Русский English

Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н.

Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию

Научный центр экспертизы средств медицинского применения, г.Москва

Ведущая роль в снижении уровня инфекционных заболеваний и детской смертности принадлежит вакцинопрофилактике [3, 9]. Важным вкладом в безопасность и помощью в поддержке доверия населения к программам иммунизации является проведение фармаконадзора вакцин. Ключевые различия между вакцинами и фармацевтическими лекарственными средствами обуславливают необходимость проведения специального наблюдения за побочными реакциями после иммунизации. В большинстве стран мира основным методом в работе служб фармаконадзора вакцин является метод спонтанных сообщений (пассивное наблюдение, метод «желтой карты»), наряду с которым в таких странах как США и Канада мониторинг безопасности вакцин осуществляется также с помощью активного мониторинга [13].

Фармаконадзор вакцин в России в настоящее время осуществляется с помощью двух методов исследования. Метод спонтанных сообщений (СС) реализуется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), под управлением которой находится федеральная база спонтанных сообщений - АИС Росздравнадзор [7, 8]. Проведение мониторинга безопасности вакцин Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) с последующей экспертизой и расследованием случаев осложнений, проводимых федеральным государственным бюджетным учреждением «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России), осуществляется с помощью метода стимулированных сообщений. Важно отметить, что на протяжении около полувека расследование и экспертиза поствакцинальных осложнений были возложены на ГИСК им. Л.А. Тарасевича, который на основании распоряжения Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2010 г. был присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России [2, 4, 5].

Проведение сравнительного анализа данных, полученных двумя существующими методами выявления НР, развившихся при применении вакцин, позволит определить основные направления по совершенствованию работы системы мониторинга безопасности вакцин в России.

Целью настоящего исследования было проведение анализа и изучение особенностей информации, содержащейся в спонтанных и стимулированных сообщениях о НР на вакцины.

Материалы и методы. В ходе настоящего исследования проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений о НР, поступивших в отечественную базу данных АИС Росздравнадзор, а также стимулированных сообщений (внеочередных донесений) и медицинской документации, поступивших в ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», за период с 1 января 2008 г. по 31 декабря 2010 г. включительно. Критерием включения в анализ являлось наличие среди подозреваемых в развитии НР лекарственных средств одной или нескольких вакцин, соответствующих разделу J07 «Вакцины» анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ). В исследование включались все сообщения, поступающие в базы данных вне зависимости от наличия или отсутствия подтвержденной связи между НР и примененным препаратом. В анализ не включались сообщения-дубликаты (сообщения, касающиеся одних и тех же больных, поступившие из разных источников в одну базу) и повторные сообщения. Серьезность побочных явлений после вакцинации определялась в соответствии с критериями, указанными в Федеральном законе от 12.04.2010 N 61 «Об обращении лекарственных средств». При анализе побочных явлений после вакцинации НР были классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов.

Результаты и обсуждения. Всего проанализировано 2841 сообщение о НР после применения вакцин, из которых 686 (24,1%) сообщений поступили в базу данных АИС Росздравнадзор и 2155 (75,9%) сообщений поступили в ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП».

В табл. 1 представлена динамика поступления сообщений за период с 2008 по 2010 г. в разные базы данных.

Таблица 1. Динамика поступления сообщений в базы данных

Таблица 1. Динамика поступления сообщений в базы данных

Выявлено, что в 2155 (100%) сообщениях, поступивших в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», содержатся данные о 3505 случаях развития НР; в 686 (100%) сообщениях, поступивших в базу АИС Росздравнадзор, содержатся данные о 686 случаях развития НР.

Значительно большее число поступивших сообщений и особенно число случаев развития НР при применении вакцин в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», может быть связано с тем, что на протяжении около полувека в России и в СССР регистрация и расследование поствакцинальных осложнений (ПВО) были возложены на органы Роспотребнадзора и ГИСК им. Л.А. Тарасевича [4, 5]. Данная система продолжает функционировать и в настоящее время на основании действующего Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 24.02.2009 N 11 "О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера» [5]. В то же время клинические фармакологи, направляющие информацию о НР в базу АИС Росздравнадзор, вероятно, традиционно в меньшей степени акцентируют внимание на профилактических ИЛП. Наличие только 1 (0,2%) сообщения в 2008 г. в базе АИС Росздравнадзор связано с формированием в это время электронной системы отчетности и началом работы электронной базы данных спонтанных сообщений.

