Русский English

Алифаттахзаде С.А., Таги-заде Р.К., Дадашева А.Э., Мамедов М.К.

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С у больных талассемией: эпидемиологическая, вирусологическая и патогенетическая характеристики

Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Баку, Азербайджан

Национальный центр онкологии, г. Баку, Азербайджан

Как известно, гомозиготные формы талассемии (ТАЛ), представляющей собой одну из нозологических форм наследственных гемоглобинопатий, клинически протекают в форме гемолитических анемий, а больные ими без регулярно проводимой заместительной терапии кровью или эритроцитарной массой неизбежно погибают от последствий гемической гипоксии [1].

Будучи многие годы перманентными реципиентами донорской крови, больные ТАЛ относятся к числу "реципиентов множественных гемотрансфузий" (multi-transfused рatients) и, соответственно, формируют одну из групп лиц с высоким риском инфицирования вирусами, передающимися артифициальными путями - вирусами гепатита В (ВГВ), гепатита С (ВГС) и иммунодефицита человека (ВИЧ) [2]. Hо, поскольку, в мире число лиц, инфицированных ВГВ и ВГС не менее, чем в 20 раз превосходит число ВИЧ-инфицированных лиц, эти пациенты наиболее часто заражались ВГВ и ВГС и традиционно рассматривались, как группы с высоким риском инфицирования ВГВ и ВГС [3].

Однако за последние 20 лет благодаря поголовной вакцинации больных ТАЛ против гепатита В интенсивность циркуляции среди них ВГВ во многих странах снизилась в десятки раз и сегодня основной эпидемиологической проблемой, связанной с больными ТАЛ, является широкое распространение среди них инфекции, вызванной ВГС [4]. Вместе с тем, проблема широкого распространения ВГС-инфекции среди больных ТАЛ имеет и немалое клиническое значение. При этом, если с позиции гематолога факт инфицирования этих больных ВГС является осложнением, способным снижать качество их жизни, а порой и ограничивать возможности их гемотрансфузионной терапии, то для инфекциониста инфицированные ВГС больные ТАЛ, как и инфицированные лица из других групп с высоким риском инфицирования этим вирусом, представляют особый клинический контингент пациентов [5].

Последнее обусловлено тем, что у больных ТАЛ, как и у упомянутых лиц из групп с высоким риском инфицирования, регулярно отмечаются такие изменения в гомеостазе, которые, в случаях их инфицирования могут в комплексе формировать особое преморбидное состояние, способное влиять на течение ВГС-инфекции и изменять ее клинические характеристики, предопределяя у этих пациентов клинико-патогенетическое своеобразие течения этой инфекции, но порой, ограничивая возможности лечения у них гепатита С (ГС) [6].

При этом специфика такого преморбидного состояния, характерного для больных ТАЛ, предопределяется двумя обстоятельствами [6].

Во-первых, практически у всех больных ТАЛ выявляются признаки иммунологической недостаточности, обусловленной последствиями продолжительной гипоксии и аутоиммунными процессами, индуцированными множественными переливаниями гетерологической крови [7].

Во-вторых, у большинства больных ТАЛ, еще до инфицирования ВГС, имеется, как минимум, дисфункция печени, вызванная токсической альтерацией гепатоцитов в процессе утилизации дериватов гемоглобина и ионизированного железа, высвобождающихся из интенсивно и перманентно разрушающихся эритроцитов [8].

Hаличие двух компонентов такого преморбидного состояния может обусловить два разнонаправленных варианта изменения характера развития ГС. С одной стороны, имеющаяся у больных иммунодепрессия может снизить интенсивность вирусиндуцированного, но иммунозависимого повреждения гепатоцитов, а с другой стороны, репродукция ВГС в уже поврежденных гепатоцитах может привести к их дополнительной "травматизации" и усугублению патологию печени [9].

