноферментном анализе использовали автоматический ридер «Униплан» (ПИКОН, Россия).
Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением корреляционного анализа и t-критерия Стьюдента [4]. Достоверными считались результаты при р < 0,05. Границы нормативных значений вычислялись прибавлением или вычитанием сигмального отклонения от значения «средней» показателя по рекомендациям ВОЗ.
Результаты и их обсуждение
В результате проведенного обследования были получены данные, отражающие изменения концентрации тестируемых цитокинов в сыворотке крови пациенток с миомой тела матки (табл. 1). Так, в контрольной группе «средняя» концентраций IL-1ᵝ составила 41,3 ± 6,2 пг/мл, нижняя и верхняя границы нормативных значений, определяемые путем прибавления и вычитания сигмального отклонения к полученной «средней», составили 26,2-56,4 пг/мл соответственно. У пациенток с диагнозом миома тела матки «средняя» концентраций IL-1ᵝ была равна 86,9±11,8 пг/мл, значения определяемого показателя были достоверно выше (p<0,05) «средней» нормативных значений.
Таблица 1. Содержание цитокинов в сыворотке крови практически здоровых женщин и пациенток с миомой тела матки (M ± m)
Примечание: * - p < 0,05 по сравнению с контрольными значениями.
Индивидуальный анализ полученных данных позволил выявить следующие закономерности. У пациенток с миомой тела матки концентрация IL-1ᵝ, находящаяся в границах нормативных значений, была тестирована в 45% случаев наблюдения; превышающая верхнюю границу нормы - в 45%; значения ниже нормы выявлены в 10%.
При определении концентраций провоспалительного цитокина IL-6 в контрольной группе женщин «средняя» содержания составила 24,6±4,2 пг/мл, границы нормативных значений были равны 15,7-35,1 пг/мл. В группе пациенток «средняя» концентраций тестируемого цитокина была равна 32,9±5,7 пг/мл, значения определяемого показателя достоверно не отличались от «средней» нормативных значений.
Индивидуальный анализ полученных данных позволил выявить следующие закономерности. У пациенток с миомой тела матки уровень IL-6, находящийся в границах нормативных значений, был тестирован в 70% случаев наблюдения; превышающий верхнюю границу нормы - в 15%; значения ниже нормы выявлены в 15%.
«Средняя» концентраций INF-γ в контрольной группе женщин равнялась 37,2±7,8 пг/мл, нижняя и верхняя границы нормативных значений для указанного цитокина составили 19,1-55,3 пг/мл соответственно. В группе пациенток «средняя» концентраций тестируемого цитокина была равна 28,9±4,2 пг/мл и достоверно не отличалась от «средней» нормативных значений.
Индивидуальный анализ полученных данных позволил выявить следующие закономерности. В группе пациенток содержание INF-γ, находящееся в границах нормативных значений, было тестировано в 65% случаев наблюдения; превышающее верхнюю границу нормы – в 15%; значения ниже нормы выявлены в 20%.
При тестировании концентраций IL-2 в контрольной группе женщин была определена «средняя» его содержания, составляющая 44,3±6,1 пг/мл, нижняя и верхняя границы нормативных значений для указанного цитокина составили 30,1 - 68,5 пг/мл соответственно. В группе пациенток «средняя» концентраций тестируемого цитокина была равна 63,2±7,9 пг/мл, значения определяемого показателя были достоверно выше «средней» нормативных значений (p<0,05).
Индивидуальный анализ полученных данных позволил выявить следующие закономерности. В группе пациенток с миомой тела матки содержание IL-2, находящееся в границах нормативных значений, было тестировано в 25% случаев наблюдения; превышающее верхнюю границу нормы – в 65%; значения ниже нормы выявлены в 10%.
Проведенный корреляционный анализ между изучаемыми показателями позволил выявить следующие взаимосвязи: У пациенток с миомой тела матки тестируется прямая коррелятивная взаимосвязь между концентрациями IL-1ᵝ и IL-6 (r=+0.4, p<0,05), что свидетельствует о взаимозависимости синтеза этих провоспалительных интерлейкинов, т.к. показано, что при гиперплазии эндо- и миометрия причиной дисфункции секреции цитокинов может являться наличие воспалительных заболеваний и внутриматочных вмешательств [1, 6]. В этой же группе пациенток была выявлена прямая коррелятивная взаимосвязь между уровнем IL-2 и INF-γ (r=+0,35, p<0,05), которая свидетельствует о взаимозависимости синтеза цитокинов, отвечающих за активацию клеточного звена иммунной системы и межклеточную кооперацию. Поскольку, известно, что IL-2 стимулирует дифференцировку и рост других типов лейкоцитов: цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и моноцитов [7].
Заключение
Таким образом, представленные данные по изучению исходных уровней ряда цитокинов сыворотки крови (IL-1ᵝ, IL-2, IL-6, INF-γ) отражают различия в показателях этих маркеров между практически здоровыми женщинами и пациентками с миомой тела матки, а также определенные корреляции между уровнями этих маркеров. У пациенток с миомой отмечено достоверное повышение концентраций IL-1ᵝ и IL-2 в крови. Кроме того, обнаружены значимые корреляции между уровнями IL-1ᵝ и IL-6, IL-2 и INF-γ. Можно предположить, что нарушение иммунореактивности у пациенток с миомой тела матки сопровождается значительными регуляторными изменениями цитокинового звена иммунитета, что связано с развитием и течением опухолевого процесса в организме.