Русский English

Рюмин А.М.

Закономерности естественного течения хронического гепатита С

Нижегородская государственная медицинская академия

Знания о естественном течении хронического гепатита С (ХГС) позволяют выделить среди больных группу риска с быстрым прогрессированием заболевания. Решать вопрос о необходимости противовирусной терапии следует, учитывая предикторы прогрессирования ХГС в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Процесс развития заболевания от момента инфицирования до исхода болезни может занимать несколько десятилетий [10]. Причем, в случае ХГС необходимо отказаться от представления о линейном нарастании фиброза печени: прогрессирование заболевания может ускоряться со временем [17, 24].

Все факторы, влияющие на естественное течение ХГС, можно разделить на 3 группы:

1. Особенности организма хозяина: сюда традиционно относят пол, возраст, расу, наличие ряда сопутствующих заболеваний (в том числе инфицированность ВИЧ и HBV), а также иммунологические особенности (в том числе антигены главного комплекса гистосовместимости – HLA II).

2. Вирусологические факторы: разными авторами рассматривалось значение генотипа вируса, вирусной нагрузки и квазивидов вируса.

3. Влияние окружающей среды: такие факторы как курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков, наличие загрязнения среды обитания могут в той или иной мере ускорять развитие цирроза печени и ГЦК.

Учитывая и по возможности корригируя эти факторы, можно отсрочить наступление исходов болезни.

Alter et al указывают на то, что прогрессирование заболевания происходит у меньшего числа больных, чем это принято считать. Большинство же из них умирают от причин, не связанных с HCV-инфекцией, прежде чем у них успевают развиться опасные для жизни осложнения заболевания [1]. Однако, учитывая широкую распространенность HCV-инфекции, даже при относительно низкой частоте развития тяжелой патологии печени она остается актуальной проблемой современной медицины. Поэтому прогрессирование ХГС с формированием цирроза печени остается одной из наиболее частых причин проведения трансплантации печени.

Целью настоящей работы явилась оценка прогностического значения ряда клинических и вирусологических факторов в отношении характера естественного течения ХГС.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в исследование были включены 100 больных, наблюдавшихся в нижегородском гепатологическом центре по поводу ХГС и не получавших противовирусной терапии.

Диагноз «хронический гепатит С» устанавливался на основании анамнеза (в том числе тщательно выяснялась давность заболевания и наиболее вероятный путь инфицирования), клинических данных и сохранения специфических маркеров по данным иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) не менее 6 месяцев.

Возрастная и половая структура исследованной группы подробно представлена в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных ХГС по полу и возрасту

Таблица 1. Распределение больных ХГС по полу и возрасту

Сроки заболевания варьировали в широких пределах: от 1 года до 27 лет (в среднем 5,56 лет). Больные со стажем заболевания до 5 лет составили 68%, больные с продолжительностью инфекции более 5 лет – 30%. У 2% больных не удалось определить длительность заболевания.

На основании данных парентерального анамнеза определялась исходная доза инфекта. В группу больных с низкой исходной дозой инфекта были отнесены инфицированные при единичных медицинских манипуляциях (инъекции, операции, стоматологические или гинекологические манипуляции), половым путем или трансплацентарно. Группу больных с высокой исходной дозой инфекта составили пациенты, инфицированные при гемотрансфузиях или внутривенном введении наркотических веществ. В группу больных с высокой исходной дозой инфекта вошли 34% больных, в группу с низкой исходной дозой инфекта – 54% больных; у 13% больных определить путь инфицирования не удалось.

Репликативная активность вируса оценивалась по данным ИФА и ПЦР. Высокая репликативная активность (наличие a/HCVcor IgM и/или HCV РНК) установлена у 71% больных, низкая репликативная активность (отсутствие a/HCVcor IgM и HCV РНК) – у 29% больных.

Генотипирование HCV было проведено у 45% больных: у 20% больных был выявлен генотип 1b, у 24% больных – генотип 3а, у 1% больных генотипировать HCV не удалось (генотип не 1а, 1b, 2, 3а, 3b). Данное распределение генотипов вируса в целом характерно для нашего региона.

Для оценки иммунного ответа исследовались методом ИФА антитела к неструктурным белкам вируса: a/HCVns3 и a/HCVns5.

Оценка тяжести заболевания проводилась на основании наличия синдрома малой печеночной недостаточности (МПН), частоты повышения уровня АлАт и наличия структурных изменений печени по данным УЗИ и биопсии печени.

К синдрому МПН относились жалобы астенического характера и указывающие на патологию билиарной системы диспептические явления. Признаками структурных изменений по данным УЗИ служили повышение эхогенности и нарушение эхоструктуры печени. При анализе биоптатов печени в первую очередь оценивались наличие выраженного фиброза и величина индекса гистологической активности (ИГА).