При анализе данных о серьезности НР выявлено, что по данным базы АИС Росздравнадзор информацию о развитии серьезных НР содержали 119 (17,3%) сообщений, информация о развитии несерьезных НР содержалась в 567 (82,7%) сообщениях. По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» информация о развитии серьезных НР содержалась в документации по 1956 (55,8%) случаям, информация о несерьезных НР содержалась в документации по 1549 (44,2%) случаям.

Полученные результаты о доле серьезных НР в базе АИС Росздравнадзор (17,3%) согласуются с данными систем пассивного мониторинга НР после иммунизации США (15%) и Германии (19%) [11, 16]. Большая доля (55%) серьезных НР в базе ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», вероятно, связана с тем, что перечень клинических событий в поствакцинальном периоде, подлежащий обязательной регистрации и расследованию, представлен только тяжелой патологией, которая, как правило, требует госпитализации [4].

В ходе исследования выявлено, что число сообщений, касающихся одного больного и пришедших одновременно в обе базы данных (сообщения-дубликаты), невелико и составляет 18 сообщений.

Существенные отличия имеют «каналы» поступления информации о НР в две базы данных. Так в базу АИС Росздравнадзор 519 (75,7%) сообщений поступило из региональных центров фармаконадзора, 162 (23,6%) сообщения поступило от фармацевтических компаний и 5 (0,7%) сообщений пришло непосредственно в федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. В свою очередь в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» все 2155 (100%) сообщений поступили из управлений Роспотребнадзора в субъектах Российской Федерации.

Особенностью базы АИС Росздравнадзор является поступление сообщений от всех субъектов обращения лекарственных средств, в том числе от фармацевтических компаний и пациентов [7].

Основными отправителями первичной информации, содержащейся в сообщениях о НР, как в базу данных АИС Росздравнадзор, так и в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» явились поликлиники, больницы и врачи. В базу АИС Росздравнадзор информация поступала также от пациентов или родителей пациентов - 17 (2,5%) случаев (табл. 2).

Таблица 2. Отправители первичной информации

Таблица 2. Отправители первичной информации

При проведении анализа поступления сообщений о НР при применении вакцин по регионам (83 субъекта) Российской Федерации выявлено, что в базу данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» информация сообщалась из 77 регионов РФ, в базу данных АИС Росздравнадзор - из 43 регионов. По данным базы АИС Росздравнадзор первое место по числу сообщенных случаев занимает Алтайский край – 125 (18,2%) случая, за ним следуют Омская область – 108 (15,7%), Ярославская область – 99 (14,4%), Москва – 76 (11,1%) и Республика Бурятия - 68 (9,9%) случаев. Число случаев из остальных 38 регионов в сумме составляет 29,7% от общего числа поступивших. В 6 случаях отсутствовала информация о регионе.

По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» первое место по числу сообщенных случаев также занимает Алтайский край – 589 (16,8%) случаев, затем следует Томская область - 293 (8,4%), Москва – 229 (6,5%), Омская область – 179 (5,1%), Ярославская область – 160 (4,6%) случаев.

Представленные данные по субъектам РФ, направлявшим сведения о НР в базы данных, скорее характеризуют не частоту НР после вакцинации в разных регионах, а работу региональных систем фармаконадзора вакцин.

При анализе информации о подозреваемых препаратах, выявлено, что по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», вакцины, входящие в Национальный календарь профилактических прививок, составляют 2276 (59,4%) подозреваемых препаратов, вакцины, входящие в календарь прививок по эпидемическим показаниям, составляют 1549 (40,5%) препаратов, вакцины, не входящие в календари - 4 (0,1%) препарата. По данным базы АИС Росздравнадзор значительно преобладают вакцины, входящие в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям - 476 (66,7%) препаратов, вакцины Национального календаря профилактических прививок составляют 186 (26,0%) препаратов, вакцины, не входящие в календари - 52 (7,3%) препарата. Под термином «подозреваемый препарат» понимается число поступивших подозрений на конкретную вакцину. При систематизации и подсчете монопрепаратов вакцин, учитывались все вакцины, на одновременное введение которых имелись указания в сообщениях, в том числе те, которые были указаны в качестве как второго, так и третьего препарата. Вакцины, наиболее часто указанные в сообщениях как подозреваемый препарат за период с 2008 по 2010 г. в двух базах данных, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Препараты, наиболее часто указанные в сообщениях