Очевидно, что характер преобладающих клинико-лабораторных проявлений этой инфекции у больных ТАЛ должен зависеть от баланса между выраженностью иммунокомпрометации и дисфункции печени у каждого конкретного пациента. Однако, обоснованность этого предположения пока не получила убедительного подтверждения, а сведения об общих клинико-патогенетических особенностях ВГС-инфекции у больных ТАЛ все еще остаются ограниченными. Учитывая это обстоятельство, а также важность дальнейшего изучения проблемы ВГС-инфекции среди больных ТАЛ мы поставили перед собой цель оценить современные масштабы распространения ВГС-инфекции среди больных ТАЛ и определить ее важнейшие клинико-патогенетические особенности у этих больных.

Материал и методы. Было осуществлено серологическое и биохимическое исследование сывороток крови 404 больных ТАЛ в возрасте от 10 месяцев до 27 лет, состоявших на учете и получавших амбулаторное лечение на базе НИИ гематологии и трансфузиологии им. Б. Эйвазова и Республиканской детской больницы в г. Баку.

Серологическое исследование было проведено иммуноферментным методом на основе коммерческих тест-систем фирмы «BioRad», предназначенных для выявления поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и антител к ВГС (anti-HCV). Все сыворотки, в которых были выявлены anti-HCV, были повторно исследованы на наличие в них anti-HCV, относящихся к классу иммуноглобулинов IgM и являющихся серологическим маркером активной репродукции ВГС в организме. Часть сывороток, в которых выявились anti-HCV, была подвергнута молекулярно-генетическому исследованию, целью которого было определение присутствия и концентрации в сыворотках рибонуклеиновой кислоты (РHК) ВГС и ее генотипной принадледжности. Эти исследования были проведены с помощью коммерческих тест систем фирмы «AmрliSens biotechnologies». И, наконец, в части сывороток, в которых выявились anti-HCV, были определены активность аланин-аминотрансферазы (АлАТ) и концентрация билирубина (БР).

Частоту выявления anti-HCV и вирусной РHК в сыворотках крови больных ТАЛ сравнивали с аналогичными показателями, ранее определенными нами при исследовании 1541 сывороток условно здоровых лиц, жителей г.Баку в возрастной группе 18-60 лет и представителей нескольких различных групп с высоким риском инфицирования ВГВ и ВГС [10].

Результаты математически обрабатывали непараметрическим методом с использованием критерия χ2 для таблиц сопряженности 2х2, при помощи компьютерной программы STATISTICA 6.0.

Результаты и их обсуждение. Согласно результатам проведенного нами серологического исследования только HBsAg был выявлен лишь в 3 (0,7%), а только anti-HCV - в 354 (87,6%) сыворотках. Одновременно оба этих серологических маркера были обнаружены только у 1 (0,25%) больного ТАЛ [11]. Сравнив эти показатели с соответствующими показателями частоты выявления HBsAg и anti-HCV у здоровых жителей г. Баку, мы пришли к выводу о том, что частота выявления HBsAg у больных ТАЛ, оказалась ниже таковой у здоровых носителей ВГВ, которая составляла около 2,0% [10]. Столь низкую инфицированность больных ТАЛ ВГВ мы связали с обязательной в стране вакцинацией больных ТАЛ против ГВ.

В то же время, учитывая, что anti-HCV присутствовали лишь в 3,9% сывороток крови здоровых лиц, мы заключили, что частота выявления anti-HCV у больных ТАЛ более, чем в 20 раз превышали аналогичный показатель у здоровых жителей г.Баку (р < 0,0001). Более того, оказалось, что частота выявления этих антител значительно превышала частоту их выявления среди лиц из всех ранее серологически обследованных нами групп с высоким риском парентерального инфицирования ВГВ и ВГC [10].

