Хроническая крапивница (ХК) является достаточно распространенным заболеванием, по данным литературы болеют от 0.1% до 5% населения в популяции [1,2], причем, преимущественно, лица трудоспособного возраста [3]. Данное заболевание находится в сфере интересов врачей различных специальностей – педиатров, аллергологов, дерматологов, инфекционистов, ревматологов.
Лечение хронической аутоиммунной крапивницы (ХАК) является актуальной задачей на сегодняшний день, так как ее упорное течение и сильный кожный зуд приводят к длительной утрате трудоспособности и различным психо-эмоциональным расстройствам [4, 5]. В настоящее время эффективность традиционных методов лечения ХАК, даже с учетом проведения повторных курсов, не превышает 52% - 65,5% [6-8]. Рецидивы заболевания в 80-90% случаев [9] наступают в течение 1-3 месяцев после лечения и чаще всего обусловлены недостаточной коррекцией этиологических и патогенетических механизмов развития крапивницы. Медикаментозная терапия должна быть направлена на устранение этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания, но в связи с тем, что данные механизмы достаточно сложны и многогранны - это и вызывает наибольшие трудности в лечении ХАК. В перечень традиционных методов лечения входят антигистаминные препараты I и II поколений, кортикостероидные гормоны системного действия, используемые при тяжелом течении заболевания. Основными недостатками этих методов являются длительность лечения, высокая частота рецидивов, вариабельность терапевтического эффекта и непродолжительность достигнутой ремиссии. Таким образом, поиск новых методов лечения ХАК сохраняет свою актуальность и сегодня. Одним из последних методов лечения данного заболевания является применение внутривенных иммуноглобулинов. Эффективность комплексной терапии ХАК с включением внутривенных иммуноглобулинов была показана в ряде зарубежных исследований [10-12]. В связи с вышеизложенным, целью нашей работы было оценить эффективность лечения хронической аутоиммунной крапивницы внутривенным иммуноглобулином отечественного производства «Габриглобин».
Материалы и методы. Для оценки эффективности лечения «Габриглобином» было отобрано 28 пациентов с диагнозом хронической аутоиммунной крапивницы, которые были разделены на две группы (группа сравнения и основная группа). Пациенты группы сравнения (13человек) получали базисное лечение (антигистаминные препараты I и II поколения, десенсибилизирующие препараты, кортикостероиды коротким курсом - пять-семь дней при тяжелом течении крапивницы), пациенты основной группы (15 человек) дополнительно к традиционному лечению были пролечены «Габриглобином» в дозе 2,5 г в сутки в течение 4 дней.
Клиническая эффективность лечения оценивалась по разработанной бальной схеме основанной на 4-х бальной шкале, предложенной А.Д. Адо [13]. Оцениваемыми параметрами были: проба с аутосывороткой, динамика количества высыпаний, изменение интенсивности зуда, которые оценивались не зависимо друг от друга по 4х бальной шкале от -1 до 2 для оценки динамики клинических проявлений заболевания, и от 0 до 3 для оценки длительности ремиссии, с последующим суммированием результатов, где -1 – это увеличение количества высыпаний, усиление зуда и увеличение размеров пробы с аутосывороткой, 0 – это отсутствие изменений после курса лечения, 1- уменьшение пробы с аутосывороткой и количества высыпаний, снижение интенсивности зуда, 2 – негативация пробы с аутосывороткой, полная клиническая ремиссия заболевания. Длительность ремиссии оценивалась по следующей шкале: отсутствие ремиссии после курса лечения – 0 баллов, длительность ремиссии менее 6 мес – 1 балл, длительность ремиссии более 6 мес – 2 балла, длительность ремиссии более 12 мес – 3 балла. Сумма баллов менее 4 соответствовала отсутствию эффекта от проводимой терапии, 4-5 баллов – удовлетворительный результат, 6-7 баллов - хороший результат, 8-9 баллов – отличный результат.
После выписки из аллергологического отделения за всеми больными проводилось диспансерное наблюдение не менее 1 года. При этом контрольные осмотры осуществлялись через 6 и 12 месяцев после проведенного лечения.
Результаты. Медиана длительности заболевания в группах составила 12 и 11 месяцев соответственно (р=0,3449). Тяжесть течение заболевания в обеих группах была оценена в баллах, медиана соответствовала 4 баллам в обеих группах, что соответствовало течению средней тяжести (р=0,2790). Возраст больных в контрольной группе распределился от 18 до 60 лет (медиана – 40 лет), в исследуемой группе больные были в возрасте от 23 до 60 лет, медиана – 48 лет (р=0,4840). Таким образом, статистических различий по длительности заболевания, степени тяжести заболевания и возрасту между группами выявлено не было.
