Ведущая роль в снижении уровня инфекционных заболеваний и детской смертности принадлежит вакцинопрофилактике [3, 9]. Важным вкладом в безопасность и помощью в поддержке доверия населения к программам иммунизации является проведение фармаконадзора вакцин. Ключевые различия между вакцинами и фармацевтическими лекарственными средствами обуславливают необходимость проведения специального наблюдения за побочными реакциями после иммунизации. В большинстве стран мира основным методом в работе служб фармаконадзора вакцин является метод спонтанных сообщений (пассивное наблюдение, метод «желтой карты»), наряду с которым в таких странах как США и Канада мониторинг безопасности вакцин осуществляется также с помощью активного мониторинга [13].
Фармаконадзор вакцин в России в настоящее время осуществляется с помощью двух методов исследования. Метод спонтанных сообщений (СС) реализуется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), под управлением которой находится федеральная база спонтанных сообщений - АИС Росздравнадзор [7, 8]. Проведение мониторинга безопасности вакцин Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) с последующей экспертизой и расследованием случаев осложнений, проводимых федеральным государственным бюджетным учреждением «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России), осуществляется с помощью метода стимулированных сообщений. Важно отметить, что на протяжении около полувека расследование и экспертиза поствакцинальных осложнений были возложены на ГИСК им. Л.А. Тарасевича, который на основании распоряжения Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2010 г. был присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России [2, 4, 5].
Проведение сравнительного анализа данных, полученных двумя существующими методами выявления НР, развившихся при применении вакцин, позволит определить основные направления по совершенствованию работы системы мониторинга безопасности вакцин в России.
Целью настоящего исследования было проведение анализа и изучение особенностей информации, содержащейся в спонтанных и стимулированных сообщениях о НР на вакцины.
Материалы и методы. В ходе настоящего исследования проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений о НР, поступивших в отечественную базу данных АИС Росздравнадзор, а также стимулированных сообщений (внеочередных донесений) и медицинской документации, поступивших в ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», за период с 1 января 2008 г. по 31 декабря 2010 г. включительно. Критерием включения в анализ являлось наличие среди подозреваемых в развитии НР лекарственных средств одной или нескольких вакцин, соответствующих разделу J07 «Вакцины» анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ). В исследование включались все сообщения, поступающие в базы данных вне зависимости от наличия или отсутствия подтвержденной связи между НР и примененным препаратом. В анализ не включались сообщения-дубликаты (сообщения, касающиеся одних и тех же больных, поступившие из разных источников в одну базу) и повторные сообщения. Серьезность побочных явлений после вакцинации определялась в соответствии с критериями, указанными в Федеральном законе от 12.04.2010 N 61 «Об обращении лекарственных средств». При анализе побочных явлений после вакцинации НР были классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов.
Результаты и обсуждения. Всего проанализировано 2841 сообщение о НР после применения вакцин, из которых 686 (24,1%) сообщений поступили в базу данных АИС Росздравнадзор и 2155 (75,9%) сообщений поступили в ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП».
В табл. 1 представлена динамика поступления сообщений за период с 2008 по 2010 г. в разные базы данных.
Таблица 1. Динамика поступления сообщений в базы данных
Выявлено, что в 2155 (100%) сообщениях, поступивших в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», содержатся данные о 3505 случаях развития НР; в 686 (100%) сообщениях, поступивших в базу АИС Росздравнадзор, содержатся данные о 686 случаях развития НР.
Значительно большее число поступивших сообщений и особенно число случаев развития НР при применении вакцин в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», может быть связано с тем, что на протяжении около полувека в России и в СССР регистрация и расследование поствакцинальных осложнений (ПВО) были возложены на органы Роспотребнадзора и ГИСК им. Л.А. Тарасевича [4, 5]. Данная система продолжает функционировать и в настоящее время на основании действующего Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 24.02.2009 N 11 "О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера» [5]. В то же время клинические фармакологи, направляющие информацию о НР в базу АИС Росздравнадзор, вероятно, традиционно в меньшей степени акцентируют внимание на профилактических ИЛП. Наличие только 1 (0,2%) сообщения в 2008 г. в базе АИС Росздравнадзор связано с формированием в это время электронной системы отчетности и началом работы электронной базы данных спонтанных сообщений.
При анализе данных о серьезности НР выявлено, что по данным базы АИС Росздравнадзор информацию о развитии серьезных НР содержали 119 (17,3%) сообщений, информация о развитии несерьезных НР содержалась в 567 (82,7%) сообщениях. По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» информация о развитии серьезных НР содержалась в документации по 1956 (55,8%) случаям, информация о несерьезных НР содержалась в документации по 1549 (44,2%) случаям.
Полученные результаты о доле серьезных НР в базе АИС Росздравнадзор (17,3%) согласуются с данными систем пассивного мониторинга НР после иммунизации США (15%) и Германии (19%) [11, 16]. Большая доля (55%) серьезных НР в базе ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», вероятно, связана с тем, что перечень клинических событий в поствакцинальном периоде, подлежащий обязательной регистрации и расследованию, представлен только тяжелой патологией, которая, как правило, требует госпитализации [4].