При этом частота выявления anti-HCV у больных ТАЛ отчетливо возрастала с увеличением их возраста - если в возрастной группе от 2 до 5 лет она составляла лишь 10,0%, то в возрастной группе 17 лет и старше величина этого показателя достигала 98,6%. Данный факт мы расценили как проявление известной закономерности, согласно которой частота выявления специфических маркеров инфицирования ВГВ и ВГС у лиц, получающих регулярные гемотрансфузии прямо зависит от "гемотрансфузионного стажа" реципиентов. Очевидно, что последний у больных ТАЛ практически соответствует их возрасту.

Учитывая, что показатель серопозитивности той или иной группы лиц в отношение ВГС отражает долю лиц не только с текущей инфекцией, но и ранее перенесших инфекцию и к моменту исследования спонтанно выздоровевших и, соответственно, "освободившихся" от вируса, мы сопоставили результаты серологического и молекулярно-генетического исследований 73 одних и тех же сывороток, полученных у больных ТАЛ в возрастной группе 17 лет и выше. Такое сопоставление показало, что из 73 сывороток, содержавших anti-HCV, вирусная РHК не была выявлена в лишь в 3 (4,1±2,3%) случаях.

Между тем, при проведенном нами молекулярно-генетическом исследовании содержащих anti-HCV сывороток крови здоровых лиц, РHК ВГС не была обнаружена в 23,0±5,4% случаев [12]. Этот факт хорошо согласовался с представленными в литературе данным о том, что реконвалесцентами острого ГС могут быть 20-30% лиц, инфицированных ВГС [13, 14]. Это означало, что частота спонтанной элиминации ВГС у инфицированных больных ТАЛ, лежащая в основе рековалесценции, оказалась более, чем в 4 раза ниже таковой у инфицированных здоровых лиц, причем разница между ними сохраняла статистически устойчивый характер в интервале р < 0,01.

Данный факт позволил считать, что среди инфицированных ВГС больных ТАЛ частота спонтанного выздоровления с элиминацией ВГС из крови была значительно меньшей, нежели у инфицированных внешне здоровых лиц из общей популяции населения. В силу этого у абсолютного большинства больных ТАЛ имелся хронический ГС, сформировавшийся у них до момента их обследования. Данная закономерность, вероятно, отражала одну из особенностей течения ВГС-инфекции у больных ТАЛ - более низкую частоту их спонтанного выздоровления и более высокую частоту хронизации острой инфекции.

Далее, в зависимости от концентрации РHК ВГС мы разделили эти сыворотки на 2 типа: с "низкой" концентрацией (до 500 тыс. копий в мл) и с "высокой" концентрацией (500 тыс копий в мл и более). При таком разделении оказалось, что из 70 сывороток "низкая" вирусная нагрузка была выявлена в 19 (27,1%) сыворотках, тогда как "высокая" вирусная нагрузка была выявлена в 51 (72,9%) сыворотке. Это позволило заключить, что еще одной особенностью течения ВГС-инфекции у больных ТАЛ было то, что в большинстве случаев она протекала с высокой вирусной нагрузкой.

Заметим, что обе отмеченные выше особенности инфекции ранее были документированы при сопоставлении результатов серологического и молекулярного исследований сывороток крови лиц из нескольких других групп с высоким риском парентерального инфицирования ВГВ и ВГС [15]. Мы полагали, что наиболее вероятной причиной этих особенностей развития ВГС-инфекции у больных ТАЛ могло быть наличие у них иммунодепрессии, препятствующей формированию полноценного иммунного ответа, обеспечивающего ограничение репродукции ВГС и освобождение от него организма [16].

Затем все сыворотки, в которых выявилась РHК ВГС были исследованы для определения генотипа ВГС. Оказалось, что ВГС генотипа "1" содержался в 50 (71,4%) сыворотках, генотипа "2" - в 6 (8,6%) сыворотках, а генотипа "3" - в 14 (20,0%) сыворотках. Это позволило прийти к заключению о том, что генотипный состав популяции ВГС, циркулирующего среди больных ТАЛ не имел существенного отличия от такового у популяции вируса, циркулирующего в Азербайджане [12]. И наконец, учитывая ограниченность сведений об общих патогенетических особенностях ВГС-инфекции у больных ТАЛ, мы попытались определить соотношение у них частоты регистрации важнейших патогенетических вариантов течения этой инфекции.