Результаты и обсуждение. При анализе влияния пола больных на характер течения ХГС было выявлено, что МПН у мужчин регистрируется значительно чаще, чем у женщин: 91% и 60% соответственно (p < 0,001). Очень схожие результаты получены в отношении повышения АлАт. У мужчин повышенный уровень АлАт регистрировался в 91,3% образцов, у женщин – 62,1% (p < 0,001). Диффузное повышение эхогенности и изменение эхоструктуры печени по данным УЗИ выявлено у 96,4% мужчин и 71,9% женщин (р=0,002). При морфологическом исследовании биоптатов ИГА у мужчин оказался выше, чем у женщин (12,5 и 11,5 соответственно), а выраженный фиброз зарегистрирован у 90% женщин и 75% мужчин, однако последнее статистически недостоверно (р=0,633).

Полученные данные отчасти согласуются с данными иностранных авторов [2, 12, 17, 23]. Благоприятное течение болезни у женщин можно объяснить цитопротективным действием эстрогенов [5]. У мужчин, напротив, из-за наличия ряда неблагоприятных факторов (высокая частота привычных интоксикаций, ожирение, повышенный уровень сывороточного железа) ХГС протекает тяжелее [17].

Далее было проанализировано влияние возраста в момент инфицирования на характер течения ХГС. По данным авторов инфицирование в старшем возрасте приводит к более агрессивному течению заболевания [17, 18].

В ходе исследования нам не удалось установить связи возраста в момент инфицирования с частотой повышения уровня АлАт, частотой симптомов МПН и частотой выявления структурных изменений печени по данным УЗИ. Однако была выявлена четкая зависимость гистологических изменений печени от возраста в момент инфицирования, согласующаяся с данными иностранных авторов [6, 7, 8, 15, 17, 18].

Из рис. 1 видно, что с увеличением возраста в момент инфицирования частота выявления выраженного фиброза постепенно возрастает, достигая 100% при инфицировании в возрасте старше 30 лет.

На рис. 2 представлена зависимость ИГА от возраста в момент инфицирования. В рассмотренных возрастных группах значение ИГА постепенно увеличивается от 12,1 до 13,2, а при инфицировании в возрасте старше 40 лет резко снижается до 10. Снижение ИГА в последней группе происходит за счет воспалительного компонента, что отражает, по-видимому, сниженную активность иммунной системы.

Рис. 1. Частота регистрации выраженного фиброза при инфицировании в разном возрасте

Рис. 1. Частота регистрации выраженного фиброза при инфицировании в разном возрасте

Рис. 2. Зависимость ИГА от возраста больных

Рис. 2. Зависимость ИГА от возраста больных

Связь возраста в момент инфицирования с темпами прогрессирования фиброза и интенсивностью воспаления остается недостаточно изученной. Можно предположить, что она обусловлена возрастными изменениями иммунной системы [21].

Продолжительность заболевания, по нашим данным, слабо влияет на частоту симптомов МПН и морфологические изменения в печени по данным УЗИ и биопсии (табл. 2). Это согласуется с данными Thabut et al. [20]. В то же время было установлено, что при стаже заболевания до 5 лет частота подъема АлАт составляет 82%, а у больных с большей продолжительностью болезни – 71% (р=0,025). Различия в частоте подъема АлАт можно объяснить с позиций патогенеза заболевания. На ранних этапах болезни иммунный ответ является более напряженным, что проявляется повышенным цитолизом инфицированных гепатоцитов. С течением времени наблюдается постепенное истощение иммунной системы; интенсивность цитолиза снижается, ферментные обострения становятся все более редкими.

Таблица 2. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Таблица 2. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Исследуя особенности эпидемиологического анамнеза у больных ХГС, зарубежные авторы указывают на важное прогностическое значение пути инфицирования. При этом мнения относительно тяжести прогноза сильно варьируют. Так, при инфицировании в ходе гемотрансфузий (высокая инфицирующая доза) частота развития цирроза печени в течение 8 – 20 лет оценивается разными авторами в пределах 3,4 – 24% [4, 11, 13, 19, 22, 23]. Инфицирование при внутривенном употреблении наркотиков также ведет к быстрому прогрессированию заболевания [2], что, вероятно, связано с попаданием большой дозы инфекта в организм с заведомо ослабленной иммунной системой. Характер течения заболевания при инфицировании малыми дозами вируса в литературе освещен слабо.