Анализ клинической эффективности методов лечения проводили с учетом динамики купирования основных симптомов заболевания (характера и распространенности уртикарий, интенсивности кожного зуда), динамики изменения размеров пробы с аутосывороткой до и после лечения, а также по отдаленным результатам лечения и длительности ремиссии (через 6 и 12 месяцев).
Традиционная терапия, проводившаяся 13 пациентам группы сравнения, включала внутривенное капельное введение дексаметазона в течение 3-4 суток, применение антигистаминных препаратов I – II поколений, применение препаратов с десенсибилизирующими и дезинтаксикационнами свойствами, использование ферментов и энтеросорбентов. Однако, несмотря на это у больных отмечались рецидивы уртикарной сыпи, кожного зуда. Это требовало повторных назначений внутривенных инфузий дексаметазона в комплексе с антигистаминными препаратами, а также подбором других дезинтоксикационных средств для купирования состояния. 12 пациентов (92,3%) данной группы выписаны из стационара в состоянии клинического улучшения, только у одного (7,7%) пациента удалось достичь клинической ремиссии заболевания. Проба с аутосывороткой после лечения осталась без изменений у 12 пациентов. У одной пациентки было отмечено увеличение диаметра волдыря в месте введения сыворотки на 1 мм. Негативации пробы не было зафиксировано ни в одном случае. При наблюдении в динамике данной группы пациентов, спонтанная ремиссия наступила в течение 2-3 месяцев после выписки у 11 пациентов. У 2 (15,4%) пациентов стойкой ремиссии достичь не удалось, свежие уртикарии появляются без видимой причины один раз в 2-3 недели, купируются самостоятельно или после однократного приема антигистаминных препаратов.
У 15 пациентов, составивших вторую группу, традиционная терапия сочеталась с инфузиями внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин». «Габриглобин» вводился со 2-3 дня пребывания в стационаре на фоне базисного лечения. Сроки введения внутривенного иммуноглобулина были связаны с проведением необходимого клинико-лабораторного обследования.
Габриглобин» вводился внутривенно капельно в дозе 2,5 г в сутки в течение 4 дней. Всем пациентам были введены одинаковые дозы препарата. Исследования показали, что в результате проведенного лечения к 4-му дню у 80% (12 из 15) больных в основной группе наблюдался полный регресс уртикарных элементов. Только у одного пациента (6,6%) данной группы не было получено ответа на проводимую терапию, и два пациента (13,3%) были выписаны с клиническим улучшением. Повышение температуры при введении препарата «Габриглобин» было зарегистрировано у двух пациентов (13,3%) после первого и четвертого введения препарата, также данные пациенты отмечали боль в области поясницы после первой инфузии. Изменений в общем анализе мочи выявлено не было, боль купировалась самостоятельно без применения симптоматической терапии и при последующих вливаниях не беспокоила. Других нежелательных явлений зарегистрировано не было. «Габриглобин» хорошо переносился, не вызывал аллергических и побочных реакций общего характера. У 13 (86,6%) пациентов после лечения «Габриглобином» проба с аутосывороткой уменьшилась в среднем на 4,5 мм на пятый день лечения, включая 3 (20%) пациентов, у которых проба полностью негативировалась. У одного пациента (6,6%), с клиническим улучшением, диаметр пробы не изменился. А также у 1 (6,6%) больного, с отсутствием эффекта от проводимой терапии, диаметр пробы увеличился на 4 мм, что возможно, свидетельствует о прогрессировании аутоиммунного процесса и требует более высоких доз препарата. 12 пациентов данной группы были выписаны из стационара с полной клинической ремиссией на 6 сутки.
В группе 1 и 2 пациенты наблюдались в сроки от 0 до 12 мес. В течение данного периода наблюдения в группе 1 (группа сравнения) рецидивы заболевания наступили у 12 из 13 пациентов (92,3%). В группе 2 (основная) зафиксировано 5 рецидивов из 15 пациентов (33,3%). Данное отличие является статистически значимым (точный метод Фишера, р=0,0021). Оценка сроков наступления рецидива осуществлялась методом Kaplan – Meier (рис.1). Как следует из рисунка, кумулятивная функция рецидивирования в группе 1 расположена ниже, что свидетельствует об очевидно худших результатах сроков рецидивирования в данной группе. Данное различие является статистически значимым (Log-Rank test, p=0,0069; Gehan’s Wilcoxon test, p=0,034). Совершенно очевидно, что медиана сроков рецидивирования в группе 2 не может быть оценена, поскольку более половины пациентов из группы 2 не имели рецидива. В группе 1 медиана рецидивирования составила 4 мес., а через 8,75 мес. рецидив возник у 75% данной группы.