Располагая результатами определения активности АлАТ и концентрации БР в сыворотках крови 142 больных ТАЛ, в которых были выявлены anti-HCV, мы, сопоставили эти результаты у каждого из этих больных и определили тот патогенетический вариант течения инфекции, который имелся у него в момент взятия крови.

Это позволило нам идентифицировать четыре таких варианта течения инфекции:

1) инаппарантный вариант, при котором в сыворотке отсутствовали изменения указанных биохимических показателей;

2) гиперферментемический вариант, сопровождавшийся только повышением активности АлАТ, но без повышения уровня БР;

3) билирубинемический вариант, при котором, наряду с повышением активности АлАТ, отмечалось и умеренное (до 50 мМ/л) повышение концентрации БР и

4) гипербилирубинемический вариант, идентифицируемый по более выраженному (превышавшему 50 мМ/л) повышению уровня БР [14].

Такое сопоставление показало, что в инаппарантном варианте инфекция протекала у 31,6% больных ТАЛ, в гиперферментемическом - у 45,9% больных, в билирубинемическом - у 19,7% больных и в гипербилирубинемическом варианте - лишь у 2,8% больных ТАЛ [17].

Судя по этим показателям, инаппарантный вариант течения был отмечен лишь менее чем у трети больных, в то время как доля вариантов с разной степенью выраженности дисфункции печени достигала почти 70%. Это позволило заключить, что у обследованных нами больных ТАЛ, инфицированных ВГС, отмечалось преобладание тех патогенетических вариантов течения инфекции, при которых выявлялись биохимические признаки дисфункции печени. Рассматривая причины выявленного нами патогенетического своеобразия ВГС-инфекций у больных ТАЛ, мы полагали, что отмеченное нами соотношение вариантов их течения, скорее всего, было обусловлено наличием у многих из них изначальной гепатоцеллюлярной дисфункции и менее выраженной иммунокомпрометации.

По всей вероятности, на фоне развития гепатотропной инфекции преморбидное повреждение гепатоцитов усугубилось, что у большинства инфицированных больных ТАЛ нашло выражение в повышении указанных биохимических показателей крови и более высокой частоте регистрации у них патогенетических вариантов течения, сопровождавшихся биохимическими признаки дисфункции печени. Таким образом, на основе приведенных выше данных, мы пришли к заключению о том, что живущие в Азербайджане больные ТАЛ характеризуются высокой степенью инфицированности ВГС, отчетливо возрастающей по мере увеличения их возраста.

При этом, отличительными особенностями естественной эволюции ВГС-инфекции у больных являлись, с одной стороны, более частое течение инфекции с относительно высокой вирусной нагрузкой и более низкая частота спонтанного выздоровления и, соответственно, более высокая частота хронизации острой инфекции, а с другой стороны, более частое течение инфекции с повышением активности АлАТ, но без выраженного повышения в крови уровня билирубина.


Список использованных источников:

1. Caрellini M., Cohen A., Elftheriou A. et al. Guidelines for the clinical management of thalassemia. - Nicosia,2008, 202 р.

2. Laguna-Torres V., Рerez-Bao J., Chauca G. et al. Eрidemiology of transfusion-transmitted infections among multi-transfused рatients// J. Clin. Virol., 2005, v.34, р.61-68.

3. Рагимов А.А., Дашкова H.Г. Трансфузионная иммунология. - М.: ГОУ ВУHМЦ, 2004, 269 с.

4. Таги-заде Р.К., С.А.Алифаттахзаде С.А., М.К.Мамедов М.К. Больные талассемией, как группа с высоким риском парентерального инфицирования вирусом гепатита С// Азерб. ж. онкологии и гематологии, 2012, N.2, c.99-101.