По нашим данным, исходная доза инфекта оказывает выраженное влияние на характер течения ХГС. Симптомы МПН выявлялись у 91% больных, инфицированных высокой дозой вируса, и лишь у 70% больных с низкой исходной дозой инфекта (р=0,031). Различия в частоте подъема АлАт оказались еще более выраженными: 91,6% и 66,1% при большой и малой инфицирующей дозе соответственно (р<0,001). Частота выявления морфологических изменений в печени по данным УЗИ при большой и малой инфицирующей дозе также различалась: 97% и 81,8% соответственно (р=0,07). Средний ИГА у больных с высокой инфицирующей дозой составил 12, а у больных с низкой – 11,2. Лишь на частоту выявления выраженного фиброза исходная доза инфекта не оказывала существенного влияния: 80% и 77% при высокой и низкой инфицирующей дозе соответственно (р=1).

Хроническое употребление алкоголя можно считать одним из наиболее важных факторов, способствующих прогрессированию фиброза печени при ХГС [3, 9, 17]. Алкоголь не только оказывает прямое токсическое действие на печень, но также подавляет иммунитет, способствует прогрессированию стеатогепатоза, усиливает выработку провоспалительных и профибротических цитокинов, стимулирует перекисное окисление липидов.

Мы оценили влияние привычных интоксикаций (употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем) на естественное течение ХГС. Наличие привычных интоксикаций увеличивало частоту выявления МПН с 43% до 93% (р< 0,001), а частоту подъема АлАт – с 58% до 87,5% (р<0,001). Морфологические изменения в печени по данным УЗИ выявлялись при наличии привычных интоксикаций у 97% больных, а при их отсутствии – у 63% больных (р<0,001). Данные УЗИ закономерно подтверждались результатами биопсии печени. Выраженный фиброз при наличии привычных интоксикаций выявлялся у 87% больных, при отсутствии – у 62,5% (р=0,161), а средний ИГА составил соответственно 12,5 и 10,8.

Изучение роли репликации вируса позволило установить отсутствие статистически достоверной связи между репликативной активностью HCV, частотой МПН и частотой подъема АлАт, выраженностью морфологических изменений в печени по данным УЗИ и биопсии (табл. 3).

Таблица 3. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Таблица 3. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Поскольку HCV является слабым иммуногеном, то и его репликация, по-видимому, оказывает минимальное влияние на темпы прогрессирования фиброза и тяжесть течения заболевания.

Анализ роли генотипа HCV в естественном течении ХГС выявил связь генотипа вируса с частотой МПН и морфологическими изменениями в печени, но не с частотой подъема АлАт. МПН выявлена у 70% больных с генотипом 1b и у 88% больных, инфицированных HCV генотипа 3а (р=0,261). Известно, что генотип вируса оказывает определенное влияние на вирусную кинетику [16, 25], поэтому можно предположить, что особенности HCV разных генотипов опосредованно сказываются и на выраженности МПН.

Литературные данные о влиянии генотипов HCV на темпы прогрессирования фиброза противоречивы [2, 14]. В нашем исследовании мы наблюдали выраженный фиброз у 89% больных, инфицированных HCV генотипа 1b, и у 60% больных, инфицированных HCV генотипа 3а (р=0,303). Напротив, средний ИГА был значительно выше у больных, инфицированных HCV генотипа 3а, чем при инфицировании HCV генотипа 1b: 15 и 11,7 соответственно.

Заключительным этапом исследования был анализ влияния иммунного ответа на характер течения ХГС.

Мы не обнаружили достоверной связи наличия a/HCVns3 с частотой МПН и наличием структурных изменений печени у больных ХГС. При анализе частоты подъема АлАт в зависимости от наличия a/HCVns3 были выявлены статистически достоверные различия. Повышение уровня АлАт при наличии a/HCVns3 зарегистрировано в 81% образцов, а при отсутствии a/HCVns3 – в 69% (р=0,026).

Было зарегистрировано увеличение частоты симптомов МПН при наличии a/HCVns5 с 69% до 81%, однако эти различия статистически не достоверны (р=0,264). Выраженность цитолиза при наличии a/HCVns5 существенно возрастала: 56% при отсутствии a/HCVns5 и 90% при наличии a/HCVns5 (р<0,001).

Повышение эхогенности и изменение эхоструктуры печени по данным УЗИ выявлено при наличии a/HCVns5 у 92% больных. При отсутствии a/HCVns5 эхоскопическая патология печени зарегистрирована у 77% больных (р=0,134). Однако по данным биопсии печени выраженный фиброз при наличии a/HCVns5 был выявлен у 79% больных, а при отсутствии a/HCVns5 – у 100% больных (р=0,198). Средний ИГА при наличии a/HCVns5 также был ниже, чем при их отсутствии: 11,72 и 13,33 соответственно.