В ходе исследования выявлено, что число сообщений, касающихся одного больного и пришедших одновременно в обе базы данных (сообщения-дубликаты), невелико и составляет 18 сообщений.
Существенные отличия имеют «каналы» поступления информации о НР в две базы данных. Так в базу АИС Росздравнадзор 519 (75,7%) сообщений поступило из региональных центров фармаконадзора, 162 (23,6%) сообщения поступило от фармацевтических компаний и 5 (0,7%) сообщений пришло непосредственно в федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. В свою очередь в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» все 2155 (100%) сообщений поступили из управлений Роспотребнадзора в субъектах Российской Федерации.
Особенностью базы АИС Росздравнадзор является поступление сообщений от всех субъектов обращения лекарственных средств, в том числе от фармацевтических компаний и пациентов [7].
Основными отправителями первичной информации, содержащейся в сообщениях о НР, как в базу данных АИС Росздравнадзор, так и в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» явились поликлиники, больницы и врачи. В базу АИС Росздравнадзор информация поступала также от пациентов или родителей пациентов - 17 (2,5%) случаев (табл. 2).
Таблица 2. Отправители первичной информации
При проведении анализа поступления сообщений о НР при применении вакцин по регионам (83 субъекта) Российской Федерации выявлено, что в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» информация сообщалась из 77 регионов РФ, в базу данных АИС Росздравнадзор - из 43 регионов. По данным базы АИС Росздравнадзор первое место по числу сообщенных случаев занимает Алтайский край – 125 (18,2%) случая, за ним следуют Омская область – 108 (15,7%), Ярославская область – 99 (14,4%), Москва – 76 (11,1%) и Республика Бурятия - 68 (9,9%) случаев. Число случаев из остальных 38 регионов в сумме составляет 29,7% от общего числа поступивших. В 6 случаях отсутствовала информация о регионе.
По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» первое место по числу сообщенных случаев также занимает Алтайский край – 589 (16,8%) случаев, затем следует Томская область - 293 (8,4%), Москва – 229 (6,5%), Омская область – 179 (5,1%), Ярославская область – 160 (4,6%) случаев.
Представленные данные по субъектам РФ, направлявшим сведения о НР в базы данных, скорее характеризуют не частоту НР после вакцинации в разных регионах, а работу региональных систем фармаконадзора вакцин.
При анализе информации о подозреваемых препаратах, выявлено, что по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», вакцины, входящие в Национальный календарь профилактических прививок, составляют 2276 (59,4%) подозреваемых препаратов, вакцины, входящие в календарь прививок по эпидемическим показаниям, составляют 1549 (40,5%) препаратов, вакцины, не входящие в календари - 4 (0,1%) препарата. По данным базы АИС Росздравнадзор значительно преобладают вакцины, входящие в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям - 476 (66,7%) препаратов, вакцины Национального календаря профилактических прививок составляют 186 (26,0%) препаратов, вакцины, не входящие в календари - 52 (7,3%) препарата. Под термином «подозреваемый препарат» понимается число поступивших подозрений на конкретную вакцину. При систематизации и подсчете монопрепаратов вакцин, учитывались все вакцины, на одновременное введение которых имелись указания в сообщениях, в том числе те, которые были указаны в качестве как второго, так и третьего препарата. Вакцины, наиболее часто указанные в сообщениях как подозреваемый препарат за период с 2008 по 2010 г. в двух базах данных, представлены в табл. 3.
Таблица 3. Препараты, наиболее часто указанные в сообщениях
Примечания: *- в 176 случаях по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» и в 20 случаях по данным базы АИС Росздравнадзор вакцина для профилактики полиомиелита указывалась как второй или третий подозреваемый препарат; **- в 97,3% случаев по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» и в 50,0% случаев по данным базы АИС Росздравнадзор вакцина для профилактики бешенства применялась с антирабическим иммуноглобулином
Важно отметить, что представленные результаты отражают картину до проведения экспертизы случаев, то есть до определения основного подозреваемого препарата и подтверждения или опровержения связи НР с вакцинацией. Так, например, по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» в 182, а по данным базы АИС Росздравнадзор в 21 случае развития НР, в документации в качестве единственного или одного из подозреваемых препаратов была указана вакцина для профилактики полиомиелита. После проведения анализа и оценки, только в 6 и 1 случае соответственно данная вакцина расценена как основной подозреваемый препарат.