Таблица 3. Препараты, наиболее часто указанные в сообщениях

Примечания: *- в 176 случаях по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» и в 20 случаях по данным базы АИС Росздравнадзор вакцина для профилактики полиомиелита указывалась как второй или третий подозреваемый препарат; **- в 97,3% случаев по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» и в 50,0% случаев по данным базы АИС Росздравнадзор вакцина для профилактики бешенства применялась с антирабическим иммуноглобулином

Важно отметить, что представленные результаты отражают картину до проведения экспертизы случаев, то есть до определения основного подозреваемого препарата и подтверждения или опровержения связи НР с вакцинацией. Так, например, по данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» в 182, а по данным базы АИС Росздравнадзор в 21 случае развития НР, в документации в качестве единственного или одного из подозреваемых препаратов была указана вакцина для профилактики полиомиелита. После проведения анализа и оценки, только в 6 и 1 случае соответственно данная вакцина расценена как основной подозреваемый препарат.

По данным базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число поступивших сообщений о НР связаны с вакциной для профилактики туберкулеза, что объясняется в первую очередь особой схемой регистрации осложнений БЦЖ-вакцинации, которая возложена и на фтизиатрическую службу и закреплена приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» [6]. Практически абсолютное отсутствие сообщений о развитии НР, предположительно связанных с применением вакцины для профилактики туберкулеза, в базе АИС Росздравнадзор может быть объяснено тем, что осложнения БЦЖ-вакцинации относятся к отсроченным НР, с возможным временем развития до 1,5 лет. Одним из недостатков метода спонтанных сообщений является также низкая эффективность выявления отсроченных НР [1, 13]. Обращает на себя внимание значительное число случаев развития НР при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита как в одной, так и в другой базе данных. Представленные данные отражают работу систем мониторинга при проведении массовой кампании иммунизации в эндемичных по клещевому энцефалиту территориях. Известно, что при проведении подобных кампаний регистрируется значительное увеличение числа сообщений о НР на используемую вакцину ввиду большей настороженности в отношении НР как медицинского персонала, так и самих пациентов [13].

При анализе клинической картины НР выявлено, что основное число НР по данным базы АИС Росздравнадзор связано с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата - 557 (81,2% - доля от общего числа случаев) НР. В базе данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число НР также пришлось на общие расстройства и нарушения в месте введения препарата - 2214 (63,2% - доля от общего числа случаев).

При анализе клинической картины серьезных НР (СНР) выявлено, что по данным базы АИС Росздравнадзор основное число серьезных НР связано с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата (гипертермия, постинъекционные абсцессы) - 44 (37,0%) и нарушениями со стороны иммунной системы (реакции гиперчувствительности) - 43 (36,1%) СНР, нарушения со стороны нервной системы (фебрильные судороги, обмороки, нейропатии) составили 26 (21,8%), нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (сыпь, дерматит) - 10 (8,4%) СНР.

В базе данных ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» основное число серьезных НР пришлось на нарушения со стороны крови и лимфатической системы (лимфадениты) - 786 (40,2%) и общие расстройства и нарушения в месте введения препарата (температурные реакции, абсцессы) - 701 (35,8%) СНР, нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (оститы после БЦЖ-вакцинации) составили 240 (12,3%), нарушения со стороны иммунной системы (реакции гиперчувствительности) - 206 (10,5%), нарушения со стороны нервной системы (судорожный синдром, энцефалические реакции) - 48 (2,5%) СНР.

За анализируемый период в базу АИС Росздравнадзор поступили 3 сообщения, в базу ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» - 11 сообщений о летальном исходе в поствакцинальном периоде. Во всех случаях развития летального исхода после проведения детального расследования, установлено, что связь с вакцинацией отсутствовала, а вакцинация совпала по времени с заболеванием или являлась провоцирующим фактором манифестации клиники латентно протекающей патологии и декомпенсации имеющегося хронического процесса.

Полученные нами результаты об удельном весе НР, связанных с общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата, согласуются с данными систем пассивного мониторинга НР после иммунизации ряда стран. Так в Австралии 61% НР приходится на лихорадку и 19% на нарушения в месте введения препарата, в Нидерландах совокупная доля случаев, связанных с реакциями в месте введения препарата составила 24% в 2008 г. и 35% в 2009 г. [12, 14, 15]. В Дании 26,9% пришлось на серьезные НР, характеризующиеся общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата [10]. Значительные отличия как с данными базы АИС Росздравнадзор, так и с данными баз спонтанных сообщений других стран выявлены в отношении удельного веса нарушений со стороны крови и лимфатической системы, и нарушений со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, которые по информации базы ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» составили 40,2% и 12,3% соответственно. Так в Дании нарушения со стороны крови и лимфатической системы, а также нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани составляли по 3,7% от числа серьезных НР [10]. Указанные различия связаны с тем, что основная доля вышеописанных НР приходилась на осложнения вакцинации БЦЖ. Так за анализируемый период зарегистрировано 778 случаев развития лимфаденита и 239 случаев развития БЦЖ-остита, что составляет 39,8% и 12,2% от числа случаев серьезных НР на все вакцины соответственно.