Необходимо отметить, что выработка антител к неструктурным белкам вируса в первую очередь проявляется повышением уровня АлАт, однако длительный цитолиз ускоряет прогрессирование фиброза печени.

Выводы

При оценке прогноза естественного течения ХГС необходимо исходить из комплекса клинических и вирусологических критериев.

Наиболее значимыми благоприятными прогностическими факторами являются женский пол, молодой возраст в момент инфицирования, низкая исходная доза инфекта, отсутствие привычных интоксикаций и отсутствие a/HCVns5.

Среди неблагоприятных прогностических факторов есть важный корригируемый фактор: наличие привычных интоксикаций. Отказ от употребления наркотических веществ и алкоголя может существенно улучшить прогноз заболевания.

Возраст в момент инфицирования влияет, прежде всего, на развитие гистологических изменений в печени.

Наличие у больного предикторов неблагоприятного течения ХГС говорит о необходимости проведения противовирусной терапии.


Список использованных источников:

1. Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome// Semin Liver Dis. 2000; 20 (1): 17-35.

2. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K., Bochud M., Dufour J.F., Mulhaupt B., Borovicka J et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C// J of Hepatology 2009; 51 (4): 655-666.

3. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis// Hepatology 1998; 27: 914-919.

4. Di Bisceglie A.M., Goodman Z.D., Ishak K.G., Hoofnagle J.H., Melpolder J.J., Alter H.J. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic posttransfusion hepatitis// Hepatology 1991; 14: 969-974.

5. Di Martino V., Lebray P., Myers R.P., Pannier E., Paradis V., Charlotte F. et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure// Hepatology 2004; 40: 1426-1433.

6. Fontaine H., Nalpas B., Poulet B. et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C// Hum Pathol 2001; 32: 904–9.

7. Friedman S.L. Liver fibrosis – from bench to bedside// Journal of Hepatology 2003; 38; S38–S53.

8. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C// Gastroenterology 2003; 124: 97–104.

9. Harris D.R., Gonin R., Alter H.J., Wright E.C., Buskell Z.J., Hollinger F.B. et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse// Ann Intern Med 2001; 134: 120-124.

10. Heller T., Rehermann B. Acute hepatitis C: a multifaceted disease// Semin Liver Dis 2005; 25: 7-17.

11. Hopf U., Moller B., Kuther D., Stemerowicz R., Lobeck H., Ludtke-Handjery A. et al. Long-term follow-up of posttransfusion and sporadic chronic hepatitis non-A, non-B and frequency of circulating antibodies to hepatitis C virus (HCV)// J Hepatol 1990; 10: 69-76.

12. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group// N Engl J Med 1999; 340: 1228-1233.

13. Koretz R.L., Abbey H., Coleman E., Gitnick G. Non-A, non-B post-transfusion hepatitis. Looking back in the second decade// Ann Intern Med 1993; 119: 110-115.

14. Kumar D., Farrell G., Fung C. et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response// Hepatology 2002; 36(5): 1266-1272.

15. Minola E., Prati D., Suter F., Maggiolo F., Caprioli F., Sonzogni A. et al. Age at infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C// Blood 2002; 99: 4588-4591.

16. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus// J Infect Dis 2000; 182: 28–35.

17. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups// Lancet 1997; 349: 825-832.

18. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A., Neal K.R., Underwood J.C. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study// Gut 2004; 53: 451-455.

19. Seeff L.B., Hollinger F.B., Alter H.J., Wright E.C., Cain C.M., Buskell Z.J. et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study// Hepatology 2001; 33: 455-463.

20. Thabut D., Le Calvez S., Thibault V., Massard J., Munteanu M. et al. Hepatitis C in 6,865 Patients 65 yr or Older: A Severe and Neglected Curable Disease?// Am J Gastroenterology 2006; 101: 1260-1267.

21. Tillmann H.L., Manns M.P., Rudolph K.L. Merging models of hepatitis C virus pathogenesis// Semin Liver Dis 2005; 25: 84-92.

22. Tremolada F., Casarin C., Alberti A., Drago C., Tagger A., Ribero M.L. et al. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis// J Hepatol 1992; 16: 273-281.

23. Wiese M., Berr F., Lafrenz M., Porst H., Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in germany: a 20-year multicenter study// Hepatology 2000; 32: 91-96.

24. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C// Hepatology 1996; 23:1334–40.

25. Zeuzem S., Herrmann E., Lee J.H. et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon alpha-2a// Gastroenterol 2001; 120: 1438–1447.


11.01.2012 00:27:00