По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число поступивших сообщений о НР связаны с вакциной для профилактики туберкулеза, что объясняется в первую очередь особой схемой регистрации осложнений БЦЖ-вакцинации, которая возложена и на фтизиатрическую службу и закреплена приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» [6]. Практически абсолютное отсутствие сообщений о развитии НР, предположительно связанных с применением вакцины для профилактики туберкулеза, в базе АИС Росздравнадзор может быть объяснено тем, что осложнения БЦЖ-вакцинации относятся к отсроченным НР, с возможным временем развития до 1,5 лет. Одним из недостатков метода спонтанных сообщений является также низкая эффективность выявления отсроченных НР [1, 13]. Обращает на себя внимание значительное число случаев развития НР при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита как в одной, так и в другой базе данных. Представленные данные отражают работу систем мониторинга при проведении массовой кампании иммунизации в эндемичных по клещевому энцефалиту территориях. Известно, что при проведении подобных кампаний регистрируется значительное увеличение числа сообщений о НР на используемую вакцину ввиду большей настороженности в отношении НР как медицинского персонала, так и самих пациентов [13].
При анализе клинической картины НР выявлено, что основное число НР по данным базы АИС Росздравнадзор связано с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата - 557 (81,2% - доля от общего числа случаев) НР. В базе данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число НР также пришлось на общие расстройства и нарушения в месте введения препарата - 2214 (63,2% - доля от общего числа случаев).
При анализе клинической картины серьезных НР (СНР) выявлено, что по данным базы АИС Росздравнадзор основное число серьезных НР связано с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата (гипертермия, постинъекционные абсцессы) - 44 (37,0%) и нарушениями со стороны иммунной системы (реакции гиперчувствительности) - 43 (36,1%) СНР, нарушения со стороны нервной системы (фебрильные судороги, обмороки, нейропатии) составили 26 (21,8%), нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (сыпь, дерматит) - 10 (8,4%) СНР.
В базе данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число серьезных НР пришлось на нарушения со стороны крови и лимфатической системы (лимфадениты) - 786 (40,2%) и общие расстройства и нарушения в месте введения препарата (температурные реакции, абсцессы) - 701 (35,8%) СНР, нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (оститы после БЦЖ-вакцинации) составили 240 (12,3%), нарушения со стороны иммунной системы (реакции гиперчувствительности) - 206 (10,5%), нарушения со стороны нервной системы (судорожный синдром, энцефалические реакции) - 48 (2,5%) СНР.
За анализируемый период в базу АИС Росздравнадзор поступили 3 сообщения, в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» - 11 сообщений о летальном исходе в поствакцинальном периоде. Во всех случаях развития летального исхода после проведения детального расследования, установлено, что связь с вакцинацией отсутствовала, а вакцинация совпала по времени с заболеванием или являлась провоцирующим фактором манифестации клиники латентно протекающей патологии и декомпенсации имеющегося хронического процесса.
Полученные нами результаты об удельном весе НР, связанных с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата, согласуются с данными систем пассивного мониторинга НР после иммунизации ряда стран. Так в Австралии 61% НР приходится на лихорадку и 19% на нарушения в месте введения препарата, в Нидерландах совокупная доля случаев, связанных с реакциями в месте введения препарата составила 24% в 2008 г. и 35% в 2009 г. [12, 14, 15]. В Дании 26,9% пришлось на серьезные НР, характеризующиеся общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата [10]. Значительные отличия как с данными базы АИС Росздравнадзор, так и с данными баз спонтанных сообщений других стран выявлены в отношении удельного веса нарушений со стороны крови и лимфатической системы, и нарушений со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, которые по информации базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» составили 40,2% и 12,3% соответственно. Так в Дании нарушения со стороны крови и лимфатической системы, а также нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани составляли по 3,7% от числа серьезных НР [10]. Указанные различия связаны с тем, что основная доля вышеописанных НР приходилась на осложнения вакцинации БЦЖ. Так за анализируемый период зарегистрировано 778 случаев развития лимфаденита и 239 случаев развития БЦЖ-остита, что составляет 39,8% и 12,2% от числа случаев серьезных НР на все вакцины соответственно.
Выводы
В связи с крайне низкой сообщаемостью о НР метод спонтанных сообщений в России в настоящее время не может рассматриваться как полноценный источник сведений о НР, возникающих после применения вакцин.
Основная часть сообщений о НР после применения вакцин, выявленных с помощью метода спонтанных сообщений, представляли собой сообщения о несерьезные НР (82,7%), подавляющее большинство (90,5%) из которых характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата.
Наибольшее число извещений, полученных методом спонтанных сообщений, касалось НР, которые развились после применения вакцин, входящих в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям.
Метод стимулированных сообщений обеспечил получение наиболее полных сведений как об общем числе НР при применении вакцин, так и о числе серьезных НР и поствакцинальных осложнений.
Наибольшее число извещений, полученных методом стимулированных сообщений, касалось серьезных НР, которые развились после применения вакцин Национального календаря профилактических прививок.
В отличие от метода спонтанных сообщений (7,3%), метод стимулированных сообщений показал низкую эффективность (0,1%) в выявлении НР при применении вакцин не входящих в календари прививок.
Учитывая низкую сообщаемость в базу данных спонтанных сообщений о НР при применении вакцин, представляется целесообразным как совершенствование обучающих программ, так и предоставление более широкой информации работникам здравоохранения по вопросам фармаконадзора вакцин.