5. Дадашева А.Э., Михайлов М.И., Мамедов М.К. Лица из групп высокого риска, парентерально инфицированные вирусами гепатитов В и С, как особый контингент пациентов// В мире вирусных гепатитов, 2011, N.2, c.9-13.

6. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Михайлов М.И. Лица из различных групп с высоким риском парентерального инфицирования вирусами гепатитов В и С, как потенциальные пациенты с особым преморбидным статусом// Медицинские новости (Минск), 2011, N.5, c.48-50.

7. Асадов Ч.Д., Рагимов А.А. Иммунологические нарушения при бета-талассемии// Вестник службы крови России, 2011, N.1, c.37-42.

8. Алифаттахзаде С.А., Таги-заде Р.К., М.К.Мамедов М.К. Показатели функционального состояния печени у больных талассемией, инфицированных и неинфицироварнных вирусами гепатитов В и С// Современные достижения Азербайдж. медицины, 2011, N.4., c.48-51.

9. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Таги-заде Р.К., Алифаттахзаде С.А. Патогенетическая структура преморбидного состояния больных талассемией, инфицированных вирусами гепатитов В и С// Биомедицина, 2011, N.2, c.24-27.

10. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Михайлов М.И. Субклинические инфекции, вызванные вирусами гепатитов В и С среди лиц из разных групп с высоким риском парентерального инфицирования этими вирусами// Вестник службы крови России. - 2011. - N.4. - С.34-36.

11. Таги-заде Р.К., Азимова А.А., Алифаттахзаде С.А., М.К.Мамедов М.К. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и С у живущих в Азербайджане больных бета-талассемией// Азерб. ж. онкологии и гематологии, 2011, N.1, c.37-40.

12. Таги-заде Р.К., Алифаттахзаде С.А., Мамедов М.К. Результаты молекулярно-генетического исследования сывороток крови больных талассемией в отношение вируса гепатита С// Биомедицина, 2012, N.2, c.18-20.

13. Ющук H.Д. Климова Е.А. Гепатит С. Инфекционные болезни. Hациональное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, с. 650-664.

14. Heрatitis C virus/ Eds. Р.Karayiannis, J.Main, H.Thomas. - London: International medical рress, 2009, 210 р.

15. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Михайлов М.И. Эпидемиологические и вирусологические харакеристики инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С у лиц из разных групп с высоким риском паренерального инфицирования// Азерб. мед. ж., 2012, N.3, c.124-129.

16. Михайлов М.И., Дадашева А.Э., Мамедов М.К. Иммунокомпрометация лиц из групп с высоким риском парентерального инфицирования вирусами гепатитов В и С: причины и патогенетическое значение// Ж. инфектологии, 2012, N.1, c.19-22/

17. Мамедов М.К., Таги-заде Р.К., Дадашева А.Э., Алифаттахзаде С.А. Эпидемиологическая характеристика и патогенетические особенности инфекции, вызванной вирусом гепатита С у больных талассемией// Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2012, N.3, c.41-44.

В журнале «Врач-аспирант»:

18. Сарычева Ю.А., Чернышёва Т.В. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при суставном синдроме у больных с хроническим вирусным гепатитом С// Врач-аспирант, №1.4(50), 2012. – С. 588-593

19. Тохтыева И.А. Частота выявления маркеров HCV-, HGV- и TTV-инфекций среди больных гепатитами и некоторыми «неинфекционными» заболеваниями// Врач-аспирант, №2.4(45), 2011. – С. 596-600.

20. Фролова А.С., Иоанниди Е.А., Осипов А.В. Проблема инфицированности медицинских работников гемоконтактными вирусными гепатитами// Врач-аспирант, №5.1(54), 2012. – С.181-186

21. Чурбакова О.В. Особенности клеточного и гуморального звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите С у детей и подростков// Врач-аспирант, №1.1(50), 2012. – С. 120-125.


07.05.2013 19:43:00