Рис. 1. Оценка сроков наступления обострения у пациентов группы сравнения и основной группы.
Эффективность терапии у пациентов оценивалась в баллах по предложенной нами шкале. Результаты приведены на рис.2.
Рис. 2. Оценка эффективности лечения больных с хронической аутоиммунной крапивницей (в баллах). 8-9 баллов – отличный результат; 6-7 баллов – хороший результат; 4-5 баллов – удовлетворительный результат; менее 4 баллов – не удовлетворительный результат.
Как видно из рис. 2, в группе лечения «Габриглобином» чаще наблюдался отличный и хороший результаты, в группе с традиционным лечением – удовлетворительный и неудовлетворительный. Различия бальной оценки эффективности лечения являются статистически значимым (тест Mann – Whtney, p=0,0037).
Одним из основных критериев эффективности терапии является уменьшение размеров пробы с аутосывороткой, так как происходит насыщение Fc рецепторов тучных клеток экзогенным иммуноглобулином G (IgG), что приводит к увеличению катаболизма эндогенных иммуноглобулинов, в том числе и аутоантител, которые вызывают образование волдыря в месте введения сыворотки больному. В результате разрушения аутоантител наступает регресс уртикарных элементов при хронической аутоиммунной крапивнице и достигается довольно стойкая ремиссия.
Динамика изменения размеров пробы до и после лечения в обеих группах представлена на рис. 3 и 4.
Рис. 3. Динамика изменения размеров пробы с аутосывороткой до и после лечения у пациентов группы сравнения (традиционное лечение).
Из рис. 3 очевидно, что в группе традиционного лечения не отмечено изменения диаметра пробы с аутосывороткой: до и после лечения размеры волдыря остались практически идентичными.
Изменения диаметра пробы в группе 2 показаны на рис. 4. Очевидным является уменьшение диаметра пробы после лечения. Медиана диаметра до лечения составила 10,2 мм, после лечения – 6 мм. Данное отличие является статистически значимым (Wilcoxon’s test, р=0,0049).
Рис. 4. Динамика изменений результатов пробы с аутосывороткой у пациентов основной группы (Габриглобин).
Следует отметить, что после комплексного лечения с использованием внутривенного иммуноглобулина, рецидивы заболевания протекали в более легкой форме, с незначительным количеством высыпаний и менее интенсивным кожным зудом. Назначение гипоаллергенной диеты, антигистаминных препаратов и энтеросорбентов приводило к быстрому купированию симптомов обострения.
Обсуждение. Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что при проведении традиционной терапии клинические проявления заболевания продолжали рецидивировать у 92,3% пациентов, что требовало постоянной смены препаратов и увеличения дозы глюкокортикостероидов и антигистаминных средств. Полная клиническая ремиссия после курса традиционной терапии наступила только у 7,7% больных. Диаметр пробы с аутосывороткой до и после лечения остался без изменений.
У пациентов второй группы, находившихся на комбинированном лечении, к 4-му дню лечения наблюдалось наступление полной клинической ремиссии у 80%. Таким образом, при анализе частоты наступления клинической ремиссии у пациентов с ХАК, оказалось, что при комбинированной терапии в сочетании с «Габриглобином», ремиссия наступает в 10,3 раза чаще, чем при традиционном лечении. Диаметр пробы с аутосывороткой уменьшился (медиана до лечения – 9 мм, после мечения – 6,5 мм), данное различие является статистически значимым (Wilcoxon’s test, p=0,049).
При бальной оценке клинической эффективности данных методов лечения получилось, что доля отличных и хороших результатов при комбинированной терапии выше, чем при традиционном методе лечения. Данное отличие является статистически значимым (тест Mann – Whitney, p=0,0037).
При оценке отдаленных результатов лечения через 12 месяцев, мы получили, что в основной группе больных было зафиксировано 5 рецидивов из 15 больных (33,3 %), в то время как в группе сравнения обострение возникло у 12 из 13 пациентов (92,3 %). Данное отличие является статистически значимым (точный метод Фишера, р=0,0021).
Выводы. Применение комплексного лечения хронической аутоиммунной крапивницы в сочетании с «Габриглобином» является высокоэффективным методом, так как позволяет сократить сроки купирования обострения у 80 % больных и удлинить ремиссию у 63,7 % пациентов. У пациентов, прошедших курс лечения «Габриглобином», медиана диаметра пробы с аутосывороткой уменьшилась на 2,5 мм, что может свидетельствовать о патогенетичности проведенной терапии. «Габриглобин» не вызывает серьезных побочных реакций и обладает хорошей переносимостью.