Выводы

В связи с крайне низкой сообщаемостью о НР метод спонтанных сообщений в России в настоящее время не может рассматриваться как полноценный источник сведений о НР, возникающих после применения вакцин.

Основная часть сообщений о НР после применения вакцин, выявленных с помощью метода спонтанных сообщений, представляли собой сообщения о несерьезные НР (82,7%), подавляющее большинство (90,5%) из которых характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата.

Наибольшее число извещений, полученных методом спонтанных сообщений, касалось НР, которые развились после применения вакцин, входящих в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

Метод стимулированных сообщений обеспечил получение наиболее полных сведений как об общем числе НР при применении вакцин, так и о числе серьезных НР и поствакцинальных осложнений.

Наибольшее число извещений, полученных методом стимулированных сообщений, касалось серьезных НР, которые развились после применения вакцин Национального календаря профилактических прививок.

В отличие от метода спонтанных сообщений (7,3%), метод стимулированных сообщений показал низкую эффективность (0,1%) в выявлении НР при применении вакцин не входящих в календари прививок.

Учитывая низкую сообщаемость в базу данных спонтанных сообщений о НР при применении вакцин, представляется целесообразным как совершенствование обучающих программ, так и предоставление более широкой информации работникам здравоохранения по вопросам фармаконадзора вакцин.


Список использованных источников:

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. − М.: Эксмо, 2008. − 256 с.

2. Борисевич И.В., Супотницкий М.В. Прощай, ГИСК …// Биопрепараты. – 2011. – № 3. – С. 6–15.

3. Медуницин Н.В. Вакцинология. − М.: Триада-Х. - 2004. − 448 c.

4. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика. Методические указания. МУ 3.3.1.1123-02 (цит. по правовой системе «Консультант Плюс», дата обращения - 20.09.2013 г.).

5. О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 24.02.2009 N 11 (цит. по правовой системе «Консультант Плюс», дата обращения - 20.09.2013 г.).

6. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации. Приказ Минздрава РФ от 21.03.2003 N 109 (цит. по правовой системе «Консультант Плюс», дата обращения - 20.09.2013 г.).

7. Об обращении лекарственных средств. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61 (цит. по правовой системе «Консультант Плюс», дата обращения - 20.09.2013 г.).

8. Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 26 августа 2010 г. N 757н (цит. по правовой системе «Консультант Плюс», дата обращения - 20.09.2013 г.).

9. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2011 (справочник). − М.: Изд-во Союза педиатров России. - 2011. − 198 с.

10. Aagaard L., Hansen E.W., Hansen E.H. Adverse events following immunization in children: retrospective analysis of spontaneous reports over a decade// Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67 (3): 283-8.

11. Keller-Stanislawski B., Heuss N., Meyer C. Adverse events following immunization in Germany from 1.1.2001 to 31.12.2003// Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung 11. Gesundheitsschutz. 2004; 47:1151–1164.

12. Mahajan D., Cook J., McIntyre P.B. еt al. Annual report: surveillance of adverse events following immunisation in Australia// Communicable diseases intelligence quarterly report. 2011; 35 (4): 263-80.

13. Strom B. Pharmacoepidemiology. 4th ed. − John Wiley & Sons Ltd, 2005. − 889 p.

14. Van der Maas N.A.T. et al. Adverse events following immunization under the National Vaccination Programme of the Netherlands Number XV-Reports in 2008// RIVM. Report 205021005.

15. Van der Maas N.A.T. at al. Adverse events following immunization under the National Vaccination Programme of the Netherlands Number XVI-Reports in 2009// RIVM. Report 205021008.

16. Zhou W., Pool V., Iskander J.K. et al. Surveillance for safety after immunization: Vaccine Adverse Event Reporting System (VEARS)-United States, 1991-2001// MMWR. 2003; 52 (ss01): 1-24.


17.10.2013 00:03:00